Amiloidoza renală la câini: A Retrospective Study of 91 Cases with Comparison of the Disease between Shar-Pei and Non-Shar-Pei Dogs
Discussion
Acest studiu caracterizează semnele clinice, constatările clinico-patologice, complicațiile clinice și rezultatul câinilor cu RA într-o cohortă mare și compară aceste constatări între NSP și CSP. Studiile retrospective privind AR canină în general, și în mod specific la CSP, au avut un număr limitat de câini, iar o comparație directă a AR între CSP și NSP nu a fost făcută într-un singur studiu.1, 7, 8
Amiloidoza renală este recunoscută cel mai frecvent la câinii de vârstă mijlocie până la cei mai în vârstă. În studiul de față, CSP au fost semnificativ mai tineri în comparație cu NSP, în concordanță cu rapoartele anterioare.1 Prezentarea relativ timpurie a bolii la CSP susține predispoziția genetică a rasei pentru AR. O trăsătură autosomal recesivă care predispune CSP la RA a fost sugerată anterior.1, 7, 10
Se sugerează că condițiile predispozante preced apariția amiloidozei reactive prin inducerea producției de SAA. Proporția de boli inflamatorii și neoplazice anterioare, presupus predispozante, înregistrate la CSP a avut tendința de a fi mai mică în comparație cu NSP, susținând și mai mult ipoteza predispoziției lor genetice pentru AR care joacă un rol în patogeneza bolii. Diagnosticul general de boli comorbide în studiul de față (64%) este mai mare în comparație cu rapoartele anterioare (53% și 23%).1, 7 Bolile comorbide au fost în cea mai mare parte (80%) afecțiuni inflamatorii cronice (infecțioase și neinfecțioase), în timp ce neoplaziile au reprezentat restul (20%), predominant neoplazii ale glandelor mamare. Afecțiunile inflamatorii cronice și neoplazice induc producția hepatică de AAS, predispunând la amiloidoză secundară (reactivă).2, 13 Studiile retrospective nu pot însă dovedi o relație de cauză și efect, iar această asociere necesită investigații suplimentare. Febra familială Shar-Pei a fost cea mai frecventă boală predispozantă istorică la CSP, susținând și mai mult ipoteza că FSF este o boală inflamatorie heredofamilială, cu bază genetică, la această rasă.9 Această boală se caracterizează prin episoade de boală scurte, intermitente, cu apariție cronică, care adesea se rezolvă spontan. Astfel, este posibil ca semnele sale clinice să fi fost trecute cu vederea de către proprietarii de câini sau să fi fost considerate irelevante în momentul prezentării și, prin urmare, să nu fi fost raportate și, prin urmare, proporția de FSF raportată în prezent ar putea fi o subestimare a prezenței sale reale la CSP.
Cele mai frecvente semne clinice observate în acest studiu au fost anorexia, vărsăturile, letargia, poliuria, polidipsia, pierderea în greutate, letargia și cașexia, toate acestea fiind nespecifice și în concordanță cu IRC. Semnele clinice ale sindromului nefrotic au fost neașteptat de neobișnuite, mai ales având în vedere proteinuria profundă cauzată de RA, și au fost înregistrate la doar 10% dintre câini. Cu toate acestea, o proporție similară (15%) a fost raportată anterior în glomerulonefrita canină.14 La acei câini cu sindrom nefrotic, concentrația mediană de albumină serică a fost < 1 g/dL, ceea ce sugerează că această manifestare clinică apare numai în cazul hipoalbuminemiei severe. În mod interesant, sindromul nefrotic nu a fost înregistrat la CSP, ceea ce se poate atribui probabil depunerii de amiloid predominant medulară, mai degrabă decât glomerulară, ceea ce duce la o proteinurie mai puțin severă în comparație cu NSP.8
Procentul ridicat de leucocitoză din studiu (61%) este probabil asociat cu apariția ridicată a bolilor inflamatorii și neoplazice predispozante (64%) în ambele grupuri. La CSP, leucocitoza este probabil asociată cu proporția ridicată de FSF. În febra mediteraneană familială umană, o afecțiune similară, aproximativ 66% dintre pacienți prezintă leucocitoză, chiar și între episoadele de febră, iar concentrațiile de proteine de fază acută ale acestora sunt crescute în mod cronic.15 În plus, leucocitoza ar fi putut rezulta, de asemenea, din inflamație, secundară depunerii de amiloid în organele extrarenale, care a fost detectată mai frecvent la CSP în comparație cu NSP.
