Altoprev

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Lovastatina este o lactonă care este ușor hidrolizată in vivo în β-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat. Conversia HMG-CoA în mevalonat este o etapă timpurie în calea biosintetică a colesterolului.

Farmacodinamică

Lovastatina, precum și unii dintre metaboliții săi, sunt activi din punct de vedere farmacologic la om. Ficatul este locul principal de acțiune și locul principal de sinteză a colesterolului și de eliminare a LDL.

Implicarea colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C) în aterogeneză a fost bine documentată în studii clinice și patologice, precum și în multe experimente pe animale. Studiile epidemiologice și clinice au stabilit că nivelurile ridicate de LDL-C și nivelurile scăzute de colesterol al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL-C) sunt ambele asociate cu boala coronariană. Cu toate acestea, riscul de apariție a bolii coronariene este continuu și gradat pe toată gama de niveluri de colesterol și multe evenimente coronariene apar la pacienții cu niveluri de colesterol total (C total) și LDL-C la capătul inferior al acestei game.

S-a demonstrat că tabletele de lovastatină cu eliberare imediată reduc concentrațiile ridicate de LDL-C. LDL se formează din lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) și este catabolizată predominant de receptorul LDL cu afinitate ridicată. Mecanismul efectului de scădere a LDL al lovastatinei cu eliberare imediată poate implica atât reducerea concentrației de VLDL-C, cât și inducerea receptorului LDL, ceea ce duce la reducerea producției și/sau creșterea catabolismului de LDL-C. Nu a fost determinat efectul independent al creșterii HDL sau al scăderii TG asupra riscului de morbiditate și mortalitate coronariană și cardiovasculară. Efectele lovastatinei cu eliberare imediată asupra lipoproteinei (a) , a fibrinogenului și a anumitor alți markeri biochimici independenți de risc pentru boala coronariană sunt necunoscute.

Farmacocinetică

Absorbție

Apararea lovastatinei în plasmă de la un comprimat cu eliberare prelungită Altoprev® este mai lentă și mai prelungită comparativ cu formularea de lovastatină cu eliberare imediată.

Un studiu farmacocinetic efectuat cu Altoprev® a implicat măsurarea concentrațiilor sistemice de lovastatină (pro-drog), lovastatină acidă (medicament activ) și inhibitori totali și activi ai HMG-CoA reductazei. Parametrii farmacocinetici la 12 subiecți hipercolesterolemici la starea de echilibru, după 28 de zile de tratament, comparând Altoprev® 40 mg cu lovastatina cu eliberare imediată 40 mg, sunt rezumați în tabelul 3.

Tabel 3 Altoprev® vs. lovastatina cu eliberare imediată 40 mg. Lovastatină cu eliberare imediată (IR ) (Parametrii farmacocinetici în stare de echilibru la ziua 28)

.

Medicament	Cmax (ng/mL)				Cmin (ng/mL)				Tmax (h)		AUC0-24 h (ng- hr/mL)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	L	LA	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4,3	14,2	11,8	77	87	263	171
Lovastatină IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = lovastatină, LA = acid lovastatinic, TI = inhibitori totali ai HMG-CoA reductazei, AI = inhibitori activi ai HMG-CoA reductazei, Cmax = cea mai mare concentrație plasmatică observată, Cmin = concentrația minimă la t = 24 de ore după administrare, Tmax =t ima la care a apărut Cmax, AUC0-24hr = aria sub curba concentrației plasmatice în timp de la momentul 0 la 24 de ore după administrare, calculată prin regula trapezoidală liniară. * Se administrează la culcare. ** Administrat la masa de seară.

Profilele medii ale concentrației plasmatice în timp ale lovastatinei și acidului lovastatinic la pacienți după administrarea de doze multiple de Altoprev® sau lovastatină cu eliberare imediată în ziua 28 sunt prezentate în figura 1.

Figura 1: Profilurile concentrației plasmatice medii (SD) în timp a lovastatinei și a acidului lovastatinic la pacienții hipercolesterolemici (n=12) după 28 de zile de administrare de Altoprev® sau lovastatină cu eliberare imediată

Proprietățile de eliberare prelungită ale Altoprev® sunt caracterizate de o fază de absorbție prelungită, care determină un Tmax mai lung și o Cmax mai mică pentru lovastatină (pro-drog) și metabolitul său principal, acidul lovastatinic, comparativ cu lovastatina cu eliberare imediată.

