Andexanet Alfa pentru inversarea activității inhibitorilor factorului Xa

Caracteristicile participanților

În perioada martie 2014 – mai 2015, un total de 101 participanți (48 în studiul apixaban și 53 în studiul rivaroxaban) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi andexanet, iar 44 de participanți (17 în studiul apixaban și 27 în studiul rivaroxaban) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi placebo. Vârsta medie a participanților a fost de 57,9 ani, iar 39% au fost femei. Grupurile de tratament au fost echilibrate în ceea ce privește caracteristicile inițiale (tabelul S1 din Apendicele suplimentar).

Efectul Andexanetului asupra inversării anticoagulării

Figura 1.Figura 1. Evoluția în timp a activității anti-factor Xa înainte și după administrarea de Andexanet.

Activitatea anti-factor Xa la persoanele care au primit tratament anticoagulant cu apixaban sau rivaroxaban a fost măsurată înainte și după administrarea de andexanet sau placebo în ziua 4 a studiului. Liniile punctate indică sfârșitul administrării bolusului sau perfuziei. Panoul A prezintă date de la participanții la studiul apixaban (ANNEXA-A) care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 400 mg, sau placebo; panoul B participanții la studiul rivaroxaban (ANNEXA-R) care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 800 mg, sau placebo; panelul C participanții la studiul apixaban care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 400 mg plus o perfuzie de 4 mg pe minut timp de 120 de minute, sau placebo; și panelul D participanții la studiul rivaroxaban care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 800 mg plus o perfuzie de 8 mg pe minut timp de 120 de minute, sau placebo. S-au folosit diferite scări de-a lungul axei x în fiecare grafic pentru a permite vizualizarea dinamicii imediate, pe termen scurt, precum și a dinamicii pe termen mai lung a activității anti-factor Xa după tratamentul cu andexanet. Punctele de pe grafic reprezintă nivelul mediu al activității anti-factor Xa, iar barele I indică eroarea standard. A existat o diferență semnificativă (P<0,05) în ceea ce privește modificarea procentuală a activității anti-factor Xa (în raport cu nivelul activității pre-bolus) între andexanet și placebo până la 2 ore după administrarea bolusului sau a perfuziei.

Activitatea anti-factor Xa a fost redusă rapid (în decurs de 2 până la 5 minute) într-o măsură mai mare după administrarea unui bolus de andexanet decât după administrarea de placebo, atât în studiul cu apixaban (reducere medie, 94±2% față de 21±9%; P<0,001), cât și în studiul cu rivaroxaban (92±11% față de 18±15%, P<0,001) (Figura 1A și 1B și Tabelul S2 din Anexa suplimentară). După terminarea administrării bolusului de andexanet, inversarea activității anti-factor Xa a persistat timp de 2 ore, o constatare în concordanță cu timpul de înjumătățire farmacodinamică a medicamentului (aproximativ 1 oră). Activitatea anti-factor Xa a revenit treptat la nivelurile observate la participanții care au primit placebo. Atunci când andexanet a fost administrat sub formă de bolus plus o perfuzie de 2 ore, acesta a redus, de asemenea, activitatea anti-factor Xa într-o măsură mai mare decât placebo, atât în studiul cu apixaban (92±3% față de 33±6%, P<0,001), cât și în studiul cu rivaroxaban (97±2% față de 45±12%, P<0,001) (Figura 1C și 1D). În rândul participanților care au primit placebo, activitatea anti-factor Xa a scăzut în timp la rata așteptată pentru eliminarea anticoagulantului. Inversarea activității anti-factor Xa cu andexanet a persistat timp de 1 până la 2 ore după terminarea perfuziei, în funcție de anticoagulantul primit, urmată de o revenire la nivelurile placebo. Toți participanții care au fost tratați cu andexanet au avut o inversare de cel puțin 80% a activității anti-factor Xa, cu excepția unui participant care nu a primit doza completă de andexanet din cauza unei defecțiuni la administrarea intravenoasă; niciunul dintre participanții care au primit placebo nu a avut o inversare de 80% sau mai mare a activității anti-factor Xa (P<0,001).

