Alpelisib in the Treatment of Breast Cancer: A Short Review on the Emerging Clinical Data

Introducere

Cancerul de sân este principala cauză de cancer și a doua cauză de deces prin cancer la femei.1 Cancerul de sân cu receptori hormonali pozitivi, cu receptorul 2 negativ al factorului de creștere epidermal uman (HR+/HER2 negativ) reprezintă peste 70% din toate cancerele de sân.1 Recent, a avut loc o schimbare de paradigmă în tratamentul cancerului de sân metastatic HR+/HER2 negativ (MBC), odată cu dezvoltarea terapiilor țintite, care au dus la o viață mai lungă pentru pacienți și la o toxicitate mai redusă. Inhibitorii de kinază dependentă de ciclină 4/6 (CDK 4/6i), inclusiv palbociclib, ribociclib și abemaciclib, în combinație fie cu un inhibitor de aromatază (IA), fie cu fulvestrant, au revoluționat tratamentul CBM HR+/HER2 negativ și au devenit tratamentul standard de primă linie în acest context.2-5 Opțiunile suplimentare de tratament în MBC HR+/HER2 negativ includ antagonistul receptorilor de estrogen (ER) fulvestrant ca agent unic și inhibitorul mamiferului țintă al rapamicinei (mTOR) everolimus, ambele s-au dovedit a fi un tratament eficient în MBC HR+/HER2 negativ.6,7 Cu toate acestea, rezistența la terapiile endocrine și țintite apare în cele din urmă, justificând necesitatea unor noi strategii terapeutice. În această trecere în revistă, vom discuta rolul căii fosfatidilinositol 3-kinază (PI3K)/AKT/țintă maramaliană a rapamicinei (mTOR) în cancerul de sân și dezvoltarea inhibitorilor PI3K ca opțiune terapeutică pentru pacientele cu cancer de sân. De asemenea, vom discuta în detaliu Alpelisib, primul inhibitor PI3K aprobat pentru tratamentul MBC HR+/HER2 negativ.

Calea PI3K/AKT/mTOR și cancerul de sân

Calea PI3K/AKT/mTOR joacă un rol critic în reglarea proliferării, creșterii și supraviețuirii celulare. În cazul cancerului de sân, au fost dezvoltate strategii terapeutice care vizează aceste trei situsuri importante din această cale. BOLERO-2 a fost un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat inhibitorul mTOR everolimus în asociere cu exemestan față de exemestan și placebo în MBC HR+/HER2 negativ.7 Mediana supraviețuirii fără progresie (PFS) după evaluarea centrală a fost îmbunătățită de la 4,1 luni la 10,6 luni (HR 0,36, p<0,001).7 Inhibitorul AKT capivasertib a fost studiat în cadrul studiului FAKTION de fază II.8 Acest studiu a comparat capivasertib plus fulvestrant versus fulvestrant și placebo în MBC HR+/HER2 negativ. Mediana PFS a fost de 10,3 luni în grupul capivasertib față de 4,8 luni în grupul placebo (HR 0,58, p= 0,0018).8

PI3Ks sunt o familie de kinaze lipidice.9 Stimularea receptorului tirozin-kinază activează această cale, care la rândul său declanșează activarea PI3K (figura 1).10 PI3K de clasa I este împărțită în subclasa IA și IB.11 PI3K de clasa IA sunt heterodimeri care constau dintr-o subunitate catalitică p110α și o subunitate regulatoare p85.11 Există patru izoforme catalitice ale PI3K, inclusiv α, β, γ și Δ.11

Figura 1 Au fost dezvoltate strategii terapeutice pentru a ținti diferite etape ale căii PI3K/AKT/mTOR, blocând astfel proliferarea, creșterea și supraviețuirea celulară.

PIK3CA este o oncogenă care codifică izoforma catalitică p110α.11 Trei mutații comune în PIK3CA includ E545K și E542K pe exonul 9 și H1047R pe exonul 20.11 Mutația PIK3CA duce la activarea prin câștig de funcție a izoformei catalitice p110α, ceea ce determină un efect în aval care, în cele din urmă, duce la creșterea, proliferarea și supraviețuirea nereglementată a celulelor.11

S-a constatat că PIK3CA este una dintre cele trei mutații somatice care apar frecvent în cancerul de sân.12 Aproximativ 20-50% din toate cancerele de sân conțin o mutație PIK3CA.11 Cancerele de sân HR pozitive și HER2 pozitive sunt cele două subtipuri care prezintă cel mai frecvent această mutație, cu o incidență de 35% și, respectiv, 23%.11,13 O mai bună înțelegere a rolului mutației PIK3CA în creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase a condus la dezvoltarea unor terapii țintite care vizează inhibarea directă a căii PI3K.

