Ampyra

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Mecanismul prin care dalfampridina își exercită efectul terapeutic nu a fost pe deplin elucidat. Dalfampridina este un blocant al canalelor de potasiu cu spectru larg. În studiile la animale, s-a demonstrat că dalfampridina crește conducerea potențialelor de acțiune în axonii demielinizați prin inhibarea canalelor de potasiu.

Farmacodinamică

AMPYRA nu prelungește intervalul QTc și nu are un efect important din punct de vedere clinic asupra duratei QRS.

Farmacocinetică

Absorbție și distribuție

Dalfampridina administrată oral este rapid și complet absorbită din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor AMPYRA cu eliberare prelungită nu a fost evaluată, dar biodisponibilitatea relativă este de 96% în comparație cu o soluție orală apoasă. Comprimatul cu eliberare prelungită întârzie absorbția dalfampridinei în raport cu formularea în soluție, determinând o creștere mai lentă până la o concentrație maximă mai mică (Cmax), fără efect asupra gradului de absorbție (ASC). Dozele unice de AMPYRA comprimat 10 mg administrate la voluntari sănătoși în stare de repaus alimentar au dat concentrații maxime cuprinse între 17,3 ng/mL și 21,6 ng/mL care au apărut la 3 până la 4 ore după administrare (Tmax). În comparație, Cmax cu aceeași doză de 10 mg de dalfampridină în soluție orală a fost de 42,7 ng/mL și a apărut la aproximativ 1,3 ore după administrare. Expunerea a crescut proporțional cu doza.

Dalfampridina este în mare parte nelegată de proteinele plasmatice (97-99%). Volumul aparent de distribuție este de 2,6 L/kg.

Nu există nicio diferență aparentă în valorile parametrilor farmacocinetici în urma administrării de comprimate AMPYRA fie la voluntari sănătoși, fie la pacienți cu SM.

Când dalfampridina este administrată cu alimente, există o ușoară creștere a Cmax (12-17%) și o ușoară scădere a ASC (4-7%). Aceste modificări ale expunerii nu sunt semnificative din punct de vedere clinic și, prin urmare, medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Metabolism și eliminare

Eliminarea dalfampridinei și a metaboliților este aproape completă după 24 de ore, cu 95,9% din doză recuperată în urină și 0,5% recuperată în fecale. Cea mai mare parte a radioactivității excretate în urină a fost reprezentată de medicamentul părinte (90,3%). Au fost identificați doi metaboliți: 3-hidroxi-4-aminopiridină (4,3%) și sulfat de 3-hidroxi-4-aminopiridină (2,6%). S-a demonstrat că acești metaboliți nu au activitate farmacologică asupra canalelor de potasiu.

Viața de înjumătățire aparentă de eliminare a dalfampridinei după administrarea formulei de AMPYRA sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 5,2 până la 6,5 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică a conjugatului sulfat este de aproximativ 7,6 ore, iar timpul de înjumătățire a 3-hidroxi-4-aminopiridinei nu a putut fi calculat deoarece concentrațiile la majoritatea subiecților au fost apropiate sau sub limita de cuantificare.

Studiile in vitro cu microsomi hepatici umani indică faptul că CYP2E1 a fost principala enzimă responsabilă pentru 3-hidroxilarea dalfampridinei. Identitatea enzimelor CYP suspectate de a juca un rol minor în 3-hidroxilarea dalfampridinei nu a putut fi stabilită fără echivoc.

Populații specifice

Pediatru

Siguranța și eficacitatea AMPYRA la pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.

Geriatrie

O analiză farmacocinetică a populației a arătat că clearance-ul dalfampridinei scade modest odată cu creșterea vârstei, dar nu suficient pentru a necesita o modificare a dozei.

Gender

O analiză farmacocinetică a populației a sugerat că este de așteptat ca pacienții de sex feminin să aibă o concentrație plasmatică maximă de dalfampridină mai mare decât pacienții de sex masculin. Magnitudinea acestor diferențe este mică și nu necesită nicio modificare a dozei.

Insuficiență renală

.

Farmacocinetica dalfampridinei a fost studiată la 9 subiecți de sex masculin și 11 subiecți de sex feminin cu diferite grade de funcție renală. Eliminarea medicamentului este semnificativ corelată cu clearance-ul creatininei. Clearance-ul corporal total al dalfampridinei a fost redus cu aproximativ 45% la pacienții cu insuficiență renală ușoară (CrCl 51-80 ml/min), cu aproximativ 50% la pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 30-50 ml/min) și cu aproximativ 75% la pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl <30 ml/min). Timpul de înjumătățire terminal al dalfampridinei este de aproximativ 3,3 ori mai lung la pacienții cu insuficiență renală severă, dar nu este prelungit la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica dalfampridinei la subiecții cu insuficiență hepatică nu a fost studiată. Deoarece dalfampridina se excretă în principal neschimbată în urină, nu se așteaptă ca insuficiența hepatică să afecteze în mod semnificativ farmacocinetica dalfampridinei sau dozajul recomandat.

Rasă

Au existat prea puțini subiecți non-caucazieni în populația de pacienți pentru a evalua efectul rasei.

Interacțiuni medicamentoase

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra Dalfampridinei

Interferon

Cinetica Dalfampridinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de injecții subcutanate de 8 milioane de unități de interferon beta-1b.

Baclofen

Pe baza unei analize de populație, cinetica dalfampridinei nu a fost afectată de baclofen.

Cimetidină

Într-un studiu clinic cu doză unică, 23 de voluntari sănătoși au luat cimetidină, inhibitor OCT2, 400 mg la fiecare 6 ore, concomitent cu dalfampridină 10 mg, doză unică. Raportul test-referință pentru ASC0-∞ a fost de 125% (interval de încredere de 90%: 121% până la 130%) datorită unei reduceri a clearance-ului dalfampridinei .

