Androgenicity of Progestins in Hormonal Contraceptives and the Risk of Gestational Diabetes Mellitus
PROIECTARE ȘI METODE DE CERCETARE-
Situația studiului a fost programul KPMCP, care oferă servicii medicale complete pentru >3 milioane de membri localizați într-o regiune de 14 județe din California de Nord. Apartenența la programul KPMCP reprezintă ∼30% din populație și este reprezentativă din punct de vedere demografic, etnic și socioeconomic pentru zonă, cu excepția faptului că apartenența subreprezintă persoanele foarte sărace și cele foarte bogate (14). De la 1 ianuarie 1996 până la 30 iunie 1998, ∼94% din toate sarcinile care au ajuns în al treilea trimestru au fost depistate pentru GDM printr-un test de provocare orală a glucozei (GCT) de 50 g, timp de 1 h. Dacă era anormal (niveluri de glucoză plasmatică 1-h ≥140 mg/dl), acest test era urmat de un test diagnostic de toleranță orală la glucoză de 100-g, 3-h, efectuat dimineața după un post de 12 ore (15).
Am căutat în bazele de date de externare din spital și de facturare a cererilor de plată din cadrul programului KPMCP pentru a identifica toate nașterile vii singleton și am căutat în baza de date de laborator a programului KPMCP pentru a obține toate valorile glucozei plasmatice măsurate în timpul GCT-urilor de screening și a testelor diagnostice de toleranță orală la glucoză de 3-h (16). Am restrâns cohorta noastră la femeile care au născut între ianuarie 1996 și iunie 1998 fără diabet recunoscut anterior (n = 72.946). Am exclus sarcinile care nu au fost depistate pentru diabet zaharat prin intermediul unui TCG de 50 g, 1 h în baza de date a laboratorului (n = 4.560), sarcinile depistate pentru diabet zaharat în afara perioadei recomandate de 24-28 săptămâni de gestație (n = 21.297) și femeile cu diagnostic de diabet zaharat într-o sarcină anterioară (n = 362). În cele din urmă, am exclus femeile care nu au fost membre continue ale planului de sănătate timp de 5 ani înainte de sarcina index (n = 32.492), rămânând 14.235 de sarcini eligibile din care să selectăm subiecții de caz și de control. În comparație cu întreaga cohortă de 72.946 de femei care au născut în timpul perioadei de studiu, 14.235 de femei care au fost eligibile pentru a fi selectate ca subiecți de caz și de control pentru studiul actual au avut o probabilitate mai mare de a avea vârsta >35 de ani în momentul sarcinii (23,6 vs. 15,7%) și de a fi albe non-hispanice (57,1 vs. 47,0%), dar nu au existat diferențe în ceea ce privește paritatea și educația. Rezumatorii de fișe medicale instruiți au finalizat analizele fișelor și au confirmat că au fost îndeplinite criteriile de includere și că niciunul dintre criteriile de excludere nu a fost prezent.
Femeile au fost clasificate ca având GDM dacă două sau mai multe dintre cele patru valori ale glucozei plasmatice obținute în timpul testului de toleranță la glucoză orală de 100 g, 3 h au fost anormale conform criteriilor Grupului Național de Date privind Diabetul (2) (post ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165 și 3 h ≥145 mg/dl). În cazul în care la o femeie au fost efectuate mai multe teste de diagnosticare, am folosit cel mai recent test efectuat în timpul sarcinii.
Am efectuat o analiză a fișei medicale a tuturor celor 437 de potențiali subiecți cu cazuri de GDM pe care i-am identificat electronic. Revizuirea fișei medicale a arătat că 26 (5,9%) au fost neeligibili deoarece testul lor de screening a fost efectuat în afara ferestrei de 24-28 săptămâni de gestație, 12 (2,7%) au fost neeligibili deoarece au avut GDM într-o sarcină anterioară, așa cum a fost notat în fișa lor, iar 10 (2,3%) au avut informații insuficiente în fișele lor medicale pentru a determina eligibilitatea, rămânând 391 de subiecți de caz eligibili.