Inhibitori PI3K

Inhibitori pan-PI3K

Strategiile timpurii de inhibare a PI3K au implicat pan-inhibarea tuturor celor patru izoforme PI3K. Pan-inhibiția poate fi potențial eficientă într-o gamă largă de tipuri de tumori, dar poate fi, de asemenea, asociată cu o toxicitate mai mare.

Buparlisib

Buparlisib este un inhibitor pan PI3K oral.14 Studiul BELLE-2 a fost un studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea buparlisibului în cancerul de sân.14 În acest studiu au fost incluse 1147 de paciente cu HR+/HER2 negativ, inoperabile, cu cancer de sân local avansat sau MBC, a căror boală a progresat la sau după IA și care au primit până la o linie anterioară de chimioterapie. Pacientele au fost repartizate în mod aleatoriu să primească fulvestrant cu sau fără buparlisib. Adăugarea buparlisibului a îmbunătățit mediana PFS în populația totală de pacienți de la 5,0 luni la 6,9 luni (HR 0,78, p=0,00021). La pacientele cu calea PI3K activată, mediana PFS a fost de 6,8 luni în grupul de asociere, comparativ cu 4,0 luni în grupul cu fulvestrant singur (HR 0,76, p=0,014). Cele mai frecvente evenimente adverse (EA) de gradul 3-4 în grupul de asociere au fost creșterea testelor funcțiilor hepatice (LFT), hiperglicemia și erupțiile cutanate.14

În studiul de fază III BELLE-3, 432 de femei aflate la postmenopauză au fost repartizate aleatoriu la fulvestrant cu sau fără adaos de buparlisib. Pacientele aveau HR+/HER2 negativ la nivel local avansat sau MBC care au recidivat la sau după terapia endocrină și inhibitor mTOR. Adăugarea buparlisibului a dus la îmbunătățirea medianei PFS de la 1,8 luni la 3,9 luni (HR 0,67, p=0,00030). Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 în grupul buparlisib au inclus creșterea LFT, hipertensiune arterială și oboseală.15 Din cauza toxicității și a problemelor de siguranță cu o îmbunătățire doar modestă a PFS, acest medicament nu a avansat în dezvoltarea ulterioară.

Pictilisib

Pictilisib este, de asemenea, un inhibitor pan PI3K. Studiul PEGGY de fază II a randomizat 183 de paciente pre și postmenopauză cu MBC HR+/HER2 negativ pentru a primi chimioterapie (paclitaxel) cu pictilisib sau placebo. Nu a existat nicio îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP prin adăugarea pictilisibului. În populația cu intenție de tratament (ITT), durata mediană a SFP a fost de 7,8 luni în grupul placebo, comparativ cu 8,2 luni cu adăugarea de pictilisib (HR 0,95, p = 0,83). La pacienții cu mutație PIK3CA, mediana PFS a fost de 5,8 luni în grupul placebo, comparativ cu 7,3 luni cu adăugarea de pictilisib (HR 1,06, p = 0,88). Pictilisib a fost asociat cu reacții adverse grave mai frecvente și cu reduceri/discontinuări de doză mai frecvente comparativ cu placebo.16

Inhibitori PI3K specifici pentru o anumită formă

Inhibitorii PI3K specifici pentru o anumită formă pot oferi oportunitatea unor doze mai mari și, potențial, o eficacitate mai mare cu o toxicitate mai mică în comparație cu inhibitorii PI3K paneuropeni.11 Taselisib este un inhibitor PI3K beta-sparing care a fost studiat în cadrul studiului clinic de fază III SANDPIPER.17 În acest studiu, 516 femei aflate la postmenopauză au fost randomizate la fulvestrant plus placebo sau fulvestrant plus taselisib. Grupul de tratament combinat a îmbunătățit PFS evaluată de investigator de la 5,4 luni la 7,4 luni (HR 0,70, p = 0,0037). Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3/4 au inclus diaree, hiperglicemie, colită și stomatită. 17

Alpelisib (NVP-BYL719) este un inhibitor selectiv oral biodisponibil al PI3K alfa.10 Siguranța și tolerabilitatea acestui medicament au fost descrise pentru prima dată in vivo în tumori solide cu mutații PIK3CA.10 Acest lucru a condus la studii ulterioare de evaluare a rolului alpelisibului în cancerul mamar cu mutații PIK3CA.

