Amiodarona și riscul de ciroză hepatică: un studiu național, bazat pe populație
Introducere
Amiodarona este un medicament antiaritmic din clasa III utilizat pe scară largă pentru aritmiile ventriculare și supraventriculare la pacienții cu afecțiuni cardiace, inclusiv disfuncția ventriculară stângă.1,2 Amiodarona exercită o activitate inotropă negativă neglijabilă și determină o rată scăzută de proaritmii ventriculare, ceea ce face ca acest medicament să fie avantajos pentru utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă.3 Cele mai recente ghiduri din 2016 pentru gestionarea fibrilației atriale au recomandat ca, pentru pacienții cu insuficiență cardiacă, amiodarona să fie medicamentul de elecție pentru menținerea ritmului sinusal.4,5 Boala hepatică este o sechelă frecventă a insuficienței cardiace avansate și variază de la leziuni hepatice ușoare reversibile până la fibroză hepatică și, în forma sa cea mai severă, ciroză cardiacă.6 Disfuncția hepatică, fie că este primară sau rezultă din boala cardiacă, poate modifica semnificativ farmacocinetica multor medicamente. Din nefericire, în cazul disfuncției hepatice, nivelurile serice ale medicamentelor și efectele țintă sunt adesea imprevizibile și nu prezintă o corelație bună cu cauza specifică a bolii hepatice, cu severitatea acesteia sau cu nivelul funcției hepatice.7
Hepatotoxicitatea este o complicație recunoscută a amiodaronei, care este de obicei ușoară și cu debut întârziat. Cu toate acestea, ciroza hepatică este un efect secundar insuficient recunoscut al acestei hepatotoxicități induse de amiodarone.8 Mai mult, având în vedere prevalența ridicată a hepatitei B și C în Taiwan, pacienții cu infecții cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) prezintă un risc ridicat de a dezvolta ciroză hepatică. Cu toate acestea, relația dintre tratamentul cu amiodaronă și riscul de ciroză hepatică la pacienții cu risc ridicat este necunoscută. Deoarece leziunile hepatice cauzate de amiodaronă sunt neobișnuite, dar nu rare.9 Baza de date pe scară largă a populației și de urmărire pe termen lung oferă o bună oportunitate de a evalua asocierea.
Prin urmare, ne-am propus să determinăm incidența cirozei hepatice între grupurile tratate cu amiodaronă și cele netratate cu amiodaronă, utilizând date din Baza de date națională de cercetare a asigurărilor de sănătate (NHIRD). De asemenea, am urmărit să determinăm dacă infecția cu VHB sau VHC exercită un efect dăunător asupra utilizatorilor de amiodaronă cu ciroză hepatică.
Materiale și metode
Surse de date
Sistemul național de asigurări de sănătate din Taiwan (NHI) acoperă peste 99% din cei 23 de milioane de locuitori ai săi începând cu anul 2000. Acest studiu a utilizat două subseturi ale NHIRD (Longitudinal Health Insurance Database 2000 și LHID 2005) pentru înregistrări medicale verticale din 1997 până în 2012. LHID 2000 conține datele originale complete privind cererile de rambursare ale unui milion de persoane asigurate care au fost eșantionate aleatoriu din registrul NHIRD în 2000. Iar LHID 2005 conține, de asemenea, 1 milion de persoane asigurate care au fost eșantionate aleatoriu din registrul NHIRD în 2005. NHIRD este alcătuit din date secundare anonime făcute publice în scopuri de cercetare. Toate datele pacienților au fost criptate cu ajutorul aceluiași algoritm de criptare pentru a realiza legături încrucișate între date, protejând în același timp confidențialitatea pacienților. Studiul a selectat în mod aleatoriu datele a 2 milioane de persoane asigurate, care conțin date privind asistența medicală, inclusiv data nașterii, sexul, venitul, datele vizitelor clinice, codurile de diagnosticare, detalii despre rețete, proceduri, intervenții chirurgicale, valoarea cheltuielilor și altele. Toate bolile au fost identificate pe baza codurilor ICD-9-CM (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification) din NHIRD. Datele accesate nu dețin informații care să permită identificarea pacienților. Acest studiu a fost aprobat de Institutele Naționale de Sănătate și de Spitalul Municipal Tainan.
