Amifostina (WR-2721), un agent citoprotector în timpul tratamentului cu doze mari de ciclofosfamidă al limfoamelor non-Hodgkin: a phase II study
Braz J Med Biol Res, July 2000, Volume 33(7) 791-798
Amifostine (WR-2721), a cytoprotective agent during high-dose cyclophosphamide treatment of non-Hodgkin’s lymphomas: a phase II study
C.A. De Souza1, G. Santini2, G. Marino2, S. Nati2, A.M. Congiu2, A.C. Vigorito1 și E. Damasio2
1Centro de Hematologia e Hemoterapia, Unidade de Transplante de Medula, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brazilia
2Departamentul de Hematologie, Spitalul San Martino, Genova, Italia
Rezumat
Rezumat 
Studiile clinice indică faptul că amifostina poate conferi protecție diverselor țesuturi normale fără a atenua efectele anti-răspunsul tumoral. Atunci când este administrată înainte de chimioterapie sau radioterapie, poate oferi un spectru larg de citoprotecție, inclusiv împotriva medicamentelor alchilante. Mecanismul de protecție rezidă în metabolizarea la nivelul țesutului normal de către fosfataza alcalină legată de membrană. Toxicitatea acestui medicament este moderată, fiind observate hipotensiune, greață și vărsături și hipocalcemie. Raportăm un studiu de fază II care utilizează amifostina ca medicament protector împotriva ciclofosfamidei în doze mari (HDCY) (7 g/m2), utilizată pentru a mobiliza celulele progenitoare din sângele periferic (PBPC) și pentru a reduce încărcătura tumorală. Am înrolat 29 de pacienți, 22 (75,9%) afectați de limfom non-Hodgkin (LNH) agresiv și 7 (24,1%) de limfom non-Hodgkin (LNH) indolent, care au fost supuși la 58 de perfuzii de amifostină și i-am comparat cu un grup istoric (33 de pacienți) afectat de LNH agresiv și tratat cu VACOP-B urmat de HDCY. Cele mai importante rezultate în favoarea amifostinei au fost reducerea intensității toxicității cardiace, pulmonare și hepatice, precum și o reducere semnificativă a frecvenței și severității mucositei (P = 0,04). Niciunul dintre cei 29 de pacienți nu a decedat în grupul protejat, în timp ce în grupul istoric 2/33 de pacienți au decedat din cauza toxicității cardiace sau pulmonare și 2 pacienți au întrerupt tratamentul din cauza toxicității. Amifostina nu a prevenit faza aplastică după HDCY. Recoltarea de PBPC și recuperarea hematologică au fost adecvate în ambele grupuri. Numărul de colonii CFU-GM (unități formatoare de colonii-granulocite/macrofage) și de celule mononucleare din produsele de afereză a fost semnificativ mai mare în grupul cu amifostină (P = 0,02 și, respectiv, 0,01). Efectele secundare au fost ușoare și ușor de controlat. Concluzionăm că amifostina de protecție ar trebui să fie utilă în HDCY pentru a proteja țesuturile normale, cu efecte secundare acceptabile.
Cuvinte cheie: amifostină, citoprotecție, limfom non-Hodgkin, ciclofosfamidă în doze mari, mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic
Introducere
Cele două obstacole majore în calea unei terapii eficiente a cancerului sunt rezistența la medicamente și toxicitatea pentru organele normale, care împiedică utilizarea unor doze și scheme optime. Un agent citoprotector selectiv cu spectru larg care îmbunătățește toleranța pacientului ar putea permite administrarea unor doze cumulative mai mari de chimioterapie și ar îmbunătăți calitatea vieții, un adjuvant util în medicina oncologică.