Alpelisib în tratamentul cancerului mamar cu mutații PIK3CA

În urma datelor preclinice care au demonstrat tolerabilitatea și eficacitatea alpelisibului, a fost efectuat primul studiu de fază Ia la om care a demonstrat eficacitatea și tolerabilitatea alpelisibului în tumorile solide avansate alterate de PIK3CA.18 În acest studiu, au fost înrolați 134 de pacienți cu tumori solide avansate, nerezecabile. Cele mai frecvente tipuri de tumori solide au fost cele de sân (26,9 %), colorectale (26,1 %) și de cap și gât (14,2 %). Rezultatele au arătat un profil de siguranță favorabil până la doza zilnică de 400 mg și doza de 150 mg de două ori pe zi. Răspunsul tumoral obiectiv a fost observat la o doză de 270mg sau mai mare, o dată pe zi. Rata de răspuns global a fost observată la 8 pacienți (6,0%), cu răspuns parțial la șapte pacienți și un răspuns complet. La pacientele cu cancer de sân HR+/HER2 negativ, mediana PFS a fost de 5,5 luni. Cele mai frecvente reacții adverse au inclus hiperglicemie (52%), greață (51%), scăderea poftei de mâncare (42%), diaree (40%) și vărsături (31%). În faza de creștere a dozei, au apărut toxicități limitatoare de doză (DLT) la nouă pacienți în total. DLT-urile au inclus hiperglicemie (n=2 la doza de 450 mg o dată pe zi și n=4 la doza de 200 mg de două ori pe zi), greață (n=2 la doza de 450 mg o dată pe zi) și hiperglicemie și hipofosfatemie combinate (n=1 la doza de 150 mg de două ori pe zi).18

După cum s-a afirmat anterior, incidența mutației PIK3CA în cancerul de sân HR+ este de aproximativ 35%.11,13 S-a demonstrat că inhibarea PI3K prin alpelisib determină o creștere a transcripției receptorilor de estrogen în celulele cancerului de sân.19 Prin urmare, o strategie care a fost studiată este combinarea inhibitorului PI3K cu terapia endocrină în cancerele de sân HR+ cu mutație PIK3CA pentru a obține un răspuns terapeutic susținut mai mare în comparație cu terapia endocrină singură.20 Într-un studiu de fază Ib, doze crescânde de alpelisib o dată pe zi (300 mg, 350 mg și 400 mg) în combinație cu fulvestrant în doză fixă (500 mg) au fost studiate la 87 de femei aflate în postmenopauză cu MBC HR pozitiv PIK3CA alterat sau PIK3CA wild type.20 Pacientele primiseră o mediană de cinci linii anterioare de tratament antineoplazic. Doza maximă tolerată (MTD) a fost de 400 mg, iar doza de 300 mg o dată pe zi a fost stabilită ca fiind doza recomandată în faza 2. Mediana PFS în grupul PIK3CA alterat cu alpelisib a fost de 9,1 luni (95% CI, 6,6-14,6) față de 4,7 luni (95% CI, 1,9-5,6) în grupul de tip sălbatic. Rata globală de răspuns în grupul PIK3CA alterat a fost de 29% și nu a fost observat niciun răspuns tumoral obiectiv în grupul de tip sălbatic. Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 în cazul administrării de alpelisib 400 mg o dată pe zi au inclus hiperglicemie (22%) și erupții cutanate maculopapuloase (13%).20