Biodisponibilitatea lovastatinei (pro-medicament), măsurată prin ASC0-24h, a fost mai mare pentru Altoprev® comparativ cu lovastatina cu eliberare imediată (măsurată printr-un test chimic), în timp ce biodisponibilitatea inhibitorilor totali și activi ai HMG-CoA reductazei au fost echivalente cu lovastatina cu eliberare imediată (măsurată printr-un test enzimatic).

În cazul administrării o singură dată pe zi, valorile medii ale ASC ale inhibitorilor activi și totali la starea de echilibru au fost de aproximativ 1,8-1,9 ori mai mari decât cele după administrarea unei doze unice. Raportul de acumulare a expunerii la lovastatină a fost de 1,5 după doze zilnice multiple de Altoprev® în comparație cu cel al unei doze unice, măsurat cu ajutorul unui test chimic. Altoprev® pare să aibă o liniaritate a dozei pentru doze de la 10 mg până la 60 mg pe zi.

Când Altoprev® a fost administrat după masă, concentrațiile plasmatice ale lovastatinei și acidului lovastatinic au fost de aproximativ 0,5 -0,6 ori mai mari decât cele găsite atunci când Altoprev® a fost administrat în stare de repaus alimentar, ceea ce indică faptul că alimentele scad biodisponibilitatea Altoprev®. A existat o asociere între biodisponibilitatea Altoprev® și administrarea după masă. Biodisponibilitatea a scăzut în următoarele condiții, (de la biodisponibilitate mai mare la biodisponibilitate mai mică) în următoarea ordine: în condiții de post peste noapte, înainte de culcare, la cină și cu un mic dejun bogat în grăsimi. În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, cu grupuri paralele, pacienților li s-au administrat 40 mg de Altoprev® la trei momente diferite; înainte de micul dejun, după cină și la culcare. Deși nu a existat nicio diferență statistică în ceea ce privește gradul de modificare a lipidelor între cele trei grupuri, a existat o reducere numeric mai mare a LDL-C și TG și o creștere a HDL-C atunci când Altoprev® a fost administrat la culcare. Rezultatele acestui studiu sunt afișate în Tabelul 4.

Tabel 4 Altoprev® 40 mg (Modificări procentuale medii prin metoda celor mai mici pătrate de la valoarea inițială la valoarea finală la 4 săptămâni de tratament*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Înainte de micul dejun		-32.0%	8,4%	-22,2%	-10,2%
După cină	-34,1%	7.4%	-23,6%	-11,2%
Înainte de culcare	-36,9%	11,1%	-25.5%	-19,7%
N = 22 pentru grupul Înainte de micul dejun, N=23 pentru grupul După cină și N=23 pentru grupul Înainte de culcare. *Toate modificările față de momentul inițial sunt semnificative din punct de vedere statistic.

La starea de echilibru la om, biodisponibilitatea lovastatinei, în urma administrării de Altoprev®, a fost de 190% comparativ cu lovastatina cu eliberare imediată.

Lovastatina cu eliberare imediată

Absorbția lovastatinei, estimată în raport cu o doză de referință intravenoasă la fiecare dintre cele patru specii de animale testate, a fost în medie de aproximativ 30% dintr-o doză orală. În urma administrării unei doze orale de lovastatină marcată cu 14C la om, 10% din doză a fost excretată în urină și 83% în fecale. Aceasta din urmă reprezintă echivalenți de medicament absorbit excretați în bilă, precum și orice medicament neabsorbit. Într-un studiu cu doză unică la patru pacienți hipercolesterolemici, s-a estimat că mai puțin de 5% dintr-o doză orală de lovastatină ajunge în circulația generală sub formă de inhibitori activi.

Distribuție

Atât lovastatina cât și metabolitul său β-hidroxi-acid sunt puternic legați (>95%) de proteinele plasmatice umane. Studiile pe animale au demonstrat că lovastatina traversează barierele hemato-encefalică și placentară.

În studiile pe animale, după administrarea orală, lovastatina a avut o selectivitate ridicată pentru ficat, unde a atins concentrații substanțial mai mari decât în țesuturile nețintă.