Amifostina este un pro-drog care este defosforilat în țesut de către fosfataza alcalină la un tiol liber, metabolitul activ (WR-1065) (1-3). Acesta acționează ca un puternic captator al radicalilor liberi de oxigen induși de radiațiile ionizante și de anumite tipuri de chimioterapie (1-3). Mecanismul de protecție se bazează pe diferențele fiziologice dintre cele două tipuri de țesuturi și pe absorbția diferențiată a amifostinei în țesutul normal și în cel tumoral (4). S-a constatat că citoprotecția este corelată numai cu nivelurile intracelulare ale metabolitului tiol WR-1065 (2). Reacția ulterioară cu alte grupări tiol intracelulare formează fie disulfura sa simetrică, fie disulfuri mixte. Donarea de atomi de hidrogen de către acești metaboliți facilitează repararea chimică directă la locurile de deteriorare a ADN-ului. Amifostina protejează selectiv o gamă largă de țesuturi normale împotriva toxicității asociate chimioterapiei și radiațiilor, fără a afecta activitatea antitumorală a agenților (3,5-7). Numeroase experimente au demonstrat că nu există nicio dovadă de atenuare a efectului anti-tumoral atunci când se utilizează protecția cu amifostină (1,8,9). Preincubarea cu amifostină sau WR-1065 a îmbunătățit capacitatea de formare de colonii a progenitorilor de măduvă osoasă, crescând de până la șapte ori capacitatea de recuperare a CFU-GEMM (unități formatoare de colonii-granulocite/eritroide/macrofage/mega-cariocitare) și BFU-E (unități formatoare de explozie-eritroide) (1,10). Efectele secundare semnificative legate de amifostină includ greața, vărsăturile și hipotensiunea (1,11,12). Un efect secundar suplimentar este hipocalcemia tranzitorie din cauza inhibării eliberării hormonului paratiroidian (1,13). Toxicitatea cea mai semnificativă din punct de vedere clinic și care limitează doza este hipotensiunea, în general la sfârșitul perfuziei și rapid reversibilă prin întreruperea tratamentului (1,11,12). Mecanismul precis al hipotensiunii nu este clar, dar pare să fie legat de un vasodilatator direct (14).
Având în vedere aceste considerente, raportăm aici un studiu de fază II care utilizează amifostina de protecție la pacienții tratați cu doze mari de agent alchilant (ciclofosfamidă (CY), 7 g/m2), pentru a mobiliza celulele progenitoare din sângele periferic (PBPC) și pentru a reduce masa tumorală la pacienții afectați de limfoame non-Hodgkin (NHL). Obiectivul prezentei investigații a fost de a studia fezabilitatea, efectele secundare și gradul de protecție tisulară și organică prin amifostină.
Pacienți și metode
În perioada februarie 1997 – iunie 1999, au fost înrolați în studiu 29 de pacienți (14 bărbați și 15 femei), cu vârsta mediană de 46 de ani (interval 18-56), 22 (75,9%) afectați de LNH agresiv și 7 (24,1%) de LNH indolent. Șapte dintre cei 29 de pacienți (24,1%) au fost în remisiune completă, 15 (51,8%) în remisiune parțială, iar 7 (24,1%) au fost non-răspunsori. Doisprezece (41,3%) pacienți primiseră anterior o linie de chimioterapie; 11 (37,9%), două linii, iar 6 (20,8%), trei sau mai multe (tratament median, 2 linii de chimioterapie; interval 1-5). Cei 29 de pacienți au fost supuși la un total de 58 de perfuzii de CY protejate de amifostină în timpul procedurii de mobilizare a celulelor progenitoare (15). Doza totală de CY (7 g/m2) a fost împărțită în 5 perfuzii egale (1,4 g/m2). Amifostina a fost perfuzată cu 30 de minute înainte de prima și a 5-a perfuzie de CY, așa cum se arată în tabelul 1. Amifostina a fost perfuzată timp de 15 minute, iar CY a fost administrat la 15 minute după terminarea perfuziei de amifostină. pH-ul urinar a fost determinat înainte de perfuzia de amifostină și trebuia să fie ³7,0. Pacienții care au prezentat un pH <7 au fost tratați cu bicarbonat de sodiu pentru a obține pH-ul ideal înainte de perfuzie. Douăzeci și șapte (93,1%) de pacienți au fost protejați cu 740 mg/m2 de amifostină de două ori, în timp ce doar doi (6,9%) pacienți au primit 910 mg/m2 în fiecare dintre cele două perfuzii. Ecocardiografia a fost utilizată ca și criteriu pentru procedură. Pacienții care au prezentat o fracție de ejecție ventriculară sub 60% nu au fost supuși terapiei, iar pacienții care au prezentat valori limită au fost supuși scintigrafiei înainte de administrarea de ciclofosfamidă în doze mari (HDCY).