Subiecții studiului
În figura 1 este prezentată o organigramă a procesului de selecție a subiecților. Având în vedere că hepatotoxicitatea complicației amiodaronei este de obicei cu debut întârziat, am definit subiecții care au primit medicamente cu amiodaronă mai mult de 90 de zile în decurs de 1 an au fost eligibili pentru includerea în cohorta amiodaronei. Studiul a inclus subiecți cu vârsta cuprinsă între 40-100 de ani și cei care au fost capabili să îndeplinească criteriile de includere în cohorta amiodaronei și care au primit medicamente cu amiodaronă între 1997 și 2010. Au fost excluși subiecții care au primit medicamente cu amiodaronă <90 de zile în decurs de 1 an; cei cu vârsta <40 sau >100 de ani; cei cu date demografice incomplete; cei care au primit primul medicament cu amiodaronă după 2010; și cei cu antecedente de ciroză hepatică, hepatotoxicitate sau leziuni hepatice înainte de primul medicament cu amiodaronă au fost excluși din cohorta de amiodaronă. Urmările au fost inițiate la 1 an de la prima medicație cu amiodaronă, care a fost, de asemenea, desemnată ca dată index. Subiecții care nu luaseră amiodaronă înainte au fost selectați din baza de date și au fost tratați ca și cohorta non-amiodaronă. Cei cu antecedente de ciroză hepatică, hepatotoxicitate sau leziuni hepatice înainte de datele index au fost excluși din cohorta non-amiodaronei. A fost luată în considerare, de asemenea, utilizarea prescrisă a altor medicamente, cum ar fi medicamente cardiovasculare, medicamente pentru diabetici, statine, interferoni și analogi nucleozidici pentru hepatita cronică B (CHB), ribavirină sau peginterferon pentru hepatita cronică C (CHC), între data index și 1 an după ziua index. Am căutat pacienții cu CHB care primeau tratament cu interferoni, lamivudină, adefovir, telbivudină și entecavir. Programul NHI din Taiwan are reglementări stricte în ceea ce privește rambursarea pentru analogii nucleozidici. Rambursarea pentru analogii nucleozidici necesită ca pacienții să îndeplinească anumite criterii, cum ar fi alanin aminotransferaza serică ridicată de două ori (≥2×) și un titru ridicat de ADN VHB (>2.000 UI/mL).10 Am căutat, de asemenea, pacienții CHC care primesc tratament cu ribavirină și peginterferon. Pacienții CHC care îndeplineau criteriile de tratament, cum ar fi anti-HCV pozitiv, două valori (la distanță de 3 luni) ale nivelurilor anormale de ALT mai mari de două ori decât limita superioară a limitei normale și biopsia hepatică a dovedit că fibroza hepatică ar putea fi acoperită de politica de rambursare.11 Toate registrele de prescriere a medicamentelor conțineau datele de comandă, doza și numărul de zile prescrise pentru fiecare medicament eliberat. Studiul a explorat utilizarea medicamentului pentru o perioadă de 1 an de la data indexului. Modelele de subiecți au fost asortate individual la un raport de 4:1, în timp ce pacienții din cohorta amiodaronei au fost asortați pentru vârstă, sex, scoruri de propensiune pentru comorbidități și medicație și data indexului. De asemenea, au fost excluși pacienții neamiodaronei care au fost diagnosticați cu ciroză hepatică în primul an după data indexului. Toți participanții au fost atent observați până când au apărut următoarele cazuri: 1) diagnosticul de ciroză hepatică, 2) retragerea din programul NHI, 3) decesul sau 4) sfârșitul perioadei experimentale (2012). Data retragerii din programul NHI a fost considerată ca fiind un indicator fiabil și precis pentru data mortalității.12,13 Alte situații minore de retragere din program, cum ar fi șederea în străinătate, încarcerarea, etc. Comorbiditățile au fost clasificate ca fiind boli (de exemplu, ficat gras alcoolic sau hepatită, CHB, CHC, diabet zaharat, hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă și boală renală cronică) existente înainte de data indexului.