Lovastatina suferă o extracție extensivă de primă trecere în ficat, locul său principal de acțiune, cu excreția ulterioară a echivalenților medicamentului în bilă. Ca o consecință a extracției hepatice extinse a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în circulația generală este scăzută și variabilă.

Metabolism

Nu au fost efectuate studii de metabolism cu Altoprev®.

Lovastatina

Lovastatina este o lactonă care este ușor hidrolizată in vivo în β-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Inhibarea HMG-CoA reductazei este baza pentru o analiză în studiile farmacocinetice a metaboliților β-hidroxi-acidului (inhibitori activi) și, în urma hidrolizei bazice, a inhibitorilor activi plus inhibitori latenți (inhibitori totali) în plasmă după administrarea de lovastatină.

Majorii metaboliți activi prezenți în plasma umană sunt β-hidroxi-acidul de lovastatină, derivatul său 6’hidroxi și doi metaboliți suplimentari. Riscul de miopatie este crescut de nivelurile ridicate de activitate inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă. Inhibitorii puternici ai CYP3A pot crește nivelurile plasmatice ale activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei și pot crește riscul de miopatie .

Lovastatina este un substrat pentru CYP3A4 . Sucul de grapefruit conține unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A și poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Într-un studiu1, 10 subiecți au consumat 200 ml de suc de grapefruit dublu puternic (o cutie de concentrat congelat diluat cu una în loc de 3 cutii de apă) de trei ori pe zi timp de 2 zile și încă 200 ml de suc de grapefruit dublu puternic împreună cu și la 30 și 90 de minute după o doză unică de 80 mg de lovastatină în a treia zi. Acest regim de suc de grapefruit a dus la creșteri medii ale concentrației de lovastatină și a metabolitului său beta-hidroxi-acid (măsurate prin aria sub curba concentrației în timp) de 15 ori și, respectiv, de 5 ori (măsurate cu ajutorul unui test chimic – cromatografie lichidă/spectrometrie de masă în tandem). Într-un al doilea studiu, 15 subiecți au consumat un pahar de 8 oz de suc de grapefruit de o singură concentrație (o cutie de concentrat congelat diluat cu 3 cutii de apă) la micul dejun timp de 3 zile consecutive și o doză unică de 40 mg de lovastatină în seara celei de-a treia zile. Acest regim de suc de grapefruit a determinat o creștere medie a concentrației plasmatice (măsurată prin aria de sub curba concentrație-timp) a activității inhibitoare active și totale a HMG-CoA reductazei de 1,34 ori și, respectiv, de 1,36 ori, precum și a lovastatinei și a metabolitului său β-hidroxi-acid (măsurat cu ajutorul unui test chimic – cromatografie lichidă/spectrometrie de masă în tandem) de 1,94 ori și, respectiv, de 1,57 ori. Nu a fost studiat efectul cantităților de suc de grapefruit dintre cele utilizate în aceste două studii asupra farmacocineticii lovastatinei.

TABEL 5 Efectul altor medicamente asupra expunerii la lovastatină atunci când ambele au fost co-administrate