Am analizat recuperarea neutrofilelor și a trombocitelor, numărul median și intervalul de leucafereze, numărul total de celule mononucleare, celulele CD34+ și coloniile CFU-GM obținute din produsele de leucafereză. Celulele CD34 au fost cuantificate utilizând o modificare a metodei descrise de Sutherland și colab. (16). În această modificare, anticorpul CD14/FITC a fost utilizat în loc de CD45 pentru a exclude contaminarea cu celule mieloide/monocitare din populația CD34/PE-pozitivă definită ca fiind CD14 negativă și prezentând o granularitate relativă scăzută sau complexitate internă. Testul de formare de colonii in vitro a fost realizat prin însămânțarea leucocitelor totale nestimulate din sângele periferic obținute după sedimentarea globulelor roșii în prezența a 33 % Emagel, așa cum este descris în altă parte (17). Numărul total de celule CD34+ (x 106/kg) și CFU-GM (x 104/kg) a fost determinat prin înmulțirea frecvenței acestora pe ml cu volumul total al suspensiei de celule crioprezervate și împărțirea la greutatea corporală. Am comparat aceste rezultate cu un grup istoric neprotejat format din 40 de pacienți afectați de LNH agresiv. Înainte de a primi HDCY, acești pacienți au fost tratați cu un număr mediu de 8 cure de VACOP-B (18), iar 33 de pacienți au fost supuși unui tratament HDCY urmat de factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) pentru a colecta PBPC și a reduce încărcătura tumorală. Șapte pacienți nu au fost supuși HDCY din cauza decesului precoce sau a progresiei bolii. Tabelul 2 prezintă caracteristicile pacienților, iar tabelul 1 prezintă calendarul de administrare a HDCY.
Efecte secundare legate de amifostină și evaluarea toxicității
Cele mai importante efecte secundare pe termen scurt ale amifostinei au fost prezența grețurilor și/sau a vărsăturilor, hipotensiunea arterială, hipocalcemia și simptomele asemănătoare gripei. Tensiunea arterială a fost determinată la fiecare 5 min în timpul perfuziei de amifostină. Infuzia a fost redusă atunci când tensiunea arterială sistolică a scăzut cu mai mult de 10% sau dacă aceasta a scăzut >20 mmHg pe o perioadă de 5 min sau dacă a fost prezentă hipotensiunea arterială simptomatică. Nivelurile calciului seric au fost determinate înainte, în timpul și după perfuzia de amifostină și la intervale de 24 h timp de 4 zile. Efectele secundare au fost tratate cu metilprednisolon și/sau injecții intravenoase de calciu. Treisprezece pacienți au fost tratați preventiv cu dexametazonă (20 mg, de două ori pe zi), injecție intravenoasă de calciu și glanisentron (3 mg, iv) cu aproximativ 90 min înainte de perfuzia de amifostină. Toxicitatea HDCY a fost determinată în conformitate cu Organizația Mondială a Sănătății (OMS). Consimțământul în cunoștință de cauză a fost obținut de la pacienți în conformitate cu reglementările instituției.
Analiza statistică
Analiza s-a bazat pe datele pentru grupul cu amifostină față de grupul neprotejat istoric. Obiectivul nostru principal a fost de a compara beneficiile teoretice ale citoprotecției cu amifostină. Toate datele au fost analizate cu metode statistice descriptive, iar proporțiile de pacienți din cadrul fiecărui grup de caracteristici și rezultate, inclusiv efectele secundare pe termen scurt, au fost comparate prin testul Fisher. În plus, comparațiile variabilelor continue au fost efectuate prin testul Mann-Whitney, cu un nivel de semnificație stabilit la P<0,05.
