Anticiparea anticorpilor antifosfatidilserină și rezultatele clinice la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut

Introducere

Actul vascular cerebral este principala cauză de deces și dizabilități la nivel mondial.1 Biomarkeri pentru identificarea pacienților cu risc ridicat de rezultate clinice slabe ar ajuta la selectarea pacienților pentru o monitorizare agresivă și intervenții terapeutice. Anticorpii antifosfolipidici (aPLs) sunt o familie eterogenă de anticorpi împotriva fosfolipidelor și a proteinelor de legare a fosfolipidelor.2 Prezența acestor anticorpi este caracteristica de laborator a sindromului antifosfolipidic, o tulburare autoimună caracterizată prin susceptibilitate la tromboembolism vascular sau pierdere fetală.3 Anticorpii anticardiolipină (aCL) și anticorpii lupus anticoagulant au fost cei mai frecvent studiați membri și au fost asociați cu un risc crescut de evenimente trombo-ocluzive recurente și de deces după AVC în unele studii, dar nu în toate.4-8 Recent, studiile sugerează că anticorpii direcționați împotriva fosfatidilserinei (anticorpii anti-fosfatidilserină ) pot fi un marker util pentru sindrom.9-12 Studiile bazate pe populație au arătat o asociere independentă a aPS cu accidentul vascular cerebral ischemic.13 Cu toate acestea, rămâne neclar dacă aPS va influența rezultatele accidentului vascular cerebral. Ne-am propus să examinăm asocierea aPS cu rezultatele clinice într-o cohortă mare de pacienți cu accident vascular cerebral ischemic acut.

Metode

Participanți

Acest studiu a fost extras din CATIS (China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke), un studiu clinic randomizat efectuat în 26 de spitale din China din august 2009 până în mai 2013. Modelul CATIS a fost descris în detaliu în altă parte.14 Pe scurt, au fost recrutați un total de 4071 de pacienți cu vârsta ≥22 de ani care au suferit pentru prima dată un accident vascular cerebral ischemic confirmat prin tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică a creierului în termen de 48 de ore de la debutul simptomelor și cu o tensiune arterială sistolică (TA) între 140 și <220 mm Hg. Pacienții au fost repartizați în mod aleatoriu să primească tratament antihipertensiv (cu scopul de a scădea TA sistolică cu 10%-25% în 24 de ore după randomizare, de a obține o TA <140\90 mm Hg în 7 zile și de a menține acest nivel în timpul spitalizării) sau în grupul de control (fără medicamente antihipertensive în timpul spitalizării). Au fost excluși pacienții cu o TA sistolică ≥220 sau diastolică ≥120 mm Hg, insuficiență cardiacă severă, infarct miocardic acut sau angină instabilă, fibrilație atrială, disecție aortică, stenoză cerebrovasculară sau hipertensiune rezistentă; cei aflați în comă profundă; și cei tratați cu terapie trombolitică intravenoasă.14 Pentru studiul de față, 1058 participanți au fost excluși deoarece nu au oferit probe de sânge, sau probele colectate au fost hemolizate în timpul depozitării sau transportului, sau nu au reușit să măsoare aPLs. În cele din urmă, 3013 participanți au fost incluși în analiză.

Studiul a fost aprobat de Consiliile de revizuire instituțională de la Universitatea Soochow din China și de la Universitatea Tulane din Statele Unite. Consimțământul scris a fost obținut de la toți participanții la studiu.

Măsurători

Au fost colectate caracteristicile demografice și istoricul medical. Gravitatea accidentului vascular cerebral a fost evaluată cu ajutorul National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) de către neurologi instruiți la momentul inițial.15 Accidentul vascular cerebral ischemic a fost clasificat ca ateroscleroză a arterelor mari (embolie/ tromboză), embolie cardiacă (embolică) și lacune de ocluzie a arterelor mici (lacunară) în funcție de simptome și date imagistice.16 Trei măsurători ale TA au fost efectuate de asistente medicale instruite la momentul inițial, în conformitate cu un protocol comun adaptat după procedurile recomandate de American Heart Association.17

Probe de sânge de post au fost recoltate după cel puțin 8 ore de post în decurs de 24 de ore de la admitere. Toate probele de sânge au fost păstrate la -80°C până la testare. Probele au fost testate pentru aPS și aCL cu ajutorul următoarelor kituri ELISA: QUANTA Lite ACA IgG III (a treia generație) și QUANTA Lite Phosphatidylserine IgG. Toate testele ELISA au fost fabricate de INOVA Diagnostics, San Diego, California. Rezultatele au fost raportate în unități standard (GPL pentru IgG-aCL și GPS pentru IgG-aPS). O unitate GPL sau GPS este echivalentă cu 1 ug/mL. Valoarea de separare pentru pozitivitate a fost IgG-aPS ≥11 GPS.