Figura 2.Figura 2. Evoluția în timp a generării de trombină înainte și după administrarea de Andexanet.

Generarea de trombină a fost evaluată înainte și după administrarea de andexanet sau placebo prin măsurarea potențialului de trombină endogenă. Panoul A prezintă date de la participanții la studiul apixaban (ANNEXA-A) care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 400 mg, sau placebo; panoul B participanții la studiul rivaroxaban (ANNEXA-R) care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 800 mg, sau placebo; panelul C participanții la studiul apixaban care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 400 mg plus o perfuzie de 4 mg pe minut timp de 120 de minute, sau placebo; și panelul D participanții la studiul rivaroxaban care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 800 mg plus o perfuzie de 8 mg pe minut timp de 120 de minute, sau placebo. S-au folosit diferite scări de-a lungul axei x în fiecare grafic pentru a permite vizualizarea dinamicii imediate, pe termen scurt, precum și a dinamicii pe termen mai lung a potențialului trombinei endogene după tratamentul cu andexanet. Valoarea inițială se referă la potențialul de trombină endogenă în ziua 1, înainte de administrarea oricărui anticoagulant. O valoare mai mare decât media bazală minus 1 abatere standard a fost prespecificată ca indicând restabilirea generării de trombină, iar celelalte limite au fost incluse post hoc. Punctele de pe grafic reprezintă valoarea medie a potențialului de trombină endogenă, iar barele I indică eroarea standard. A existat o diferență semnificativă (P<0,001) între andexanet și placebo timp de cel puțin 12 ore după administrarea bolusului (partea 1) sau a perfuziei (partea 2).

În decurs de 2 până la 5 minute după administrare, tratamentul cu andexanet a restabilit, de asemenea, rapid generarea de trombină care fusese inhibată de tratamentul cu apixaban sau rivaroxaban (figura 2 și tabelul S2 din apendicele suplimentar). Numai după bolus, modificarea medie a generării de trombină a fost semnificativ mai mare în rândul participanților care au primit andexanet decât în rândul celor care au primit placebo, atât în studiul cu apixaban (1323,2±335,4 nM-min vs. 88,2±125,8 nM-min, P<0,001), cât și în studiul cu rivaroxaban (1314,2±331,2 nM-min vs. 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figura 2A și 2B). Generarea de trombină a crescut peste limita inferioară a intervalului normal în decurs de 2 până la 10 minute după administrarea bolusului la 100% dintre participanții la studiul cu apixaban care au primit andexanet și la 96% (26 din 27) dintre participanții la studiul cu rivaroxaban care au primit andexanet, comparativ cu 11% (1 din 9) dintre participanții la studiul cu apixaban care au primit placebo și 7% (1 din 14) dintre participanții la studiul cu rivaroxaban care au primit placebo (P<0.001 față de placebo pentru fiecare comparație) (Figura 2A și 2B). Singurul participant tratat cu andexanet din cadrul studiului cu rivaroxaban care nu a atins acest punct final nu a primit doza completă de andexanet din cauza unei defecțiuni la administrarea intravenoasă.

După administrarea de bolus plus perfuzie, modificarea medie a generării de trombină a fost semnificativ mai mare în rândul participanților care au primit andexanet decât în rândul celor care au primit placebo, atât în studiul cu apixaban (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001), cât și în studiul rivaroxaban (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). În rândul acestor participanți, andexanet a restabilit generarea de trombină (peste limita inferioară a intervalului normal) la toți participanții la studiul cu apixaban și la studiul cu rivaroxaban; în rândul participanților care au primit placebo, generarea de trombină a fost restabilită la 25% dintre participanții la studiul cu apixaban și la niciun participant la studiul cu rivaroxaban (P<0.001 față de placebo pentru fiecare comparație) (Figura 2C și 2D și Tabelul S2 din Apendicele suplimentar).