Medicament coadministrat sau suc de grapefruit	Dosare de medicament coadministrat sau suc de grapefruit	Dosare de lovastatină	Raportul AUC* (cu/fără medicament coadministrat) Niciun efect = 1.00		Raportul Cmax* (cu / fără medicament coadministrat) Niciun efect = 1.00
			Lovastatină	Acidul lovastatinic†	Lovastatină	Acidul lovastatinic†
Contraindicat cu lovastatină,
Itraconazol‡	200 mg QD timp de 4 zile	40 mg în ziua 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD timp de 4 zile	40 mg în ziua 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
A se evita cu lovastatină,
Ciclosporină	Nu este descrisăß	10 mg QD timp de 10 zile în ziua 10	3-la 5-ori	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID timp de 3 zile	40 mg în ziua 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Suc de grepfrut¶ (doză mare)	200 ml de suc dublu forte TID timp de 2 zile	80 mg în ziua 3	15,3	5,0	11,8	4.0
Suc de grepfrut¶ (doză mică)	8 oz (aproximativ 250 ml) de suc de o singură concentrațieÞ timp de 4 zile	40 mg în ziua 3	1,94	1,57	2.26	1,65
A se evita administrarea împreună cu > 20 mg lovastatină,
Diltiazem	120 mg BID timp de 14 zile	20 mg în ziua 14	3.57è	NDΠ	4,33è	NDΠ
Nu sunt necesare ajustări de dozare pentru următoarele:
Propanolol	40 mg BID timp de 2.5 zile	20 mg în ziua 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Rezultatele se bazează pe o analiză chimică. † Acidul lovastatinic se referă la β-hidroxi-acidul lovastatinei. ‡ Rezultatele ar putea fi reprezentative pentru inhibitori puternici ai CYP3A, cum ar fi ketoconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV și nefazodonă. § ASC totală medie a lovastatinei fără faza de itraconazol nu a putut fi determinată din cauza limitei de detecție a analizei. ¶ Nu a fost studiat efectul cantităților de suc de grapefruit dintre cele utilizate în aceste două studii asupra farmacocineticii lovastatinei. # Double-strength: o cutie de concentrat congelat diluată cu o cutie de apă. Sucul de grapefruit a fost administrat TID timp de 2 zile și 200 ml împreună cu o singură doză de lovastatină și la 30 și 90 de minute după administrarea unei singure doze de lovastatină în ziua 3. Þ Monostrat: o cutie de concentrat congelat diluat cu 3 cutii de apă. Sucul de grapefruit a fost administrat la micul dejun timp de 3 zile, iar lovastatina a fost administrată seara, în ziua 3. ß Pacienți cu transplant renal post-tratament cu ciclosporină, cu funcție de grefă stabilă, transplantați cu cel puțin 9 luni înainte de studiu. à NR = Analit care nu a fost raportat. è Lactonă transformată în acid prin hidroliză înainte de analiză. Cifra reprezintă totalul acidului și lactonei nemetabolizate. Π Analit nedeterminat

Digoxină

la pacienții cu hipercolesterolemie, administrarea concomitentă de lovastatină și digoxină nu a determinat niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice de digoxină.

Agenți hipoglicemianți orali

În studiile farmacocinetice ale lovastatinei cu eliberare imediată la pacienți diabetici hipercolesterolemici non-insulinodependenți, nu a existat nicio interacțiune medicamentoasă cu glipizida sau cu clorpropamida.

Excreție

Într-un studiu cu o singură doză cu Altoprev®, cantitățile de lovastatină și lovastatină acidă excretate în urină au fost sub limita inferioară de cuantificare a dozării (1.0 ng/mL), ceea ce indică faptul că excreția neglijabilă a Altoprev® are loc prin rinichi.

Lovastatina

Lovastatina suferă o extracție extensivă de primă trecere în ficat, locul său principal de acțiune, cu excreția ulterioară a echivalenților medicamentului în bilă.

Populații specifice

Geriatrie

Lovastatină cu eliberare imediată

Într-un studiu cu lovastatină cu eliberare imediată care a inclus 16 pacienți vârstnici cu vârsta cuprinsă între 70-78 de ani care au primit lovastatină cu eliberare imediată 80 mg/zi, nivelul plasmatic mediu al activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei a fost crescut cu aproximativ 45% comparativ cu 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 18-30 de ani .

Pediatrie

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la populația pediatrică.

Gender

Într-un studiu farmacocinetic cu Altoprev® în doză unică, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește parametrii farmacocinetici între bărbați (n=12) și femei (n=10), deși expunerea a avut tendința de a fi mai mare la bărbați decât la femei.

În studiile clinice cu Altoprev®, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește reducerea LDL-C între bărbați și femei.

Insuficiență renală

Într-un studiu efectuat la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei de 1030 ml/min), concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor totali după o doză unică de lovastatină au fost de aproximativ două ori mai mari decât la voluntarii sănătoși.

Hemodializă

Efectul hemodializei asupra nivelurilor plasmatice ale lovastatinei și ale metaboliților săi nu a fost studiat.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice cu Altoprev® la pacienții cu insuficiență hepatică.

Studii clinice

Hipercolesterolemie

Altoprev® a demonstrat că reduce C total, LDL-C și TG și crește HDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie. Răspunsul aproape maxim a fost observat după patru săptămâni de tratament, iar răspunsul a fost menținut prin continuarea tratamentului timp de până la 6 luni.