Efectele dalfampridinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Datele in vitro cu microsomi hepatici umani au arătat că dalfampridina nu a fost un inhibitor direct sau dependent de timp al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5. Nu este probabil ca dalfampridina să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime.

Alte studii in vitro cu hepatocite umane cultivate cu 0.025 μM, 0,25 μM, 0,25 μM, 2,5 μM și 25 μM dalfampridină au avut un efect redus sau deloc asupra activităților enzimatice CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,sau CYP3A4/5. În consecință, potențialul dalfampridinei de a induce hepatocite umane la concentrații terapeutice este îndepărtat.

In vitro, dalfampridina nu este un substrat sau un inhibitor pentru transportorul p-glicoproteinei. Este puțin probabil ca farmacocinetica AMPYRA să fie afectată de medicamente care inhibă transportorul p-glicoproteinei și este puțin probabil ca dalfampridina să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale transportorului p-glicoproteinei.

Studii clinice

Eficacitatea AMPYRA în îmbunătățirea mersului la pacienții cu scleroză multiplă a fost evaluată în două studii adecvate și bine controlate care au implicat 540 de pacienți. Pacienții din aceste două studii clinice au avut o durată medie a bolii de 13 ani și un scor mediu Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 6.

Studiul 1 a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu grupe paralele, cu durata de 21 de săptămâni (o săptămână după screening, două săptămâni de rodaj cu placebo simplu-orb, 14 săptămâni de tratament dublu-orb și 4 săptămâni de urmărire fără tratament) la 301 pacienți cu scleroză multiplă din 33 de centre din SUA și Canada: 229 de pacienți cărora li s-a administrat AMPYRA 10 mg de două ori pe zi și 72 de pacienți cărora li s-a administrat placebo. Un total de 283 de pacienți (212 AMPYRA și 71 placebo) au finalizat toate vizitele de studiu. Criteriile de includere a pacienților au inclus capacitatea de a merge 25 de picioare în 8-45 de secunde. Criteriile de excludere a pacienților au inclus antecedente de convulsii sau dovezi de activitate epileptiformă pe un EEG de screening și apariția unei exacerbări a SM în decurs de 60 de zile.

Studiul 2 a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu o durată de 14 săptămâni (o săptămână după screening, două săptămâni de studiu de inițiere cu un singur orb, cu placebo, nouă săptămâni de tratament dublu-orb și două săptămâni de urmărire fără tratament) la 239 de pacienți cu scleroză multiplă în 39 de centre din SUA și Canada: 120 de pacienți cărora li s-au administrat 10 mg de două ori pe zi și 119 cărora li s-a administrat placebo. Un total de 227 de pacienți (113 AMPYRA și 114 placebo) au efectuat toate vizitele de studiu. Criteriile de includere și excludere a pacienților utilizate în Studiul 1 au fost folosite în Studiul 2 și, în plus, au fost excluși și pacienții cu insuficiență renală severă.

Măsura primară a eficacității în ambele studii a fost viteza de mers (în picioare pe secundă) măsurată prin Timed 25-foot Walk (T25FW), folosind o analiză de răspuns. Un respondent a fost definit ca fiind un pacient care a prezentat o viteză de mers mai rapidă pentru cel puțin trei vizite din patru posibile în timpul perioadei dublu-orb decât valoarea maximă obținută în cele cinci vizite fără tratament dublu-orb (patru înainte de perioada dublu-orb și una după).

O proporție semnificativ mai mare de pacienți care au luat AMPYRA 10 mg de două ori pe zi au fost respondenți, comparativ cu pacienții care au luat placebo, așa cum a fost măsurată prin T25FW (Studiu 1: 34,8% față de 8,3%; Studiu 2: 42,9% față de 9,3%). Rata crescută de răspuns în grupul AMPYRA a fost observată în toate cele patru tipuri majore de evoluție a bolii SM.

În timpul perioadei de tratament dublu-orb, o proporție semnificativ mai mare de pacienți care au luat AMPYRA 10 mg de două ori pe zi au avut creșteri ale vitezei de mers de cel puțin 10%, 20% sau 30% față de valoarea inițială, comparativ cu placebo (Figura 1 și Figura 2).

Figura 1: Variația medie a vitezei de mers (%) față de valoarea inițială în timpul fazei dublu-orb a Studiului 1

Variația medie a vitezei de mers (%) față de valoarea inițială în timpul fazei dublu-orb a Studiului 1 – Ilustrație

Figura 2: Variația medie a vitezei de mers (%) față de valoarea inițială în timpul fazei dublu-orb a Studiului 1 – Ilustrație

Figura 2: Variația medie a vitezei de mers (%) față de valoarea inițială în timpul fazei dublu-orb a Studiului 2

În Studiul 1 și în Studiul 2, s-a demonstrat că îmbunătățirile consistente ale vitezei de mers au fost asociate cu îmbunătățiri la o autoevaluare a dizabilității ambulatorii de către pacienți, Scala de mers pe jos pentru scleroza multiplă cu 12 itemi (MSWS-12), atât pentru pacienții tratați cu medicamente, cât și pentru cei tratați cu placebo. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o diferență între medicament și placebo pentru această măsură de rezultat.

Majoritatea pacienților din aceste studii (63%) foloseau medicamente imunomodulatoare (interferoni, acetat de glatiramer sau natalizumab), dar amploarea îmbunătățirii capacității de mers a fost independentă de tratamentul concomitent cu aceste medicamente. Nu au fost detectate diferențe de eficacitate în funcție de gradul de afectare, vârstă, sex sau indicele de masă corporală. În populația de pacienți au fost prea puțini non-caucazieni pentru a evalua efectul rasei.

.