Generarea medie de trombină la vârf după administrarea de andexanet a crescut până peste media inițială în fiecare grup tratat cu andexanet. Generarea medie de trombină în grupurile tratate cu andexanet a fost cu aproximativ 22% peste valoarea care reprezenta 1 abatere standard mai mult decât media și cu 7% peste valoarea care reprezenta 2 abateri standard mai mult decât media. Generarea de trombină a revenit la 2 deviații standard față de medie în decurs de 30 de minute după administrarea andexanetului (figura 2). Rezultate similare au fost observate și în ceea ce privește inversarea prelungirii timpului de coagulare activat (Fig. S2 din Apendicele suplimentar).

Concentrațiile de apixaban și rivaroxaban după administrarea de andexanet

Figura 3. Concentrații de apixaban și rivaroxaban după administrarea de andexanet.Figura 3. Evoluția în timp a concentrațiilor plasmatice de apixaban sau rivaroxaban nelegat înainte și după administrarea de Andexanet.

Concentrațiile de apixaban sau rivaroxaban nelegat în plasmă au fost măsurate înainte și după administrarea de andexanet sau placebo în ziua 4 a studiului. Panoul A prezintă date de la participanții la studiul apixaban (ANNEXA-A) care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 400 mg, sau placebo; panoul B participanții la studiul rivaroxaban (ANNEXA-R) care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 800 mg, sau placebo; panelul C participanții la studiul apixaban care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 400 mg plus o perfuzie de 4 mg pe minut timp de 120 de minute, sau placebo; și panelul D participanții la studiul rivaroxaban care au primit andexanet, sub formă de bolus intravenos de 800 mg plus o perfuzie de 8 mg pe minut timp de 120 de minute, sau placebo. S-au folosit diferite scări de-a lungul axei x în fiecare grafic pentru a permite vizualizarea dinamicii imediate, pe termen scurt, precum și a dinamicii pe termen mai lung a concentrațiilor plasmatice ale inhibitorului nelegat după tratamentul cu andexanet. Linia orizontală punctată reprezintă nivelul fără efect calculat pentru activitatea anticoagulantă (3,5 ng pe mililitru de apixaban și 4,0 ng pe mililitru de rivaroxaban). Punctele de pe grafic reprezintă concentrațiile plasmatice medii ale inhibitorului nelegat, iar barele I indică eroarea standard. A existat o diferență semnificativă (P<0,05) între andexanet și placebo până la 2 ore după terminarea bolusului și la 1 oră după terminarea perfuziei în studiul cu apixaban și până la 3 ore după terminarea bolusului și la 3 ore după terminarea perfuziei în studiul cu rivaroxaban.

Doar apixaban și rivaroxaban nelegate în plasmă sunt farmacologic active. Concentrația medie de apixaban nelegat în plasmă a fost redusă în decurs de 2 până la 5 minute cu o cantitate semnificativ mai mare după administrarea unui bolus de andexanet decât după administrarea de placebo (cu 9,3 ng pe mililitru față de 1,9 ng pe mililitru, P<0.001); rezultate similare au fost observate în ceea ce privește concentrațiile medii de rivaroxaban nelegat (reducere cu 23,4 ng pe mililitru vs. 4,2 ng pe mililitru în interval de 2 până la 5 minute după administrare, P<0,001) (Figura 3A și 3B și Tabelul S2 din Anexa suplimentară). Aceste constatări sunt în concordanță cu mecanismul de acțiune al andexanetului. Această inversare a fost susținută cu un bolus plus o perfuzie de andexanet; concentrațiile plasmatice medii ale apixabanului și rivaroxabanului nelegate au fost reduse cu o cantitate semnificativ mai mare cu andexanet decât cu placebo (reducerea apixabanului, 6.5 ng pe mililitru vs. 3,0 ng pe mililitru, P<0,001; reducerea rivaroxabanului, 30,3 ng pe mililitru vs. 12,1 ng pe mililitru, P<0,001) (Figura 3C și 3D, și Tabelul S2 din Anexa suplimentară). Concentrația medie a apixabanului nelegat după administrarea de andexanet a fost sub 3,5 ng pe mililitru, iar cea a rivaroxabanului nelegat a fost sub 4,0 ng pe mililitru – niveluri calculate la care există un efect anticoagulant redus sau inexistent (a se vedea secțiunea Metode din Apendicele suplimentar).15 După terminarea bolusului sau a perfuziei de andexanet, concentrațiile de inhibitor al factorului Xa nelegat au revenit la nivelurile placebo în decurs de 1 până la 3 ore, în funcție de anticoagulant (figura 3).