Cu dovezi ale eficacității și tolerabilității alpelisibului ca monoterapie și în asociere cu terapia endocrină, a fost efectuat un studiu de fază 3 pentru a confirma în continuare aceste rezultate.21 Studiul SOLAR -1 a fost un studiu randomizat de fază 3 care a urmărit să evalueze eficacitatea și siguranța alpelisibului plus fulvestrant la pacientele cu HR+/HER2 negativ cu mutație PIK3CA care au primit anterior terapie endocrină, dar fără chimioterapie anterioară.21 În total, în studiu au fost înrolate 572 de paciente, 341 de paciente au prezentat o mutație PIK3CA. La o perioadă mediană de urmărire de 20 de luni, mediana PFS la pacientele cu mutație PIK3CA a fost de 11,0 luni în grupul de asociere alpelisib plus fulvestrant, comparativ cu 5,7 luni în grupul cu fulvestrant singur (HR 0,65, p<0,001). Rata globală de răspuns la pacientele cu mutație PIK3CA a fost de 26,6% în grupul de asociere, comparativ cu 12,8% în grupul cu fulvestrant singur. Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 în cohorta alpelisib plus fulvestrant au inclus hiperglicemie (36,6%) și erupții cutanate (9,9%). Diareea de gradul 3 a apărut la 6,7% dintre pacienții din grupul de asociere. Nu a fost raportată nicio diaree de gradul 4. Rata de întrerupere a tratamentului în grupul de asociere a fost de 25 %, comparativ cu 4,2 % în grupul cu fulvestrant singur.21 Rezultatele studiului de fază 3 SOLAR-1 au condus la aprobarea de către FDA, la 24 mai 2019, a alpelisibului în asociere cu fulvestrant pentru femeile și bărbații la postmenopauză cu cancer de sân avansat sau metastatic HR+/HER2 negativ, cu mutație PIK3CA, după progresia pe sau după un regim endocrin.19

Mecanisme de rezistență și mecanisme de răspuns îmbunătățit la Alpelisib

Există multiple mecanisme de rezistență la inhibitorii PI3K. Efectul inhibitorilor PI3K specifici izoformei, cum ar fi alpelisib, poate fi eludat prin activarea altor izoforme și, astfel, prin promovarea semnalizării în aval a căii PI3K/AKT/mTOR.22 Mecanisme suplimentare includ activarea efectorilor din aval, cum ar fi AKT sau mTOR.22

S-a demonstrat, de asemenea, că pierderea PTEN este o cauză a rezistenței la inhibitorii PI3K. Într-un studiu, a fost analizat ADN tumoral circulant (ctDNA) și țesut tumoral de la pacienți cu MBC HR+/HER2 negativ care au participat la un studiu de fază I/II cu alepelisib în asociere cu AI.23 Autorii au încercat să identifice mecanismele de rezistență care ar putea explica de ce un subgrup de pacienți nu au avut beneficii clinice la alpelisib și au progresat rapid după inițierea tratamentului. Beneficiul clinic a fost observat doar la pacienții care prezentau o mutație PIK3CA. CtDNA a fost apoi utilizat pentru a identifica mutațiile PTEN la 25% dintre pacienți. Trei dintre acești pacienți au avut pierderi PTEN în probele anterioare tratamentului și toți au avut o progresie rapidă a bolii după începerea tratamentului cu alpelisib și terapia cu IA. S-a descoperit, de asemenea, în modelele de xenogrefe tumorale, că mutațiile în ESR1 au dus la o progresie rapidă după începerea tratamentului cu alpelisib și AI. Susținând și mai mult ideea că există o discuție încrucișată între PI3K și semnalizarea ER, iar mutațiile în ESR1 pot favoriza și mai mult rezistența și pot contribui la progresia bolii.23

În timp ce există mecanisme de rezistență la alpelisib, există, de asemenea, mecanisme de răspuns îmbunătățit la această terapie. 10-15% din toate tumorile mutante PIK3CA din toate tipurile de cancer conțin mutații multiple PIK3CA, în principal mutații duble PIK3CA.24 Mutațiile duble PIK3CA sunt frecvent întâlnite în cancerele mamare HR+/HER2 negative. S-a demonstrat că mutațiile duble în cis cresc semnalizarea căii PI3K în aval și proliferarea celulară/tumorală în comparație cu mutațiile simple. S-a efectuat o analiză care a analizat ADNc din studiul SANDPIPER pentru a detecta prezența mutațiilor PIK3CA. Pacienții cu o singură mutație PIK3CA care au primit taselisib au avut o rată globală de răspuns de 18,1%. Dar pacienții cu multiple mutații PIK3CA care au primit taselisib au avut o rată de răspuns global de 30,2%.24

Datele de mai sus, luate împreună, sugerează că identificarea altor mutații (de exemplu, ESR1, PTEN) în plus față de PIK3CA și cuantificarea numărului de mutații PIK3CA unice ar putea fi necesare pentru a crea strategii terapeutice adaptate pentru pacienții cu MBC HR+/HER2 negativ.