Subiecții de control eligibili au fost femei fără GDM, după criteriile National Diabetes Data Group, ale căror fișe au confirmat absența criteriilor de excludere. Un total de 310 subiecți de control au fost selectați anterior în mod aleatoriu și li s-au extras fișele medicale pentru un studiu caz-control al hiperglicemiei materne și al complicațiilor sugarului (hipoglicemie, hiperbilirubinemie și macrosomie) în rândul femeilor fără GDM (17). Din cauza criteriilor de selecție ale acelui studiu, doar 1,8 % au avut cel puțin una dintre complicațiile sugarului de interes, spre deosebire de 8,3 % dintre potențialii subiecți de control. Prin urmare, pentru a ne asigura că subiecții de control pentru acest studiu erau reprezentativi pentru întreaga cohortă, am selectat în mod aleatoriu încă 28 de subiecți de control din rândul femeilor însărcinate ai căror sugari au avut cel puțin una dintre cele patru complicații și încă 30 de femei ai căror sugari nu au avut niciuna dintre complicații. Astfel, a existat un total de 368 de subiecți de control, iar 8,9% dintre aceștia au avut un sugar cu una sau mai multe dintre complicațiile enumerate mai sus. Pentru a ne asigura că grupul de control pe care l-am selectat a fost reprezentativ pentru cei 13.798 de potențiali subiecți de control, am comparat subiecții noștri de control cu întregul eșantion de potențiali subiecți de control și nu am găsit diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, rasa și complicațiile sugarului.
Subiecții de control au înregistrat toate informațiile privind utilizarea contraceptivelor hormonale găsite în fișele medicale sau în bazele de date electronice în timpul celor 5 ani dinaintea gravidelor index ale femeilor. Mai întâi, au înregistrat data, tipul și durata fiecărei prescripții găsite în fișă. În al doilea rând, au căutat în baza de date computerizată a programului KPMCP privind farmaciile, laboratoarele și ambulatoriile, care înregistrează toate medicamentele prescrise de medicii programului KPMCP și eliberate în farmaciile ambulatorii ale programului KPMCP. Pentru fiecare rețetă, baza de date include data la care a fost eliberată, doza și formula. Rezumatorii au înregistrat data și tipul tuturor prescripțiilor. În cele din urmă, au fost înregistrate toate informațiile suplimentare găsite în fișele medicale referitoare la utilizarea contraceptivelor hormonale, cum ar fi tipul de contraceptiv hormonal, lunile de utilizare, întreruperea și data ultimei menstruații a oricărei sarcini care a avut loc în intervalul de 5 ani. Aceștia au extras, de asemenea, informații despre alte afecțiuni medicale care reprezintă indicații sau contraindicații pentru diverse regimuri contraceptive hormonale și care sunt asociate cu toleranța la glucoză, inclusiv amenoree, sindromul ovarelor polichistice (SOPC), infertilitate, fibroame, depresie, hipotiroidie, statutul de fumător, hipertensiune arterială și colesterol ridicat (≥200 mg/dl). Informațiile privind data ultimei perioade menstruale pentru sarcina index, starea civilă, paritatea și înălțimea au fost, de asemenea, extrase din formularul completat la prima vizită prenatală. Greutatea dinaintea sarcinii a fost definită ca fiind ultima greutate înregistrată găsită în fișă înainte de ultima perioadă menstruală a femeii pentru sarcina index. Pentru 14,4% dintre femeile pentru care aceste date nu au fost disponibile, a fost utilizată greutatea autodeclarată pe formularul prenatal. IMC înainte de sarcină a fost calculat ca greutate înainte de sarcină (în kilograme) împărțită la înălțime (în metri pătrați). Rasa/etnia și educația autodeclarate de femei au fost obținute prin corelarea cu baza de date electronică a certificatelor de naștere.
Androgeneitatea componentei progestative din fiecare contraceptiv oral a fost determinată prin compilarea datelor din studiile anterioare care au evaluat potențialul androgenic al progestativelor, luând în considerare, în același timp, doza de progestativ per formulă contraceptivă orală (18). Activitatea androgenică globală a unui progestativ depinde, de asemenea, de farmokinetica progestativului și de doză. Un progestativ mai puternic poate fi utilizat într-o doză mult mai mică și poate fi echivalent cu o doză mai mare a unui progestativ mai puțin puternic din punct de vedere al androgenicității.