Hipoproteinemia a fost înregistrată anterior la aproximativ 70% dintre câinii cu RA.1, 7 Hipoalbuminemia a fost identificată în mod universal în acest studiu și a fost principala cauză a hipoproteinemiei și a scăderii raportului A/G. În mod corespunzător, proteinuria și raportul UPC crescut au fost cele mai frecvente anomalii urinare detectate, rezultate din depunerea glomerulară de amiloid și pierderea persistentă de albumină urinară. Proteinuria a fost mai puțin severă și mai puțin frecventă la CSP în comparație cu NSP, probabil atribuită proporției și severității mai mici a afectării glomerulare observate la primii8 și probabil, de asemenea, atribuită ratei mai mici de filtrare glomerulară la CSP. Corelația semnificativă și negativă dintre raportul UPC și concentrația serică de albumină sugerează că albumina este principala proteină pierdută în urină, deși nu au fost efectuate teste de confirmare, cum ar fi raportul albumină/proteine din urină sau electroforeza proteinelor din urină. Inflamația concomitentă a contribuit probabil, de asemenea, la apariția hipoalbuminemiei, deoarece albumina este o proteină negativă a fazei acute.16 În plus, scăderea producției hepatice de albumină ar fi putut juca un rol în patogeneza hipoalbuminemiei în cazurile de amiloidoză hepatică, care a fost mai frecventă la CSP în comparație cu NSP. Hipoalbuminemia, mai severă în cazul PSN-urilor, a explicat probabil proporția mai mare de hipocalcemie și concentrația mediană mai mică de calciu total seric în acest grup.
Azotemia a fost a doua cea mai frecventă anomalie biochimică serică în acest studiu, cel mai probabil cauzată de leziuni renale primare, deși o componentă prerenală ar fi putut fi, de asemenea, prezentă la câinii cu deshidratare. Concentrația mediană a creatininei serice a fost semnificativ mai mare la CSP în comparație cu NSP, sugerând că afectarea renală era mai avansată la CSP la prezentare. Amiloidoza renală și azotemia la CSP se dezvoltă la o vârstă relativ mai tânără în comparație cu NSP, ceea ce ar putea duce la o azotemie mai severă la momentul diagnosticului. Este posibil ca unele CSP să fi fost prezentate mai târziu în evoluția bolii lor din cauza unui diagnostic prezumtiv de amiloidoză pus de medicii veterinari curanți și a lipsei unui tratament specific.
În ciuda diferenței semnificative a concentrației serice de creatinină între CSP și NSP, nu a existat nicio diferență semnificativă a concentrației de BUN între aceste grupuri. Există mai multe explicații potențiale pentru aceste observații, dar deoarece nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește apariția anorexiei, a sângerărilor gastrointestinale și a deshidratării, un motiv pentru concentrația relativ scăzută de BUN la CSP ar putea fi scăderea ratei de generare a ureei cauzată de insuficiența hepatică. Aceasta din urmă a fost frecvent observată la CSP, așa cum reiese din incidența ridicată a hiperbilirubinemiei (75%) și a depunerilor de amiloid hepatic.
Mediana mai mare a activității serice a enzimelor hepatobiliare și a concentrației totale de bilirubină și proporția mai mare de anomalii hepatobiliare la CSP sugerează, de asemenea, că amiloidoza sistemică afectează frecvent ficatul la această rasă. Acest lucru este în concordanță cu observațiile anterioare privind amiloidoza la pisicile Abisiniene și la CSP, care documentează o largă distribuție tisulară a depunerilor de amiloid, inclusiv în ficat.8, 17
Hipercolesterolemia a fost detectată la un procent de 33% dintre câinii noștri, fără diferențe între grupuri. Dimpotrivă, în studiile anterioare privind AR canină, hipercolesterolemia a fost cea mai frecventă anomalie biochimică raportată.1, 7, 8 Această neconcordanță este probabil legată de proporția mai mică de sindrom nefrotic la câinii noștri. Hipercolesterolemia în RA canină este asociată cu concentrații ridicate de SAA, care este transportată în principal în circulație în asociere cu HDL (HDLSAA). Relevanța fiziologică a acestui complex rămâne controversată. SAA poate juca un rol în eliminarea colesterolului din inflamație sau din locurile de distrugere tisulară sau în rechiziționarea HDL în timpul reacției de fază acută, livrând astfel fosfolipide și colesterol celulelor implicate în repararea țesuturilor.18
Aproximativ la jumătate dintre câini a fost observată o isostenurie, compatibilă cu prezența IRC și în concordanță cu rapoartele anterioare privind RA canină.1, 7, 19 În mod interesant, poliuria și polidipsia au fost raportate de către proprietarii de câini în doar 29% din cazuri, probabil pentru că proprietarii de câini cu IRC cronică, cu progresie lentă și susținută se obișnuiesc cu consumul zilnic ridicat de apă al animalului lor de companie și cu poliuria acestuia, percepându-le astfel ca fiind normale. Densitatea specifică scăzută a urinei scade sensibilitatea tijei de urină pentru detectarea proteinuriei20 , exemplificând necesitatea de a utiliza metode cantitative mai precise pentru măsurarea proteinuriei, cum ar fi raportul UPC, raportul albumină-creatinină din urină