  |
Figura 1 Organigrama studiului. |
Măsură de rezultat
Un diagnostic de ciroză hepatică a fost identificat cu ajutorul codurilor ICD-9-CM. Pentru a fi inclusă în studiu, ciroza hepatică trebuia să îndeplinească cel puțin unul dintre următoarele criterii de înscriere: 1) una sau mai multe internări cu diagnostic major de ciroză hepatică sau 2) cel puțin trei înregistrări ale unui cod de diagnostic de ciroză hepatică efectuate de un specialist gastroenterolog în decurs de 6 luni. Pentru a crește fiabilitatea diagnosticului de ciroză hepatică, am identificat pacienții care au beneficiat, de asemenea, de o examinare ecografică hepatică (cod de procedură NHI: 19001C sau 19009C) în timpul perioadei de studiu. Am identificat, de asemenea, diagnosticul de complicații hepatice legate de ciroza hepatică, cum ar fi carcinomul hepatocelular, hemoragia variceală, ascita și encefalopatia hepatică. Ciroza decompensată a fost definită ca fiind dezvoltarea cirozei și encefalopatie, ciroză și ascită sau ciroză și hemoragie variceală.
Analize statistice
Caracteristicile de bază necesare pentru analiza datelor din cele două cohorte au fost identificate din fișierele de date ale cererilor de asigurare. Aceste caracteristici includ vârsta (40-50, 51-60, 61-70 și >70 de ani), sexul și istoricul medical (cu comorbiditățile selectate). S-a numărat numărul de ciroze hepatice dezvoltate în rândul subiecților înrolați în timpul perioadei de urmărire. Modelul de risc de regresie a lui Cox a fost utilizat pentru a calcula HR, în timp ce valorile P au fost determinate cu ajutorul testului log-rank. Modelul de hazard prin regresie Cox stratificat a fost, de asemenea, adaptat pentru a compara cohorta cu amiodarone cu cohorta fără amiodarone și, astfel, pentru a evalua riscurile diferite de apariție a cirozei hepatice. Pentru a determina efectul vârstei asupra apariției cirozei hepatice, am efectuat, de asemenea, analiza de regresie Cox prin stratificarea vârstei în patru grupe (40-50, 51-60, 61-70 și >70 de ani). Toate gestionarea datelor și calculele HR au fost finalizate utilizând software-ul Statistical Analysis System (SAS) pentru Windows (versiunea 9.4; SAS Institute, Cary, NC, SUA).
Rezultate
Caracteristicile populației de studiu
Studiul a inclus 8.081 de pacienți din cohorta amiodaronei; 55,55% au fost bărbați, iar vârsta medie a fost de 65,54 ani (tabelul 1). Comorbiditățile prevalente în cohorta amiodaronei au fost ficatul gras sau hepatita alcoolică (5,73%), CHB (1,47%), CHC (1,58%), diabetul (28,52%), hipertensiunea (72,69%) și insuficiența cardiacă (10,95%), în timp ce medicația prescrisă la pacienți a inclus medicamente cardiovasculare (36.17%), medicamente pentru diabet (9,96%), statine (8,13%), interferoni sau analogi nucleozidici pentru tratamentul CHB (1,10%) și ribavirină și/sau peginterferon pentru tratamentul CHC (0,43% și, respectiv, 0,24%). În rândul cohortei amiodaronei, 88,34% dintre subiecți au beneficiat de examinări cu ultrasunete hepatică abdominală.