Rezultate
Grupul protejat cu amifostină
Cele mai importante simptome legate de perfuziile cu amifostină au fost greața și vărsăturile la 12/58 de pacienți (20,6%), hipotensiunea la 26/58 (44,8%), hipocalcemia la 4/58 (6,9%) și simptome asemănătoare gripei la 2/58 (3,5%). Toate simptomele au fost ușoare și ușor de controlat prin utilizarea de metilprednisolon (125 mg, iv) sau gluconat de calciu (100-300 mg, iv) atunci când a fost necesar. Douăzeci și trei de pacienți (79%) au prezentat febră de origine nedeterminată, care a fost controlată cu antibiotice. Un pacient a prezentat mucozită de gradul 1, doi pacienți au prezentat contaminarea liniei cu Staphylococcus aureus, controlată cu vancomicină, iar un pacient a decedat din cauza bolii progresive. Doi pacienți au prezentat toxicitate cardiacă, de gradul 1 și, respectiv, de gradul 2. Nu s-a observat nicio toxicitate severă (gradele 3 și 4) la nivelul ficatului, rinichilor sau plămânilor (tabelul 3). În ceea ce privește hipotensiunea arterială, figura 1 arată o ușoară reducere a tensiunii arteriale (reducere mediană de aproximativ 7,5%), la 15 până la 30 min după începerea perfuziei de amifostină. Nicio perfuzie nu a fost întreruptă din cauza hipotensiunii. Figura 2 arată o ușoară reducere a calciului seric la 72 h după perfuzia de amifostină (reducere mediană de aproximativ 6%). Ziua mediană pentru un număr de neutrofile de peste 0,5 x 109/l a fost a 12-a (10-18), pentru un număr >1,0 x 109/l a fost a 13-a (10-19), pentru trombocite >20 x 109/l a fost a 11-a (9-25), iar pentru trombocite >50 x 109/l a fost a 12-a (9-30). Numărul median de afereze a fost de 2 (intervalul 1-9), numărul median de celule mononucleare totale a fost de 8,26 x 108/kg (3,3-29,9), numărul median de celule CD34+ a fost de 12,35 x 106/kg (2,0-74.1), iar numărul median de colonii CFU-GM a fost de 114,14 x 104/kg (27,7-680,0).
|
|
Figura 1 – Rata tensiunii arteriale după perfuzia de amifostină. |
|
|
Figura 2 – Calcemia serică în urma perfuziei de amifostină. |
Grupul istoric
Patruzeci de pacienți cu LNH agresiv au fost înrolați în studiu și au primit o medie de 8 cicluri de VACOP-B ca terapie de primă linie. Șapte pacienți nu au fost supuși HDCY din cauza progresiei bolii sau a decesului precoce. Treizeci și trei de pacienți au fost supuși HDCY fără protecție cu amifostină. Patru pacienți nu au fost supuși transplantului autolog de măduvă osoasă din cauza toxicității severe după HDCY. Doi pacienți au decedat, unul din cauza insuficienței cardiace și unul din cauza fibrozei pulmonare. În plus, doi pacienți au prezentat toxicitate hepatică și renală severă, de gradele 3 și, respectiv, 4. Tabelul 3 prezintă toxicitatea legată de HDCY în acest grup. Ziua mediană pentru numărul de neutrofile de peste 0,5 x 109/l a fost a 10-a (a 7-a-17-a), pentru numărul >1,0 x 109/l a fost a 10-a (a 8-a-21-a), pentru trombocite >20 x 109/l a fost a 11-a (a 7-a-27-a), iar pentru trombocite >50 x 109/l a fost a 13-a (a 8-a-43-a). Pacienții au fost supuși la leucafereză în ziua mediană 12 (interval 10-16). S-a efectuat o mediană de 3 afereze (interval 1-7). Numărul median de celule mononucleare recoltate a fost de 6,10 x 108/kg (interval 0,14-23,9), numărul median de celule CD34+ a fost de 17,08 x 106/kg (interval 2,87-103,0), iar numărul median de colonii CFU-GM a fost de 45.0 x 104/kg (interval 1,16-681,0).