Testarea mutației PIK3CA

FDA a aprobat testul de mutație PIK3CA Therascreen® pentru detectarea mutației PIK3CA la pacienți.25 Acest test de diagnosticare a fost utilizat în cadrul studiului SOLAR-1 și detectează 11 mutații PIK3CA în eșantioanele de țesut tumoral și/sau în ctDNA.21 Cu toate acestea, există o eterogenitate considerabilă a mutațiilor PIK3CA în cancerul de sân și ar putea exista mutații PIK3CA suplimentare care au implicații clinice importante și care nu sunt detectate prin testul Therascreen®. Într-un studiu, panoul Therascreen® a detectat patru mutații PIK3CA comune (H1047R, E545K, E542K, H1047L) care reprezintă 67 % din toate mutațiile PIK3CA din setul de date al studiului.25 Mai mult, s-a demonstrat că testul Therascreen® detectează 80 % din pacienții care au o mutație PIK3CA cunoscută. La pacienții despre care se știe că găzduiesc o dublă mutație PIK3CA, testul Therascreen® a identificat ambele mutații PIK3CA la numai 5% dintre pacienți.25 Acest studiu indică limitările testului Therascreen® și, potențial, 20% dintre pacienții cu o mutație PIK3CA cunoscută ar rămâne nedetectați. În plus, nu este clară importanța clinică și beneficiul tratamentului cu alpelisib la pacienții cu mutații PIK3CA care nu sunt identificate prin testul Therascreen®, dar care pot fi detectate la alte teste de secvențiere de generație următoare.

Administrare/Siguranță și toxicitate

Doza inițială de alpelisib este de 300 mg o dată pe zi. Sunt disponibile două reduceri de doză, care sunt 250mg o dată pe zi și 200mg o dată pe zi. Fulvestrantul se administrează 500mg IM în zilele 1, 15 și 29 și apoi o dată pe lună.19

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 observate la pacienții care au primit alpelisib au inclus hiperglicemie, reacție cutanată severă și diaree. Reacțiile adverse suplimentare care sunt enumerate în informațiile de prescriere ale FDA includ hipersensibilitate severă și pneumonită. Au fost stabilite orientări specifice de monitorizare pentru a aborda aceste reacții adverse. Toți pacienții trebuie să aibă o glicemie plasmatică la jeun (FPG) și HbA1C înainte de inițierea tratamentului cu alpelisib. FPG este apoi monitorizată o dată pe săptămână în primele 2 săptămâni și apoi cel puțin o dată la 4 săptămâni. HbA1c este monitorizată la fiecare 3 luni și după indicația clinică. Pacienții cu antecedente de diabet de tip 2 controlat au fost incluși în studiul SOLAR-1, dar pacienții cu diabet de tip 1 și diabet de tip 2 necontrolat au fost excluși. Pacienților care dezvoltă hiperglicemie de gradul 1 sau mai mare li se recomandă inițierea sau intensificarea tratamentului antihiperglicemie. 19

Reacția cutanată severă, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS) și eritemul multiform (EM) au fost raportate la 0,4 % și, respectiv, 1,1 % dintre pacienții din studiul SOLAR-1. Sunt prezentate orientări specifice pentru pacienții care pot dezvolta reacții cutanate, inclusiv inițierea de corticosteroizi topici și/sau orali și antihistaminice orale și întreruperea sau întreruperea permanentă a tratamentului cu alpelisib. Într-un subgrup de pacienți din studiul SOLAR-1, 86 de pacienți au primit profilaxie, inclusiv antihistaminice, iar incidența erupțiilor cutanate de toate gradele a fost de 27% față de 54% în populația totală. În mod similar, incidența erupțiilor cutanate de gradul 3 a fost de 12% în grupul de pacienți care au primit antihistaminice profilactice comparativ cu 20% în populația generală. Prin urmare, administrarea profilactică de antihistamină este un aspect de luat în considerare la pacienții care încep tratamentul cu alpelisib.19

Diarree de toate gradele a apărut la 58% dintre pacienții din studiul SOLAR-1 și 6,7% dintre pacienți au prezentat diaree de gradul 3. Nu au existat episoade de diaree de gradul 4. Recomandările pentru gestionarea diareei includ inițierea și/sau intensificarea medicației antidiareice și întreruperea tratamentului cu alpelisib.19

Pneumonita este un eveniment advers mai puțin frecvent, aceasta apărând la 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat alpelisib în studiul SOLAR-1. Simptome precum dificultăți de respirație, tuse sau infiltrate interstițiale la examenul radiologic ridică semne de întrebare cu privire la pneumonită la pacienții care primesc alpelisib. Se recomandă întreruperea definitivă a tratamentului cu alpelisib la orice pacientă care dezvoltă pneumonită.19

Direcții viitoare

CDK 4/6i (palbociclib, ribocilib sau abemaciclib) în asociere fie cu IA, fie cu fulvestrant este tratamentul standard de primă linie pentru MBC HR+/HER2 negativ.2-5 O mai bună înțelegere a căii PI3K/AKT/mTOR a condus la dezvoltarea de terapii care vizează în mod specific această cale. Tabelul 1 evidențiază studiile clinice în curs de desfășurare care evaluează strategii terapeutice suplimentare pentru a ținti această cale.