Într-un studiu multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, cu răspuns la doză, cu durata de 12 săptămâni, la bărbați și femei adulți cu vârsta cuprinsă între 21 și 70 de ani, cu hipercolesterolemie primară, administrarea o dată pe zi de Altoprev® 10 până la 60 mg seara a fost comparată cu placebo. Altoprev® a produs reduceri legate de doză ale LDL-C și ale C total. Altoprev® a produs reduceri medii ale TG în toate dozele care au variat de la aproximativ 10% la 25%. Altoprev® a produs creșteri medii ale HDLC în toate dozele, care au variat de la aproximativ 9% la 13%.

Modificările lipidelor cu tratamentul cu Altoprev® în acest studiu, de la momentul inițial până la punctul final, sunt afișate în tabelul 6.

Tabel 6 Altoprev® vs. Altoprev® și Altoprev® vs. Placebo (Modificare procentuală medie față de valoarea inițială după 12 săptămâni)*

Tratament	N	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Placebo	34		1.3	5,6	3,4	8,7
Altoprev® 10 mg	33	-23,8	9,4	-17,9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9		-13,0
Altoprev® 40 mg	33	-35,8	13,1	-25.4		-9,9
Altoprev® 160 mg	35	-40,8	11,6	-29,2	-25,1
N= numărul de pacienți cu valori atât la momentul inițial, cât și la punctul final. *Cu excepția creșterii HDL-C cu Altoprev® 10 mg, toate modificările lipidelor cu Altoprev® au fost semnificative din punct de vedere statistic în comparație cu placebo. **Pentru LDL-C, 33 de pacienți au avut valori la momentul inițial și la punctul final.

Diferitele răspunsuri ale LDL-C sunt reprezentate grafic în următoarea figură (Figura 2):

Figura 2: Altoprev® vs. Placebo LDL-C Variație procentuală a LDL-C față de valoarea inițială după 12 săptămâni

Distribuția răspunsurilor LDL-C este reprezentată grafic prin boxploturile din Figura 2. Linia de jos a casetei reprezintă percentila 25 și linia de sus, percentila 75. Linia orizontală din cutie reprezintă mediana, iar zona gri este intervalul de încredere de 95% pentru mediană. Amplitudinea răspunsurilor este reprezentată de cozile și valorile aberante.

Studiul EXCEL (Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin)

Lovastatina cu eliberare imediată a fost comparată cu placebo la 8.245 de pacienți cu hipercolesterolemie în cadrul studiului EXCEL randomizat, dublu-orb, paralel, cu durata de 48 de săptămâni. Toate modificările în măsurătorile lipidelor (vezi tabelul 7) observate la pacienții tratați cu lovastatină cu eliberare imediată au fost legate de doză și semnificativ diferite față de placebo (p≤0,001). Aceste rezultate s-au menținut pe toată durata studiului.

Tabel 7 Lovastatină cu eliberare imediată (IR) vs. Lovastatină cu eliberare imediată (IR). Placebo (Modificare procentuală față de valorile inițiale -valorile medii între săptămânile 12 și 48)

DOSAGE	N**	TOTAL-C (medie)	LDL-C (medie)	HDL-C (medie)	LDL-C/HDL-C (medie)	TOTAL-C/HDL-C (medie)	TG (mediană)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
	Lovastatin IR 20 mg c.p.m.	1642	-17	-24	+6,6	-27	-21	-10
40 mg c.a.p.m.	1645	-22	-30	+7,2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8,6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Pacienți înrolați

Studiu de lungă durată cu Altoprev®

Un total de 365 de pacienți au fost înrolați într-un studiu de extensie în care tuturor pacienților li s-a administrat Altoprev® 40 mg sau 60 mg o dată pe zi, timp de până la 6 luni de tratament. Efectele de modificare a lipidelor produse de Altoprev® au fost comparabile cu cele observate în studiul doză-răspuns și au fost menținute timp de până la 6 luni de tratament.