Rezultate de siguranță

Tabelul 1.Tabelul 1. Reacții adverse legate de medicament.

Nu au existat reacții adverse grave sau severe și nu au fost raportate evenimente trombotice. Toate evenimentele adverse legate de administrarea de andexanet au fost neserioase și ușoare (tabelul 1). Unui participant cu antecedente de urticarie i-a fost întreruptă perfuzia de andexanet după 35 de minute, după ce a apărut urticarie eritematoasă; urticaria s-a rezolvat după tratamentul cu o singură doză orală de difenhidramină (Fig. S3 din apendicele suplimentar).

Figura 4.Figura 4. Evoluția în timp a nivelurilor de fragmente de protrombină 1 și 2 și d-dimer înainte și după administrarea de Andexanet.

Nivelurile de fragmente de protrombină 1 și 2 și d-dimer în plasmă au fost măsurate înainte de administrarea anticoagulantului (valoare inițială) și după administrarea de andexanet în ziua 4 a studiului. Nivelurile de fragmente de protrombină 1 și 2 sunt prezentate în rândul participanților la studiul apixaban (ANNEXA-A) (panoul A) și la studiul rivaroxaban (ANNEXA-R) (panoul B) care au primit un bolus intravenos de andexanet sau un bolus intravenos plus o perfuzie de 120 de minute, iar nivelurile de d-dimer sunt prezentate în rândul participanților la studiul apixaban (Panoul C) și la studiul rivaroxaban (Panoul D) care au primit un bolus intravenos de andexanet sau un bolus intravenos plus o perfuzie de 120 de minute. Fiecare cerc de pe grafic reprezintă valoarea pentru 1 participant. Fiecare punct de timp are date pentru un total de 47 până la 53 de participanți. Liniile punctate reprezintă limita superioară a intervalului normal (372 pmol pe litru pentru fragmentele 1 și 2 de protrombină și 0,5 μg pe mililitru pentru d-dimer).

Anticorpii pentru factorul X sau factorul Xa (măsurați până în ziua 43) nu s-au dezvoltat la niciun participant. Nu au fost detectați anticorpi neutralizanți împotriva andexanetului. Anticorpii neneutralizanți împotriva andexanetului au fost detectați la 1 din 44 de participanți (2%) care au primit placebo și la 17 din 101 participanți (17%) care au primit andexanet (2 dintre acești participanți aveau anticorpi neneutralizanți înainte de administrarea andexanetului). Anticorpii au avut tendința de a apărea în termen de 15 până la 30 de zile după administrarea andexanetului, iar titrurile au fost în general scăzute (la sau sub 1:640) în rândul celor 18 participanți pozitivi, cu excepția unui participant (care a avut un titru de 1:2560). Aceste rezultate indică faptul că andexanet are o imunogenitate redusă după o singură expunere intravenoasă. d-Dimerul și fragmentele 1 și 2 de protrombină au fost măsurate la toți participanții și s-au observat creșteri tranzitorii care, în general, au revenit în intervalul normal în decurs de 24 până la 72 de ore (figura 4)

.