Evaluarea rezultatelor

Participanții au fost urmăriți personal în luna 3 de către neurologi și asistente medicale instruiți, care nu cunoșteau repartizarea tratamentului. Rezultatul primar a fost o combinație de deces și dizabilitate majoră (scorul Scalei Rankin modificate, 3-6).18 Rezultatele secundare au fost decesul, dizabilitatea majoră, accidentele vasculare cerebrale recurente fatale și nonfatale și evenimentele vasculare (de exemplu, decese vasculare, accidente vasculare cerebrale nonfatale, infarct miocardic nonfatale, angină pectorală spitalizată și tratată, insuficiență cardiacă congestivă spitalizată și tratată și boală arterială periferică spitalizată și tratată). Toate decesele au fost confirmate prin certificate de deces. Datele spitalicești au fost extrase pentru accidente vasculare cerebrale și evenimente vasculare recurente. Comitetul de evaluare a rezultatelor, orbit în ceea ce privește repartizarea tratamentului, a analizat și adjudecat evenimentele vasculare și accidentele vasculare recurente pe baza criteriilor stabilite în ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

Analiză statistică

Toți participanții au fost clasificați în 2 grupe: aPS pozitiv și aPS negativ. Caracteristicile de bază au fost comparate între cele 2 grupuri folosind teste χ2, teste t Student sau teste Wilcoxon rank-sum, după caz. Modelele de regresie logistică și de hazard proporțional Cox au fost utilizate pentru a analiza asocierea dintre aPS și rezultatele studiului, atunci când a fost cazul. Regresia logistică ordinală a fost utilizată pentru a estima asocierea aPS cu un scor mai mare de 1-U pe scala Rankin modificată. Dovezile de interacțiuni între tratament și aPS pentru fiecare rezultat au fost investigate prin adăugarea unui termen de interacțiune (aPS×tratament) în modelele statistice. Modelele de regresie spline au fost utilizate pentru a examina forma asocierii dintre aPS și rezultate prin ajustarea unei funcții spline cubice restrânse cu 4 noduri (percentilele 5, 35, 65 și 95).19 În modelele multivariabile, am ajustat pentru vârstă, sex, scorurile NIHSS inițiale (>4 față de ≤4, un prag convențional pentru accident vascular cerebral ușor sau minor15,20 sau ca variabilă continuă), timpul de la debutul accidentului vascular cerebral până la spitalizare, tensiunea arterială sistolică, fumatul, consumul de alcool, diabetul zaharat, subtipurile de accident vascular cerebral ischemic, intervenția antihipertensivă și nivelurile aCL inițiale. Indicele net de reclasificare și îmbunătățirea integrată a discriminării au fost calculate pentru a evalua valoarea predictivă a adăugării aPS la factorii de risc convenționali.21 Toate analizele au fost efectuate cu ajutorul software-ului statistic SAS (versiunea 9.3; Cary, NC). P<0,05 cu două cozi a fost considerat semnificativ din punct de vedere statistic.

Rezultate

Majoritatea caracteristicilor inițiale au fost echilibrate între participanții care au fost testați pentru aPS și cei care nu au fost testați (Tabelul I în Suplimentul de date online). Dintre cei 3013 pacienți testați, 651 (21,6%) au fost clasificați ca aPS pozitiv și 2362 (78,4%) ca aPS negativ (tabelul 1). În comparație cu pacienții aPS-negativi, pacienții aPS-pozitivi au avut tendința de a fi mai în vârstă, fumători și băutori, au niveluri mai ridicate de aPS și aCL și frecvențe mai mari de NIHSS >4. Alte variabile au fost similare între cele 2 grupuri de comparație (toate P>0,05).