Comparație între cele două grupuri
Tabelul 3 prezintă toxicitatea non-hematologică în funcție de gradele OMS în ambele grupuri analizate și semnificația statistică a acesteia. Toxicitatea mucusită a fost mai frecventă în grupul neprotejat (P = 0,04). Cu toate acestea, cele mai importante diferențe clinice au fost observate în ceea ce privește severitatea toxicității. În grupul istoric am observat toxicitate cardiacă, renală, hepatică și pulmonară severă, inclusiv două cazuri letale. Nu s-au observat diferențe între grupuri în ceea ce privește toxicitatea hematologică. Recuperarea neutrofilelor a fost mai rapidă în grupul istoric (P<0,001), în timp ce nu s-a observat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește recuperarea trombocitelor. Colecțiile de PBPC au fost similare în ambele grupuri în ceea ce privește numărul de celule CD34+. Cu toate acestea, numărul de colonii CFU-GM și de celule mononucleare a fost semnificativ mai mare în grupul protejat de amifostină (P = 0,02 și, respectiv, P = 0,01). Numărul median de afereze a fost de 3 (1-9) în grupul istoric și de 2 (1-7) în grupul cu amifostină, prezentând o tendință în favoarea grupului cu amifostină (P = 0,06). Tabelul 4 prezintă datele biologice privind mobilizarea PBPC în ambele grupuri.
Discuție
Acest studiu de fază II care utilizează amifostina ca agent citoprotector după o perfuzie de 7 g/m2 de ciclofosfamidă indică faptul că amifostina și derivatul său tiol liber pot conferi protecție asupra majorității țesuturilor și organelor împotriva HDCY. Amifostina a fost capabilă să prevină toxicitatea cardiacă și pulmonară severă și letală și să reducă frecvența și severitatea toxicității renale și a mucositei. Multe medicamente antineoplazice au fost studiate cu ajutorul agenților citoprotectori, inclusiv antraciclinele, daunorubicina și doxorubicina, antracendionul, mitoxantrona, paclitaxel, diaziquona, cisplatinul și tiotepa (1). Cu toate acestea, puține studii au utilizat protecția cu doze mari de medicamente alchilante în procedurile de transplant și/sau de mobilizare a măduvei osoase (19). S-a efectuat un studiu de fază II încrucișat într-un singur sens pentru a evalua efectul protector al amifostinei împotriva toxicității hematologice induse de ciclofosfamidă (20). Pacienții au primit 1500 mg/m2 de CY singur, protejat cu 740 mg/m2 de amifostină. Amifostina a atenuat semnificativ nadirul neutrofilelor (P<0,001) și a redus durata neutropeniei de gradul 4 (P£0,016). Cu toate acestea, doza CY a fost mult mai mică decât cele utilizate în studiul nostru, iar toxicitatea organică nu a fost evaluată. Pe de altă parte, studiul nostru care a utilizat 7 g/m2 CY nu a prezentat niciun avantaj de protecție hematologică în ceea ce privește recuperarea hematologică în comparație cu grupul istoric. Cu toate acestea, numărul de CFU-GM și de celule mononucleare a fost semnificativ mai mare, în ciuda mai multor cicluri de chimioterapie aplicate anterior la majoritatea pacienților protejați, ceea ce sugerează că amifostina protejează celulele progenitoare. În plus, am observat o tendință în favoarea grupului cu amifostină în ceea ce privește numărul de afereze, care a fost mai mic în grupul protejat (P = 0,06). O diferență importantă în favoarea protecției amifostinei a fost reducerea toxicității non-hematologice severe, în special a toxicității renale, hepatice, pulmonare și cardiace. În plus, mucosita a fost observată doar la un singur pacient (grad 1) și nu s-a observat niciun deces legat de tratament în grupul protejat. Alegerea dozei protectoare de amifostină utilizată în acest studiu a fost definită anterior (21,22), variind între 740 și 910 mg/m2, și pare să fie sigură și să aibă efecte secundare reduse. Efectele secundare legate de amifostină au fost ușoare și ușor de controlat. La 58 de perfuzii, cele mai importante efecte secundare au fost greața și vărsăturile, hipotensiunea și hipocalcemia clinică și/sau de laborator. Greața și vărsăturile trebuie tratate prin monitorizarea atentă a echilibrului hidric, începând înainte de perfuzie și prin utilizarea de medicamente antiemetice înainte și împreună cu amifostina. Hipotensiunea poate fi controlată prin hidratare înainte de perfuzia de amifostină, menținerea pacienților în poziție decubit dorsal și controlul tensiunii arteriale la fiecare 5 min. Nivelul calciului a fost singurul parametru care a necesitat un control zilnic timp de patru până la cinci zile după perfuzia de amifostină.