 |
Tabelul 1 Datele inițiale și de urmărire ale subiecților studiului |
Asociația dintre ciroza hepatică și amiodaronă
Înainte de potrivirea datelor, incidența cirozei hepatice a fost semnificativ diferită între cele două cohorte (P=0,0338), 1,21% în cohorta cu amiodaronă și 0,95% în cohorta fără amiodaronă (tabelul 1). Cu toate acestea, după ajustarea posibililor factori de confuzie, cohorta amiodaronei a prezentat un risc nesemnificativ de ciroză hepatică în comparație cu cohorta non-amiodaronei, cu un HR ajustat (aHR) de 1,17 (IC 95%: 0,93-1,47; P=0,1723) (Tabelul 2) (Tabelul 2). Durata de urmărire și incidențele cumulative ale cirozei pentru cohortele cu amiodaronă și non-amiodaronă sunt prezentate în figura 2. S-au observat diferențe semnificative între cohorta cu amiodarone și cele fără amiodarone în ceea ce privește starea decompensată legată de ciroza hepatică (0,88% vs 0,81%, P=0,0104), cum ar fi carcinomul hepatocelular (0.27% vs. 0,38%, P=0,0028), hemoragie variceală (0,17% vs. 0,17%, P=0,4904), ascită (0,31% vs. 0,22%, P=0,5191) și encefalopatie hepatică (0,73% vs. 0,72%, P=0,0067) (Tabelul 1).
 |
Tabel 2 Analiza modelului de regresie a hazardelor lui Cox pentru predicția apariției cirozei |
 |
Figura 2 Incidența cumulată a cirozei hepatice la subiecții cu și fără amiodaronă. |
Starea de boală comorbidă și riscul de ciroză hepatică
Pacienții cu hepatită B au fost mai susceptibili de a suferi de ciroză hepatică decât cei fără hepatită B în ambele cohorte (Tabelul S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, Tabelul 2). Pacienții cu hepatită C au avut un risc mai mare de ciroză hepatică decât cei fără hepatită C în ambele cohorte (Tabelul S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, IC 95%: 7,45-14,04, Tabelul 2). Pacienții cu insuficiență cardiacă au avut un risc mai mare de ciroză hepatică decât cei fără insuficiență cardiacă în ambele cohorte (Tabelul S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, IC 95%: 1,40-2,54, Tabelul 2). În plus, pacienții care au primit medicamente cardiovasculare sau medicamente pentru diabetici au avut o probabilitate mai mare de a avea ciroză hepatică decât cei care nu au primit medicamente cardiovasculare sau medicamente pentru diabetici în ambele cohorte (Tabelul S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, IC 95%: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, IC 95%: 1,49-3,07, respectiv, Tabelul 2). Pacienții care au primit statine au avut un risc mai mic de ciroză hepatică decât cei care nu au primit statine (P=0,0031, aHR: 0,58, IC 95%: 0,40-0,83, Tabelul 2).
Predicerea apariției cirozei hepatice la diferite grupe de vârstă ale pacienților
Pentru a clarifica asocierea dintre amiodaronă și comorbidități și riscul de ciroză hepatică la diferite grupe de vârstă ale pacienților, am efectuat analize pe subgrupuri ale celor cu vârste cuprinse între 41-50, 51-60, 61-70 și >70 de ani, așa cum se arată în tabelele 3-6. Utilizând modelul de regresie Cox pentru analiza subcohortei, am constatat că pacienții care au primit amiodaronă cu vârste de 40-50, 51-60, 61-70 și >70 de ani au avut un risc nesemnificativ de ciroză hepatică față de cei care nu au primit amiodaronă după ce datele au fost ajustate (P=0.1723, aHR: 1,17, IC 95%: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, IC 95%: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, IC 95%: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, IC 95%: 0,91-1,92). Pacienții cu hepatită B cu vârste cuprinse între 40-50 și 61-70 de ani au avut un risc mai mare de ciroză hepatică