În decurs de 3 luni, 15 pacienți au fost pierduți la urmărire, 751 au avut un rezultat compozit de deces sau dizabilitate majoră (83 au decedat), 53 au dezvoltat un accident vascular cerebral recurent și 84 au suferit evenimente vasculare (tabelul 2). Pacienții cu aPS pozitiv au avut riscuri mai mari de rezultat compozit de deces sau invaliditate majoră, deces și invaliditate majoră. După ajustarea pentru posibilii factori de confuzie și aCL de bază, odds ratios sau hazard ratios (interval de încredere de 95% ) asociate cu aPS pozitiv au fost de 1,35 (1,07-1,71), 1,63 (0,99-2,69) și 1,25 (0,98-1,59) pentru rezultatul compozit de deces sau invaliditate majoră, deces și, respectiv, invaliditate majoră (tabelul 2, modelul multivariabil 2). Analizele de regresie logistică ordinală nu au găsit o asociere independentă între pozitivitatea aPS și șansele unui scor mai mare de 1-U pe scala Rankin modificată (tabelul 2). Nu au existat asocieri semnificative între statutul aPS și accidentele vasculare cerebrale recurente și evenimentele vasculare. Rezultatele au rămas similare atunci când NIHSS a fost ajustat în continuare ca o variabilă continuă (tabelul 2, modelul multivariabil 3). Analizele pe subgrupuri nu au constatat nicio eterogenitate semnificativă pentru rezultatul primar între brațele de studiu și subtipurile de accident vascular cerebral patogen (Tabelul II din Suplimentul de date online-only). Testele statistice pentru interacțiunile dintre statutul aPS și tratamentul antihipertensiv asupra fiecărui rezultat al studiului nu au fost semnificative (toate P>0,05).

La analizele continue, 1 creștere a intervalului interquartil al aPS a fost asociată cu o creștere de 10% și 19% a riscurilor pentru rezultatul compozit de deces sau invaliditate majoră (raportul de șanse ajustat, 1,10 ) și deces (raportul de risc ajustat, 1,19 ; Tabelul 2, modelul multivariabil 2). Rezultatele au rămas semnificative din punct de vedere statistic pentru rezultatul compozit de deces sau invaliditate majoră atunci când NIHSS a fost ajustat ca variabilă continuă (Tabelul 2, modelul multivariabil 3). Nu am găsit nicio dovadă de interacțiuni între aPS și intervenția antihipertensivă asupra tuturor rezultatelor studiului (toate P>0,05).

Modelurile de regresie spline multivariabile au sugerat o asociere liniară între titlurile aPS și riscurile de rezultat compozit de deces sau dizabilitate majoră (P pentru linearitate=0,03) și deces (P pentru linearitate=0,02; Figura). Serul aPS nu a avut nicio asociere cu dizabilitatea majoră, accidentul vascular cerebral recurent și evenimentele vasculare (Figura; Figura I în online-only Supplement Data).

Adăugarea aPS la un model de regresie logistică format din factori de risc convenționali și aCL a îmbunătățit semnificativ predicția riscului pentru rezultatul compozit de deces sau dizabilitate majoră (tabelul 3). Adăugarea statutului aPS (pozitiv versus negativ) la modelul convențional a îmbunătățit indicele net de reclasificare fără categorie de 10,9% (P=0,002) și îmbunătățirea discriminării integrate de 0,2% (P=0,04) pentru rezultatul compozit de deces sau invaliditate majoră. Atunci când titlurile aPS au fost adăugate ca variabilă continuă la model, indicele net de reclasificare fără categorie a fost de 11,3 % (P=0,006) și îmbunătățirea discriminării integrate a fost de 0,2 % (P=0,06).

Am examinat, de asemenea, asocierea dintre aCL și rezultatele clinice la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut (Tabelul III în Suplimentul de date online-only). Nici aCL pozitiv (≥20 GPL), nici intervalul interquartil al aCL nu au crescut riscurile de rezultat compozit de deces sau invaliditate majoră, deces, invaliditate majoră, accident vascular cerebral recurent și evenimente vasculare (toate P>0,10).

Discuție

Studiul nostru a constatat o asociere semnificativă a aCL pozitiv inițial cu riscurile de rezultat compozit de deces sau invaliditate majoră în decurs de 3 luni după un accident vascular cerebral ischemic acut. Această asociere a fost independentă de factorii de risc stabiliți pentru prognosticul AVC și de nivelurile de bază ale aCL. Am observat, de asemenea, o asociere liniară între titlurile aPS și riscurile de rezultat compozit de deces sau invaliditate majoră. În plus, adăugarea aPS la factorii de risc convenționali a îmbunătățit predicția riscului pentru rezultatul primar. Aceste constatări au indicat că aPS ar putea fi un marker valoros în predicția rezultatelor accidentului vascular cerebral la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut.

Datele din studiile de cohortă privind asocierea aPS cu decesul și dizabilitatea după accident vascular cerebral sunt puține. Un studiu de cohortă prospectiv de mici dimensiuni, efectuat pe 410 pacienți cu AVC ischemic, a raportat o asociere semnificativă între aPS pozitiv și decesul la 90 de zile, cu un odds ratio de 1,77 (95% CI, 1,34-16,97), dar nu și între aCL și rezultatele studiului.22 Un alt studiu retrospectiv de cohortă efectuat la 167 de pacienți cu AIT a constatat că aPS au fost asociate în mod semnificativ cu un rezultat compozit de accident vascular cerebral sau deces la 90 de zile (odds ratio, 16,3 ), iar asocierea a persistat după ajustarea pentru covariate.23