Administrarea amifostinei ca medicament citoprotector împotriva HDCY pare să fie simplă și să aibă un profil de toxicitate acceptabil. Nu a existat nicio dovadă de atenuare a efectelor antitumorale în numeroasele experimente efectuate (8,9). Selecția atentă a pacienților, terapia profilactică înainte de amifostină și monitorizarea tensiunii arteriale în timpul perfuziei pot minimiza unele dintre efectele secundare asociate. Sunt necesare investigații suplimentare privind efectele citoprotectoare ale amifostinei cu chimioterapie alchilantă în doze mari, în special HDCY în combinație cu factori de creștere, și utilitatea acesteia în cadrul procedurii de terapie și de mobilizare a celulelor progenitoare pentru a confirma importanța acestei proceduri pentru protecția țesuturilor și a organelor. Sunt necesare studii randomizate, inclusiv analiza cost-beneficiu, pentru a demonstra utilitatea clinică a amifostinei în tratamentul HDCY.
1. List AF, Heaton R, Glinsmann-Gibson B & Capizzi RL (1996). Amifostina protejează progenitorii hematopoietici primitivi împotriva citotoxicității chimioterapiei. Seminars in Oncology, 23 (Suppl 8): 58-63.
2. Smoluk GD, Fahey RC, Calabro-Jones PM, Aguilera JA & Ward JF (1988). Radioprotecția celulelor în cultură prin WR-2721 și derivați: Forma medicamentului responsabilă de protecție. Cancer Research, 48: 3641-3647.
3. Calabro-Jones PM, Agulera JA, Ward JF, Smoluk GD & Fahey RC (1988). Absorbția derivaților WR-2721 de către celule în cultură: Identificarea formei transportate a medicamentului. Cancer Research, 48: 3634-3640.
4. Capizzi RL (1996). Baza preclinică pentru citoprotecția selectivă cu spectru larg a țesuturilor normale împotriva terapiilor citotoxice de către amifostină (Ethiol). European Journal of Cancer, 32 (Suppl 4): S5-S16.
5. Grdina DJ & Sigdestad CP (1989). Protectori împotriva radiațiilor: Beneficiile neașteptate. Drug, 20: 13-42.
6. Calabro-Jones PM, Fahey RC, Smoluk GD & Ward JF (1985). Fosfataza alcalină promovează radioprotecția și acumularea de WR-1065 în celulele V79-171 incubate în mediu care conține WR-2721. Jurnalul internațional de biologie a radiațiilor, 47: 23-27.
7. Schuchter LM & Glick JH (1993). Starea actuală a WR-2721 (amifostină): Un protector pentru chimioterapie și radioterapie. Biology Therapy Cancer Updates, 3: 1-10.