decât cei fără hepatită B după ajustarea datelor (P<0,0001, aHR: 3,24, IC 95%: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, IC 95%: 2,09-7,68). Pacienții cu hepatită C cu vârste cuprinse între 40-50, 61-70 și >70 de ani au avut un risc mai mare de ciroză hepatică decât cei fără hepatită C după ajustarea datelor (P<0,0001, aHR: 10.23, IC 95%: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, IC 95%: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, IC 95%: 9,44-24,85). Pacienții cu insuficiență cardiacă în vârstă de 40-50 și 61-70 de ani au avut un risc mai mare de ciroză hepatică decât cei fără insuficiență cardiacă după ajustarea datelor (P<0,0001, aHR: 1,89, IC 95%: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, IC 95%: 1,90-4,92). Pacienții care au primit medicamente pentru diabet cu vârste cuprinse între 40-50 și 61-70 de ani au avut un risc mai mare de ciroză hepatică decât cei care nu au primit medicamente pentru diabet după ce datele au fost ajustate (P<0,0001, aHR: 2,14, IC 95%: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, IC 95%: 1,39-4,30). Pacienții care au primit medicamente cardiovasculare cu vârste de 40-50, 51-60, 61-70, >70 de ani au avut un risc mai mare de ciroză hepatică decât cei care nu au primit medicamente cardiovasculare după ce datele au fost ajustate (P<0.0001, aHR: 6,49, IC 95%: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, IC 95%: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, IC 95%: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, IC 95%: 6,73-16,18). În plus, pacienții care au primit statine cu vârste cuprinse între 40-50 și 61-70 de ani au avut un risc mai mic de ciroză hepatică decât cei care nu au primit statine după ce datele au fost ajustate (P=0,0031, aHR: 0.58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91).
 |
Tabel 3 Analize pe subgrupuri ale riscului de ciroză în ambele cohorte: Analiza modelului Cox de regresie a riscurilor pentru predicția apariției cirozei în grupa de vârstă 40-50 de ani |
 |
Tabelul 4 Analize pe subgrupuri ale riscului de ciroză în ambele cohorte: Analiza modelului de regresie Cox a modelelor de hazard pentru predicția apariției cirozei în grupa de vârstă 51-60 de ani |
 |
Tabelul 5 Analize pe subgrupuri ale riscului de ciroză în ambele cohorte: Analiza modelului Cox de regresie a riscurilor pentru predicția apariției cirozei în grupa de vârstă 61-70 de ani |
 |
Tabelul 6 Analize pe subgrupuri ale riscului de ciroză în ambele cohorte: Analiza modelului de regresie a hazardelor prin regresie Cox pentru predicția apariției cirozei în grupa de vârstă >70 de ani |
Discuție
Concluzia noastră principală a arătat că incidența cirozei hepatice a fost mai mare în cohorta cu amiodaronă fără un risc ridicat de ciroză hepatică decât în cohorta fără amiodaronă (1.21 % vs. 0,95 %; P=0,030, tabelul 1), cu o aHR de 1,16 (IC 95%: 0,93-1,44; P=0,1856, tabelul 2), după ajustarea pentru posibilii factori de confuzie. Amiodarona induce ciroza hepatică, care este o complicație neobișnuită a terapiei cronice cu amiodaronă pe cale orală.14,15 Odată cu progresul tratamentului insuficienței cardiace și creșterea populației îmbătrânite, mulți pacienți vârstnici primesc terapie cu amiodaronă datorită rolului său de neînlocuit în disfuncția ventriculară stângă. Interacțiunea cardiohepatică în insuficiența cardiacă are ca rezultat leziuni hepatice cardiogene asupra metabolismului medicamentelor.16 Cu toate acestea, au lipsit studiile pe scară largă cu privire la această problemă importantă. Studiul de față a inclus o cohortă pe scară