Tabelul 1 Studii clinice în curs de desfășurare care investighează terapii care vizează calea PI3K/AKT/mTOR

În studiul SOLAR-1, doar 5-6% dintre pacienții din toate grupurile au primit un tratament anterior cu un CDK 4/6i.21 Alpelisibul a fost aprobat în asociere cu fulvestrant la pacientele care au progresat sub tratament endocrin.19 Acest lucru ridică întrebarea cu privire la rolul alpelisibului la pacientele care au progresat sub CDK 4/6i. În prezent sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a răspunde la această întrebare. Rezultatele inițiale ale studiului BYLieve au fost raportate recent.26 Acest studiu deschis necomparativ de fază II evaluează rolul alpelisibului în tratamentul CBM cu mutație PIK3CA HR+/HER2 negativ. Rezultatele inițiale au raportat cohorta de paciente cu tratament anterior imediat cu CDK 4/6i + AI și au continuat să primească alpelisib + fulvestrant. La 6 luni, proporția pacientelor fără progresie a bolii a fost de 50,4% (95% CI, 41,2-59,6).26 Cohorte suplimentare așteaptă să fie raportate, acestea incluzând pacientele cu tratament anterior imediat cu CDK 4/6i + fulvestrant, chimioterapie sistemică sau terapie endocrină.

Alpelisib a fost, de asemenea, studiat în cancerul mamar HER2 pozitiv. Amplificarea HER2 și mutația PIK3CA pot fi adesea ambele observate simultan în cancerul de sân. S-a demonstrat că această co-ocurență are ca efect scăderea răspunsului la terapiile dirijate pe HER2.27 Hanker și colegii săi au dezvoltat un model de șoarece cu cancere de sân HER2+ și cu mutații PIK3CA. S-a constatat că dubla amplificare HER2 și mutația PI3KCA a dus la un timp mai rapid până la progresia bolii și a conferit rezistență la herceptin singur și în combinație cu pertuzumab și lapatinib. În mod interesant, rezistența a fost depășită cu tratamentul cu inhibitor PI3K.27 Într-un studiu de fază I realizat de Jain și colaboratorii, pacientele cu MBC HER+ care au progresat în urma tratamentului cu taxane și trastuzumab au fost tratate cu alpelisib în asociere cu T-DM1.28 Au fost înrolate 17 paciente, iar numărul median de terapii anterioare a fost de trei. La cele paisprezece paciente care au putut fi evaluate pentru răspuns, rata globală de răspuns a fost de 43%. Cele mai frecvente toxicități au inclus oboseală, erupții cutanate, trombocitopenie și anemie, hiperglicemie, enzime hepatice crescute și toxicități gastrointestinale.28 Aceste studii arată rezultate promițătoare cu alpelisib în tratamentul cancerului de sân HER2 pozitiv, dar vor trebui efectuate studii suplimentare pentru a confirma aceste rezultate.

Concluzie

Calea PI3K/mTOR joacă un rol important în creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor. Studiile preclinice și clinice au demonstrat că inhibarea acestei căi poate fi o strategie terapeutică cheie în tratamentul MBC HR+/HER2 negativ. Alpelisib este primul PI3Ki aprobat pentru tratamentul CBM HR+/HER2 negativ la pacientele care prezintă o mutație PIK3CA și care au primit anterior un tratament endocrin19 Vor trebui efectuate studii suplimentare pentru a evalua rolul alpelisibului la pacientele tratate anterior cu CDK 4/6i și rolul în alte subtipuri de cancer de sân, inclusiv în boala HER2 pozitivă. Dezvoltarea alpelisibului se adaugă la opțiunile non-chimioterapeutice pentru pacientele cu CBM HR+/HER2 negativ și este încă o demonstrație a schimbării în tratamentul cancerului către medicina personalizată și terapiile țintite.

.