8. Yuhas JM, Spellman JM, Jordan SW, Pardini MC, Afzal SMJ & Culo F (1980). Tratamentul tumorilor cu combinația de WR-2721 și cisdichlorodiaminăplatină (II) sau ciclofosfamidă. British Journal of Cancer, 42: 574-585.
9. Yuhas JM (1980). Un rol mai general pentru WR-2721 în terapia cancerului. British Journal of Cancer, 41: 832-834.
10. Wasserman TH, Philips TL, Ross G & Kane LJ (1981). Protecție diferențială împotriva efectelor chimioterapeutice citotoxice asupra CFU din măduva osoasă prin WR-2721. Cancer Clinical Trials, 4: 3-6.
11. Bukowski RM (1996). Amifostină (Etiol): Instrucțiuni de dozare, administrare și gestionare a pacienților. European Journal of Cancer, 32A (Suppl 4): S46-S49.
12. Schuchter LM (1996). Linii directoare pentru administrarea amifostinei. Seminars in Oncology, 23 (Suppl 8): 40-43.
13. Glover DJ, Riley L & Carmichael K (1983). Hipocalcemia și inhibarea secreției de hormon paratiroidian după administrarea de WR-2721 (un agent radioprotector și chimioprotector). New England Journal of Medicine, 309: 1137-1141.
14. U.S. Bioscience (1992). Un studiu de fază I pentru a determina dacă Ethiol (WR-2721) este un vasodilatator atunci când este infuzat în artera brahială a voluntarilor sănătoși. ETH CLPH 1.
15. Gianni AM, Bregni M, Siena S, Brambilla C, Di Nicola M, Lombardi F, Gandola L, Tarella C, Pileri A, Ravagnani F, Valagussa P, Bonadonna G, Stern A, Magni M & Caracciolo D (1997). Chimioterapia în doze mari și transplantul autolog de măduvă osoasă în comparație cu MACOP-B în limfomul agresiv cu celule B. New England Journal of Medicine, 336: 1290-1297.
16. Sutherland DR, Keating A, Nayar R, Anania S & Stewart AK (1994). Detectarea sensibilă și enumerarea celulelor CD34+ în sângele periferic și cordonul ombilical prin citometrie. Experimental Hematology, 22: 1003-1110.
17. Tarella C, Benedetti G, Caracciolo D, Castellino C, Cherasco C, Bondesan P, Omede P, Ruggieri D, Gianni M & Pileri A (1995). Atât progenitorii hematopoietici timpurii cât și cei angajați sunt mai frecvenți în sângele periferic decât în măduva osoasă în timpul mobilizării induse de doze mari de chimioterapie + G-CSF. British Journal of Haematology, 91: 535-543.
18. O’Reilly SE, Hoskins P, Klimo P & Connors JM (1991). MACOP-B și VACOP-B în limfoamele difuze cu celule mari și MOPP/ABV în boala Hodgkin. Annals of Oncology, 2 (Suppl 1): 17-23.
19. Schering-Plough International (1994). Ethiol (Amifostine) pentru prevenirea toxicității induse de chimioterapie . Schering-Plough International, Kenilworth, NJ, 37-44.
20. Glover DJ, Glick JH, Weiler C, Hurowitz S & Kligerman MM (1986). WR-2721 protejează împotriva toxicității hematologice a ciclofosfamidei: un studiu controlat de fază II. Jurnalul de oncologie clinică, 4: 584-588.
21. Glover DJ, Fox KR, Weiler C, Kligerman MM, Turrisi A & Glick JH (1988). Teste clinice cu WR-2721 înainte de chimioterapia și radioterapia cu agenți alchilanți. Pharmacology and Therapeutics, 39: 3-7.
22. Adamson PC, Balis FM, Belasco JE, Lange B, Berg SL & Blaney SM (1995). Un studiu de fază I al amifostinei (WR-2721) și al melfalanului la copiii cu cancer refractar. Cancer Research, 55: 4069-4072.
Recunoștințe
Vă mulțumim Elianei C.M. Miranda pentru gestionarea datelor.
.