Populații specifice

În studiile clinice cu Altoprev®, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește reducerea LDL-C la o populație în vârstă (≥65 ani), comparativ cu o populație mai tânără (<65 ani). De asemenea, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește reducerea LDL-C între pacienții de sex masculin și cei de sex feminin.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

Lovastatină cu eliberare imediată

Lovastatina cu eliberare imediată s-a dovedit a fi eficientă în reducerea C total și a LDL-C în formele familiale heterozigotă și non-familiale de hipercolesterolemie primară și în hiperlipidemia mixtă. Un răspuns marcat a fost observat în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim a apărut în decurs de 4-6 săptămâni. Răspunsul s-a menținut în timpul continuării tratamentului. Dozele unice zilnice administrate seara au fost mai eficiente decât aceeași doză administrată dimineața, poate pentru că colesterolul este sintetizat în principal noaptea.

Lovastatina cu eliberare imediată a fost studiată în studii controlate la pacienți hipercolesterolemici cu diabet zaharat non-insulinodependent bine controlat, cu funcție renală normală. Efectul lovastatinei cu eliberare imediată asupra lipidelor și lipoproteinelor și profilul de siguranță al lovastatinei cu eliberare imediată au fost similare cu cele demonstrate în studiile efectuate la non-diabetici. Lovastatina cu eliberare imediată nu a avut niciun efect important din punct de vedere clinic asupra controlului glicemiei sau asupra dozei necesare de agenți hipoglicemianți orali.

Prevenirea bolilor coronariene

Studiul de prevenire a aterosclerozei coronariene Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), un studiu de prevenție primară dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a demonstrat că tratamentul cu lovastatină cu eliberare imediată a scăzut rata evenimentelor coronariene acute majore (criteriu de evaluare compus din infarct miocardic, angină instabilă și moarte cardiacă subită) comparativ cu placebo pe o perioadă medie de 5.1 ani de urmărire. Participanții au fost bărbați de vârstă mijlocie și vârstnici (45-73 de ani) și femei (55-73 de ani) fără boli cardiovasculare simptomatice, cu un nivel mediu până la moderat de C total și LDL-C, cu un nivel de HDL-C sub medie și care prezentau un risc ridicat pe baza unui nivel ridicat de C total/HDL-C. În plus față de vârstă, 63% dintre participanți au avut cel puțin un alt factor de risc (HDL-C <35 mg/dL inițial, hipertensiune arterială, antecedente familiale, fumat și diabet).

AFCAPS/TexCAPS a înrolat 6.605 participanți (5.608 bărbați, 997 femei) pe baza următoarelor criterii de intrare pentru lipide: Intervalul Total-C de 180-264 mg/dL, intervalul LDL-C de 130-190 mg/dL, HDL-C de ≤45 mg/dL pentru bărbați și ≤47 mg/dL pentru femei, și TG de ≤400 mg/dL. Participanții au fost tratați cu îngrijire standard, inclusiv cu dietă, și fie cu lovastatină cu eliberare imediată 20 mg -40 mg pe zi (n= 3.304), fie cu placebo (n= 3.301). Aproximativ 50% dintre participanții tratați cu lovastatină cu eliberare imediată au fost titrați la 40 mg zilnic atunci când LDL-C a rămas >110 mg/dL la doza inițială de 20 mg.

Lovastatina cu eliberare imediată a redus riscul unui prim eveniment coronarian major acut, criteriul principal de evaluare a eficacității, cu 37% (lovastatină cu eliberare imediată 3,5%, placebo 5,5%; p<0,001; Figura 3). Un prim eveniment coronarian acut major a fost definit ca fiind infarct miocardic (54 de participanți la lovastatin cu eliberare imediată, 94 la placebo) sau angină instabilă (54 vs. 80) sau moarte cardiacă subită (8 vs. 9). În plus, în rândul parametrilor secundari, lovastatina cu eliberare imediată a redus riscul de angină instabilă cu 32% (1,8% vs. 2,6%; p=0,023), de infarct miocardic cu 40% (1,7% vs. 2,9%; p=0,002) și de a fi supus unor proceduri de revascularizare coronariană (de exemplu, grefă de bypass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutanată) cu 33% (3,2% vs. 4,8%; p=0,001). Tendințele de reducere a riscului asociate cu tratamentul cu lovastatină cu eliberare imediată au fost consecvente la bărbați și femei, fumători și nefumători, hipertensivi și nehipertensivi, precum și la participanții mai în vârstă și mai tineri. Participanții cu ≥2 factori de risc au avut reduceri de risc (RR) atât în ceea ce privește evenimentele coronariene majore acute (RR 43%), cât și procedurile de revascularizare coronariană (RR 37%). Deoarece au existat prea puține evenimente în rândul participanților cu vârsta ca unic factor de risc în acest studiu, efectul lovastatinei cu eliberare imediată asupra rezultatelor nu a putut fi evaluat în mod adecvat în acest subgrup.