largă (a identificat 8.081 de cazuri în cohorta amiodaronei) cu o perioadă lungă de urmărire (până la 10 ani). Am exclus diagnosticul de ciroză hepatică în ambele cohorte înainte de acest studiu și am inclus mai multe comorbidități importante posibil legate de ciroza hepatică. Rezultatul nostru a fost în concordanță cu cel al lui Mattar et al,17 care au examinat utilizarea amiodaronei într-o populație de 409 pacienți cu sindrom metabolic sau insuficiență cardiacă. Aceștia nu au găsit niciun caz de hepatită clinică, ciroză sau deces legat de utilizarea terapeutică a amiodaronei în acea populație pe parcursul unei perioade medii de observație de 3 ani.17 În cohorta noastră de amiodarone, 10,95% (885 de cazuri) aveau insuficiență cardiacă, 28,52% aveau diabet zaharat de tip 2 (T2DM), 72,69% aveau hipertensiune arterială și 3,05% aveau CHB și CHC. Rezultatul nostru a arătat că utilizarea cronică a amiodaronei nu a crescut semnificativ riscul de ciroză hepatică în diferitele grupe de vârstă. La nivel de populație, utilizarea amiodaronei gestionată corespunzător nu a avut un risc excesiv de ciroză hepatică în comparație cu pacienții care nu au primit amiodaronă. Având în vedere prevalența transaminazelor anormale în populație, o măsurare de bază este esențială pentru a interpreta dacă nivelul transaminazelor crește ca răspuns la amiodaronă. În plus, având în vedere modificarea lentă a expunerii la amiodaronă odată cu schimbarea dozei și a mediului pacientului, determinarea modificării ALT la fiecare 3 luni în primul an ar trebui să fie adecvată pentru a identifica problemele de toxicitate. Ulterior, ar trebui să se efectueze teste adecvate la fiecare 6 luni. Titrarea precisă în sens descrescător până la cea mai mică doză eficientă este, de asemenea, importantă pentru orice medicament, inclusiv amiodarona.18
O altă constatare importantă a fost aceea că pacienții cu insuficiență cardiacă cu un risc ridicat de apariție a cirozei hepatice au prezentat o aHR de 1,89 la toți subiecții studiului (IC 95%: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabelul 2). Aceste observații au fost semnificative la pacienții mai tineri (cu vârste cuprinse între 40-50 și 61-70 de ani) cu un risc ridicat de ciroză hepatică și cu o aHR de 1,89 și 3,06 (IC 95%: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabelul 3; IC 95%: 1,90-4,92; P<0,0001, Tabelul 5, respectiv), dar nu și la pacienții cu vârste mai mari de 70 de ani. Acest rezultat a evidențiat importanța interacțiunii cardiohepatice la pacienții cu insuficiență cardiacă, care este mai puțin descrisă din punct de vedere clinic. În plus, pacienții cu insuficiență cardiacă pot prezenta simptome legate de ficat, inclusiv distensie abdominală, disconfort intermitent în cadranul superior drept, greață, sațietate precoce sau anorexie.16 Acești pacienți pot fi imposibil de distins de pacienții cu afecțiuni hepatice sau insuficiență cardiacă din cauza potențialelor prezentări subtile ale simptomelor. Aceste constatări pot apărea în absența ascitei evidente sau a edemului extremităților inferioare (în special la pacienții mai tineri). Astfel, un grad ridicat de conștientizare cu privire la interacțiunile cardiohepatice legate de insuficiența cardiacă ar trebui abordat de medici pentru a diminua morbiditatea și mortalitatea asociate insuficienței cardiace.7,16 Sugerăm ca pacienții cu insuficiență cardiacă cu funcție hepatică anormală să fie mai întâi evaluați pentru o potențială obstrucție a tractului biliar și/sau patologie hepatică primară înainte de a atribui neregulile unei boli cardiace.