sau cuantificarea microalbuminei din urină specifică speciei. Cu toate acestea, proteinuria a fost invariabil prezentă atât în CSP, cât și în NSP, cu o magnitudine semnificativ mai mare în NSP, probabil atribuită unei implicări glomerulare mai severe și mai frecvente. În plus, judecând după amploarea azotemiei, CSP afectate au probabil o rată de filtrare glomerulară mai mică în comparație cu NSP și, în consecință, o suprafață glomerulară mai mică din care se pot pierde proteinele serice. Apariția consistentă a proteinuriei observată la CSP în studiul de față este mai mare în comparație cu cea din studiile anterioare (25-43%), dar este în concordanță cu prezența depunerii de amiloid glomerular, înregistrată la 79% din CSP-urile noastre. Deși 16/91 dintre câinii de față aveau cistită documentată, raportul UPC a fost măsurat numai la animalele cu sediment urinar inactiv și, astfel, infecția tractului urinar probabil că nu a contribuit la raportul UPC ridicat. În plus, 92% dintre câinii din studiu au avut un raport UPC > 2, în concordanță cu originea glomerulară a majorității proteinelor urinare.21
Hipoantitrombinemia a fost observată la 70% dintre câinii la care s-a măsurat antitrombina, probabil cauzată de pierderea urinară, de consum (adică de coagularea intravasculară diseminată) și potențial cauzată de scăderea producției la acei câini cu amiloidoză hepatică severă. Datorită dimensiunii moleculare similare a antitrombinei și albuminei, antitrombinuria urinară este de așteptat în cazul albuminuriei renale. Deși antitrombina urinară nu a fost măsurată, antitrombinuria excesivă a fost probabil prezentă, deoarece activitatea antitrombinei plasmatice și concentrația serică de albumină au fost corelate semnificativ și pozitiv și ambele au fost corelate semnificativ și negativ cu raportul UPC. În studiul de față, 14/16 câini hipoantitrombinemici au avut albumina serică < 2 g/dL, în concordanță cu constatările anterioare, ceea ce sugerează că câinii cu o concentrație de albumină serică < 2 g/dL sunt expuși riscului de hipoantitrombinemie și tromboembolism consecutiv.22
Hiperfibrinogenemia a fost frecvent observată, în concordanță cu rapoartele anterioare privind boala glomerulară canină.22 Deoarece fibrinogenul este o proteină pozitivă de fază acută, hiperfibrinogenemia sugerează o inflamație în curs de desfășurare.23 A fost mai frecventă în CSP, susținând prezența unei inflamații cronice, active și persistente. Hiperfibrinogenemia concomitentă și hipoantitrombinemia au predispus probabil acești câini la tromboză. Proporția de tromboembolism (21 %) este mai mare în comparație cu cea din studiile anterioare privind RA canină (14 %).1 Patogeneza stării hipercoagulabile în RA este multifactorială și include pierderea antitrombinei urinare, creșterea producției de tromboxan plachetar (ceea ce duce la creșterea agregării plachetare) și hiperfibrinogenemia, cu o potențială creștere a formării complexului de fibrină.24 La pacienții cu amiloidoză umană, tendința de tromboembolism este agravată și mai mult de concentrațiile crescute de α2-antiplasmină, citokine procoagulante, factorii de coagulare V, VII, VIII și X (toți aceștia crescând în timpul unui răspuns de fază acută) și factorul von Willebrand, creșterea vâscozității plasmatice, scăderea concentrațiilor de plasminogen și proteină S, scăderea volumului plasmatic și a fluxului sanguin, precum și prezența leziunilor endoteliale și a infecțiilor24, 25 Rezultatele prezente susțin rolul hipoantitrombinemiei și al hiperfibrinogenemiei în patogeneza tromboembolismului în AR canină. Tromboembolismul este o complicație a RA care pune în pericol viața. Proporția de tromboembolism din studiul nostru este posibil să subestimeze adevărata sa prevalență în RA canină. Prin urmare, ar trebui să se utilizeze o monitorizare hemostatică atentă la câinii cu RA, în special la cei care prezintă concomitent proteinurie marcată și hipoalbuminemie (albumină serică < 2 g/dL). Monitorizarea hemostatică trebuie să includă evaluarea coagulării (de exemplu, PT aPTT și fibrinogen), a anticoagulantelor (de exemplu, antitrombina) și a fibrinolizei (de exemplu, D-dimerii). Pe baza observațiilor anterioare, atunci când este prezentă o hipoantitrombinemie severă (<60%), tratamentul cu anticoagulante (de exemplu, heparină cu greutate moleculară mică) și aspirină în doze mici ar trebui să fie luat în considerare cu tărie.26
Timpurile medii până la deces sau eutanasie au fost de 5 zile la toți câinii și la NSP și de numai 2 zile la CSP, care sunt considerabil mai scurte în comparație cu studiile anterioare privind amiloidoza canină.22 Insuficiența renală severă la prezentare a fost cea mai frecventă cauză de deces, reflectată de faptul că concentrația serică de creatinină a fost singurul analit de laborator la prezentare care a fost asociat semnificativ cu rezultatul, în concordanță cu rapoartele anterioare privind boala glomerulară canină.22 Cu toate acestea, rezultatele reale sunt dificil de documentat, cu o proporție ridicată de câini supuși eutanasiei.