Figura 3: Evenimente coronariene majore acute (criteriu primar de evaluare)

Ateroscleroză

În cadrul studiului Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), efectul terapiei cu lovastatină asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin angiografie coronariană la pacienții hiperlipidemici. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat, pacienții au fost tratați cu măsuri convenționale (de obicei dietă și 325 mg de aspirină o dată la două zile) și fie lovastatină 20 mg -80 mg zilnic, fie placebo. Angiogramele au fost evaluate la momentul inițial și la doi ani prin angiografie coronariană cantitativă computerizată (QCA). Lovastatina a încetinit semnificativ progresia leziunilor, măsurată prin variația medie per pacient a diametrului minim al lumenului (criteriul principal de evaluare) și a procentajului de stenoză a diametrului și a scăzut proporțiile de pacienți clasificați cu progresie a bolii (33% vs. 50%) și cu leziuni noi (16% vs. 32%).

Într-un studiu cu un design similar, Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), pacienții au fost tratați cu dietă și fie cu lovastatină 80 mg zilnic, fie cu placebo. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între lovastatină și placebo pentru criteriul principal de evaluare (modificarea medie per pacient a stenozei diametrale procentuale a tuturor leziunilor) sau pentru majoritatea criteriilor secundare de evaluare QCA. Evaluarea vizuală de către angiografii care au format o opinie consensuală a schimbării angiografice globale (Global Change Score) a fost, de asemenea, un criteriu secundar de evaluare. Prin acest criteriu de evaluare, s-a observat o încetinire semnificativă a bolii, cu regresie la 23% dintre pacienții tratați cu lovastatină comparativ cu 11% dintre pacienții cu placebo.

Efectul lovastatinei asupra progresiei aterosclerozei în arterele coronare a fost coroborat de constatări similare într-o altă vasculatură. În cadrul studiului Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS), efectul tratamentului cu lovastatină asupra aterosclerozei carotidiene a fost evaluat prin ultrasonografie în modul B la pacienții hiperlipidemici cu leziuni carotidiene precoce și fără boală coronariană cunoscută la momentul inițial. În acest studiu clinic dublu-orb, controlat, 919 pacienți au fost randomizați într-un design factorial 2 x 2 la placebo, lovastatină 10-40 mg zilnic și/sau warfarină. Ultrasonogramele pereților carotidieni au fost utilizate pentru a determina modificarea per pacient de la momentul inițial până la trei ani a grosimii medii maxime intimal-mediale (IMT) a 12 segmente măsurate. S-a înregistrat o regresie semnificativă a leziunilor carotidiene la pacienții care au primit doar lovastatină în comparație cu cei care au primit doar placebo (p=0,001). Valoarea predictivă a modificărilor în IMT pentru accidentul vascular cerebral nu a fost încă stabilită. În grupul lovastatină a existat o reducere semnificativă a numărului de pacienți cu evenimente cardiovasculare majore în raport cu grupul placebo (5 vs. 14) și o reducere semnificativă a mortalității din toate cauzele (1 vs. 8).

Ochi

A existat o prevalență ridicată a opacităților lenticulare inițiale în populația de pacienți inclusă în primele studii clinice cu lovastatină cu eliberare imediată. În timpul acestor studii s-a observat apariția de noi opacitate atât la grupul cu lovastatină cu eliberare imediată, cât și la grupul placebo. Nu a existat nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic a acuității vizuale la pacienții la care au fost raportate noi opacități și nici nu a fost întrerupt tratamentul la niciun pacient, inclusiv la cei cu opacități observate la momentul inițial, din cauza scăderii acuității vizuale.

Un studiu de trei ani, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți hipercolesterolemici pentru a evalua efectul lovastatinei cu eliberare imediată asupra cristalinului uman a demonstrat că nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic sau statistic între grupurile cu lovastatină cu eliberare imediată și placebo în ceea ce privește incidența, tipul sau progresia opacităților lenticulare. Nu există date clinice controlate de evaluare a cristalinului disponibile pentru tratamentul peste trei ani.

.