Tabelul 1 prezintă androgenicitatea contraceptivelor orale utilizate cel mai frecvent de către participanții la studiu. Am utilizat clasificarea lui Dickey (19) a activității androgenice. Activitatea androgenică a fost determinată prin testul prostatei ventrale de șobolan, cu metil-testosteron utilizat ca standard (19,20). Am clasificat orice contraceptiv oral cu o activitate androgenică de 0,47 mg de echivalenți de metil-testosteron pe 28 de zile (19) sau mai mare ca fiind „androgen ridicat”. Nu există o limită clar definită pentru ceea ce constituie un contraceptiv hormonal cu conținut ridicat de androgeni, deoarece majoritatea contraceptivelor hormonale conțin un anumit grad de androgenicitate. Acest cutoff a cuprins contraceptivele orale din cea mai înaltă cuartilă de androgenicitate dintre contraceptivele orale utilizate de populația studiată.
Pentru contraceptivele hormonale care nu se administrează pe cale orală, am clasificat Norplant drept androgen ridicat deoarece conține levonorgestrel, un progestativ cu activitate androgenică ridicată. Pentru DPMA (acetat de depo-medroxiprogesteron), care conține medroxiprogesteron, un progestativ cu activitate androgenică scăzută, am atribuit clasificarea „androgen scăzut.”
Utilizând informațiile obținute din fișele medicale și bazele de date ale farmaciilor, am calculat durata de utilizare și timpul scurs de la întreruperea contraceptivelor hormonale. Am categorisit femeile ca având un contraceptiv hormonal cu conținut ridicat de androgeni dacă au luat orice contraceptiv hormonal cu conținut ridicat de androgeni timp de cel puțin 6 luni (indiferent dacă au luat sau nu și un contraceptiv hormonal cu conținut scăzut de androgeni). Utilizatoarele de contraceptive hormonale cu conținut scăzut de androgeni au fost femeile care au luat numai contraceptive hormonale cu conținut scăzut de androgeni timp de cel puțin 6 luni, iar neutilizatoarele au fost femeile care nu au luat niciunul dintre aceste tipuri. Deoarece femeile care întrerup utilizarea pilulei la scurt timp după ce au început să o folosească pot fi diferite de cele care continuă utilizarea, au fost excluse femeile care au folosit oricare dintre tipurile de contraceptive hormonale timp de <6 luni.
Set de date analitice
Dintre cei 391 de cazuri și 368 de subiecți de control eligibili, am exclus femeile care au folosit un contraceptiv hormonal timp de <6 luni (29 de cazuri și 25 de subiecți de control). Femeile care nu au putut fi clasificate în categorii de utilizare a contraceptivelor hormonale cu conținut ridicat sau scăzut de androgeni din cauza lipsei de informații privind formulele sau durata contraceptivelor hormonale (trei subiecți de caz și șapte subiecți de control) au fost, de asemenea, omise din analizele noastre.
Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul regresiei logistice necondiționate. Odds ratios au fost calculate ca estimări ale riscului relativ de GDM în funcție de fiecare categorie de utilizare a contraceptivelor hormonale. Factorii cu potențial de confuzie au fost introduși individual ca și covariate în modele, iar cei care au modificat estimările odds ratio ale relației dintre utilizarea contraceptivelor hormonale și GDM cu >10% au fost incluși în modelele ajustate la covariate. Acești factori au inclus vârsta (continuă), rasa/etnia (alb non-hispanic, asiatic, hispanic, afro-american, altul sau necunoscut) și un istoric de infertilitate (da/nu). Am rulat un al treilea model ajustând suplimentar pentru IMC înainte de sarcină. Tendințele între nivelurile de expunere la contraceptive hormonale (de exemplu, durata de utilizare) au fost evaluate examinând valorile P pentru o singură variabilă de tendință codificată ca fiind categoria de expunere (1, 2, 3, etc.). Acest studiu a fost aprobat de comitetul pentru subiecți umani al Institutului de Cercetare al Fundației Kaiser.
.