Procentul mai mare de depunere amiloidă medulară renală, observată la CSP, este în concordanță cu rapoartele anterioare.8 Cu toate acestea, prezența consistentă a unei depuneri amiloide glomerulare severe și difuze în CSP este în contrast cu observațiile anterioare.8 Este posibil să se speculeze că, în CSP, depunerea amiloidă apare inițial în medula renală și, odată cu progresia bolii, depunerea sa se extinde la glomeruli, ca o manifestare relativ târzie. În schimb, în PSN, depunerea de amiloid glomerulară apare probabil inițial, iar alte situsuri renale sunt afectate mai târziu, odată cu progresia bolii. Această ipoteză este susținută de nefropatia cu pierdere de proteine mai severă, precum și de magnitudinea mai mare a hipoalbuminemiei și de apariția mai mare a sindromului nefrotic observate în NSPs. În mod similar, diferențele în distribuția amiloidului renal între CSP și NSP explică probabil diferențele în ceea ce privește anomaliile de laborator dintre aceste grupuri, și anume azotemia mai severă și proteinuria mai ușoară la CSP. Aceste diferențe în ceea ce privește anomaliile patologice și de laborator ale RA între rasele CSP și NSP sugerează că ar putea exista diferențe intrinseci în patogeneza RA între rase.
Modificările tubulointerstițiale și glomerulare (de exemplu, fibroza) au fost rar descrise în AR canină, sugerând că perfuzia postglomerulară este în cea mai mare parte păstrată, în ciuda depunerii continue de amiloid glomerular,8 în contrast cu observațiile din amiloidoza familială a pisicilor abisine.17 În studiul de față, modificările tubulointerstițiale și glomerulare secundare au fost frecvente atât în CSP, cât și în NSP, dar au fost mai severe în NSP, în timp ce amiloidoza extrarenală (în special cea hepatică și pancreatică) a fost mai frecventă în CSP, în concordanță cu constatările anterioare în amiloidoza familială.8, 17 Depozitele de amiloid din sistemul nervos central au fost o constatare unică în acest studiu.
Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, examinările histopatologice au fost efectuate de patologi diferiți, introducând astfel variabilitate, deoarece interpretarea specimenelor histopatologice este subiectivă. În al doilea rând, nu există nicio modalitate de a asigura retrospectiv că fiecare biopsie renală a fost evaluată în mod similar, inclusiv inspectarea atentă a tuturor părților specimenului de biopsie renală (adică glomeruli, tubuli și interstițiu) și, astfel, unele leziuni ar fi putut fi ratate sau subraportate. Aceste limitări sunt probabil nesemnificative deoarece majoritatea biopsiilor renale au fost examinate la 1 instituție (UC Davis), în timp ce restul au fost examinate toate de un singur patolog (HUVTH), folosind liniile directoare stabilite de prima instituție (UC Davis). În al treilea rând, la 28 de câini, diagnosticul de RA s-a bazat pe o biopsie percutanată, mai degrabă decât pe necropsia completă. Astfel, țesuturile prelevate de la câini în timpul necropsiei pot fi părtinitoare pentru leziuni mai grave, în timp ce biopsiile percutanate antemortem pot fi părtinitoare pentru includerea leziunilor glomerulare mai timpurii. În cele din urmă, unii dintre parametrii de laborator au fost disponibili doar la un număr mic de câini, scăzând astfel puterea statistică a comparațiilor care s-au bazat pe aceste măsuri.
În concluzie, CSP dezvoltă RA la o vârstă relativ mai tânără în comparație cu NSP, și prezintă o azotemie mai severă și o proteinurie mai ușoară. Depunerea amiloidă renală medulară este mai frecventă la CSP în comparație cu NSP, în timp ce aceștia din urmă prezintă mai frecvent depunerea amiloidă glomerulară. Cu toate acestea, implicarea glomerulară este, de asemenea, frecventă în CSP. CSP au o distribuție mai largă a depozitelor amiloide tisulare în comparație cu NSP, mai ales la nivel hepatic și pancreatic. Concentrația de creatinină la prezentare a fost un indicator prognostic semnificativ și a fost asociată pozitiv cu decesul sau eutanasia
.