Studiul de față a arătat că pacienții cu CHB și CHC au prezentat un risc ridicat de a dezvolta ciroză hepatică (aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, respectiv). Rezultatele noastre sunt în concordanță cu constatarea anterioară că CHB și CHC sunt principalele cauze ale bolilor hepatice cronice, în special ciroza.19 Analiza subgrupurilor în diferite grupe de vârstă a arătat că CHC la vârste avansate poate accelera progresia fibrozei. AHR a CHC pentru ciroza hepatică la vârste mai mari de 71 de ani a fost mai mare decât cea din grupele de vârstă mai tinere (40-50 și 61-70 de ani). Indivizii cu infecție cu VHC sunt adesea asimptomatici și nu sunt conștienți de boala lor până când apar afecțiuni hepatice severe și evoluează spre ciroză hepatică.20 Această observație poate fi motivul pentru care pacienții cu un HR ridicat al CHC sunt expuși riscului de ciroză hepatică. În plus, studiul de față a constatat că pacienții care primesc medicamente pentru diabetici au fost mai susceptibili de a avea ciroză hepatică decât cei care nu primesc medicamente pentru diabetici (P<0,0001, aHR: 2,14, IC 95%: 1,49-3,07, respectiv). Studiile anterioare au arătat că boala hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD) și T2DM sunt afecțiuni comune care coexistă în mod regulat și pot acționa sinergic pentru a determina rezultate adverse.21 Mai mult, într-o serie de 432 de pacienți cu NAFLD dovedită prin biopsie, prezența T2DM coexistent poate crește riscul de progresie a NAFLD către fibroză.22 Rezultatele noastre sunt în acord cu constatarea anterioară că T2DM este un factor de risc independent pentru fibroză. În plus, utilizarea de statine a fost asociată cu o reducere semnificativă de 42% a riscului de ciroză, ceea ce este în concordanță cu concluzia unei meta-analize recente despre statine și riscul de ciroză la pacienții cu CHB sau CHC.23 Cu toate acestea, în studiul de față, aceste efecte protectoare au fost mai evidente la vârstele de 40-50 și 61-70 de ani decât la alte grupe de vârstă (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91, respectiv, Tabelele 3-6).
Limitări
Acest studiu prezintă mai multe limitări. În primul rând, diagnosticul de ciroză hepatică a fost identificat prin codurile ICD-9, în loc de biopsia hepatică de confirmare. Valabilitatea codurilor ICD-9 pentru a defini ciroza a fost necunoscută. Cu toate acestea, în practica zilnică, biopsia hepatică este rareori urmărită de către furnizorii de servicii medicale. Pentru a crește acuratețea diagnosticului de ciroză, am înrolat pacienții cu cel puțin trei înregistrări ale unui cod de diagnostic de ciroză hepatică realizat de un gastroenterolog în decurs de 6 luni sau una sau mai multe internări cu diagnostic de ciroză hepatică. În studiul de față, 88,34% dintre pacienții din cohorta amiodaronei și 77,40% dintre pacienții din cohorta non-amiodaronei au beneficiat de examinări ecografice hepatice. În plus, concordanța dintre NHIRD și datele autodeclarate ale celor 15 660 de subiecți a variat între 82,5% și 97,3%.24 Deși prin intermediul bazei de date administrative, datele pacienților sunt anonimizate, nu putem identifica simptomele cirozei hepatice decompensate și nu putem determina cu exactitate severitatea cirozei hepatice, dar putem identifica complicațiile cirozei hepatice ca o aproximare a severității bolii. În studiul de față, aproximativ 80% dintre pacienții cu ciroză prezentau complicații asociate. În al doilea rând, în studiul de față, nu am avut informații cu privire la încărcătura virală VHB a unui pacient sau la funcția hepatică. Cu toate acestea, programul NHI din Taiwan are reglementări stricte în ceea ce privește rambursarea pentru analogii nucleozidici. Numai populațiile cu risc ridicat, inclusiv pacienții cu o încărcătură virală VHB inițială mai mare, un nivel seric ALT mai ridicat sau o prevalență mai mare a decompensării hepatice sunt eligibile pentru rambursare. În studiul nostru, 74% dintre pacienții cu CHB din cohorta amiodaronei față de 70% dintre pacienții cu CHB din cohorta non-amiodaronei au fost eligibili pentru rambursarea tratamentului (P=0,3515). În plus, criteriile pentru rambursarea tratamentului anti-HCV sunt seropozitivitatea pentru anti-HCV și ARN HCV timp de >6 luni cu un nivel ridicat de ALT. În studiul nostru, 42% dintre pacienții cu CHC din cohorta amiodaronei vs. 44% dintre pacienții cu CHC din cohorta non-amiodaronei au fost eligibili pentru rambursarea tratamentului. Aceste date ne-au furnizat informații privind proporția de pacienți cu viremie VHC cu funcție hepatică anormală în ambele cohorte. În al treilea rând, în baza de date lipsesc informațiile personale, care pot afecta riscul de ciroză, cum ar fi stilul de viață, greutatea corporală, indicele de masă corporală, obiceiurile de fumat și informațiile privind consumul de alcool. În al patrulea rând, acest studiu a avut un design retrospectiv de cohortă, iar rezultatele sunt predispuse la o prejudecată inerentă de selecție. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma observațiile noastre.
Concluzie
În populația taiwaneză, pacienții din cohorta amiodaronei fără un risc ridicat de ciroză hepatică au fost comparați cu pacienții din cohorta non-amiodaronei. Pacienții cu boli comorbide specifice, inclusiv T2DM, CHB, CHC și insuficiență cardiacă, au prezentat probabil un risc ridicat de a dezvolta ciroză hepatică. A fost sugerată supravegherea pe termen lung a toxicității hepatice la pacienții cu risc ridicat cu tratament cu amiodaronă. Utilizarea statinelor a fost asociată cu o reducere semnificativă de 42% a riscului de ciroză hepatică.
Dezvăluiri
Autorii nu raportează conflicte de interese în această lucrare.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Recent-onset atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: amiodarone or vernakalant? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
|||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, et al. Eficacitatea amiodaronei la pacienții cu fibrilație atrială cu și fără disfuncție ventriculară stângă: o analiză combinată a studiilor AFFIRM și AF-CHF. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
|||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Subcomitetul pentru ghiduri de practică, Societatea Nord-Americană de Stimulare și Electrofiziologie (HRS). Un ghid practic pentru medicii care tratează pacienții cu amiodaronă: 2007. Ritmul cardiac. 2007;4(9):1250-1259. |
|||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation elaborat în colaborare cu EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
|||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation (Orientări 2016 ale Societății de ritm cardiac din Taiwan și ale Societății de cardiologie din Taiwan pentru managementul fibrilației atriale). J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
|||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Heart Failure Society of America Guidelines Committee. Insuficiența cardiacă avansată (stadiul D): o declarație a Comitetului de orientări al Societății de Insuficiență Cardiacă din America. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
|||
|
Pendyal A, Gelow JM. Interacțiunile cardiohepatice: implicații pentru managementul în insuficiența cardiacă avansată. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349-361. |
|||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Amiodarone-induced cirrhosis of liver: what predicts mortality? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
|||
|
LiverTox website. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2018 ; Drug Record: Amiodarona. Disponibil la: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
|||
|
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
|||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Huge gap between clinical efficacy and community effectiveness in the treatment of chronic hepatitis C: a nationwide survey in Taiwan. Medicină (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
|||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Proprietatea spitalelor și performanța: dovezi din tratamentul accidentelor vasculare cerebrale și cardiace în Taiwan. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
|||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Validitatea datelor privind mortalitatea intraspitalicească în rândul pacienților cu infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral în National Health Insurance Research Database din Taiwan. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
|||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Ciroza hepatică indusă de amiodaronă. Raportul a două cazuri. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
|||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Ciroză hepatică cauzată de terapia cu amiodaronă orală în doze mici. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
|||
|
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: an overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
|||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Hepatotoxicitatea amiodaronei în contextul sindromului metabolic și al insuficienței cardiace drepte. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
|||
|
Pollak PT. Cât de toxică este amiodarona pentru ficat? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
|||
|
Liaw YF, Chu CM. Infecția cu virusul hepatitei B. Lancet. 2009;373(9663):582-592. |
|||
|
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Epidemiologia și istoria naturală a infecției cu virusul hepatitei C. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
|||
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Boala ficatului gras non-alcoolic și diabetul. Metabolism. 2016;65(8):1096-1108. |
|||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
|||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, et al. Statins and the risk of cirrhosis in hepatitis B or C patients: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676. |
|||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Acordul dintre declarațiile autodeclarate și cererile de asigurare de sănătate privind utilizarea asistenței medicale: un studiu de populație. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Materiale suplimentare
 |
Tabel S1 Analiza modelului de regresie a hazardelor prin regresie Cox pentru predicția apariției cirozei în cohorta amiodaronei și în cohorta non-amiodaronei |