Relația dintre aPL și accidentul vascular cerebral recurent rămâne discutabilă. Studiile timpurii au arătat un risc crescut de accident vascular cerebral recurent asociat cu aPLs,24,25 dar studiile ulterioare care au inclus un număr mai mare de pacienți nu au reușit să găsească o astfel de asociere.8,26 Studiul Antiphospholipid Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study (n=1770), un studiu de cohortă prospectiv, a raportat că imunoreactivitatea fie la aCL, fie la anticorpii anticoagulanți lupici în momentul unui prim accident vascular cerebral ischemic nu a influențat riscul de evenimente trombo-ocluzive ulterioare în următorii 2 ani.8 Studiul nostru a examinat aPS și aCL, nu anticorpii anticoagulanți lupici. Nici aPS, nici aCL nu au crescut riscurile de accidente vasculare cerebrale recurente sau evenimente vasculare.

Studiul de față a constatat o asociere semnificativă a aPS pozitiv cu rezultatul compozit de deces sau dizabilitate majoră, iar asocierea pare să fie mai puternică pentru deces decât pentru alte rezultate. Deoarece majoritatea deceselor (67,5%) din acest studiu au fost cauzate de accidentul vascular cerebral index, aPS pozitiv ar putea deteriora evoluția accidentului vascular cerebral spre deces. Am găsit, de asemenea, o asociere liniară între nivelurile aPS și rezultatul compozit al decesului sau al dizabilității majore, sugerând că ar putea exista o relație dependentă de doză între titlurile aPS și rezultatele slabe ale AVC. Mecanismul precis prin care aPS influențează rezultatele accidentului vascular cerebral nu este clar. Au fost propuse mai multe mecanisme fiziopatologice potențiale, inclusiv toxicitatea neurologică, disfuncția endotelială, starea hipercoagulabilă, activarea complementului, starea trombotică și ateroscleroza accelerată.27-30

Rezultatele noastre nu au fost afectate în mod semnificativ de ajustarea aCL de bază, ceea ce sugerează că asocierea aPL cu rezultatele accidentului vascular cerebral ar putea fi subestimată dacă nu se ia în considerare aPS.31 Deși semnificația clinică a altor aPL noncardiolipine, inclusiv aPS, nu a fost încă demonstrată în mod convingător, dacă acești anticorpi noncardiolipine sunt asociați cu un risc crescut de AVC și cu un prognostic slab al AVC,13,32 semnificația aPL în AVC poate fi și mai mare. În cazul pacienților cu sindrom antifosfolipidic, consensul este de a-i trata pe cei care dezvoltă tromboză cu terapie anticoagulantă orală pe termen lung și de a preveni manifestările obstetricale prin utilizarea aspirinei și a heparinei.33,34 Noi nu am constatat că aPS pozitiv a crescut riscurile de recurență a AVC și de evenimente vasculare, dar am găsit o asociere semnificativă a aPS cu decesul sau dizabilitatea majoră. Prin urmare, pot fi avute în vedere studii observaționale sau studii clinice special concepute pentru a examina dacă terapia anticoagulantă după AVC scade riscul de deces sau dizabilitate majoră la pacienții cu aPS pozitiv.

Studiul nostru are câteva puncte forte. În primul rând, acesta este un studiu observațional de mari dimensiuni dintr-un studiu clinic randomizat, cu controale stricte de calitate în colectarea datelor și evaluarea rezultatelor. În al doilea rând, am ajustat pentru aCL de bază și alți factori de risc importanți în analiza asocierii aPS cu rezultatele studiului. Unele limitări ar trebui să fie discutate aici. În primul rând, acest studiu este o analiză post hoc a CATIS; prin urmare, o prejudecată de selecție poate fi inevitabil prezentă. Cu toate acestea, caracteristicile de bază ale participanților din acest studiu au fost similare cu cele din Registrul național de accident vascular cerebral din China35 , ceea ce indică faptul că prejudecata de selecție poate fi minimă. În al doilea rând, aPS au fost testate doar la momentul inițial, nu am putut examina asocierea dintre modificările aPS și rezultatele accidentului vascular cerebral la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut, deși s-a constatat că aPS nu au crescut în timp în prima săptămână după accidentul vascular cerebral.36 În cele din urmă, un test funcțional al coagulării dependente de fosfolipide nu a fost efectuat ca parte a studiului pentru a discrimina sindromul antifosfolipidic în rândul pacienților cu AVC ischemic.

Concluzii

Am constatat că aPS pozitive au crescut riscurile de deces sau dizabilitate majoră la 3 luni după un AVC ischemic acut. Adăugarea aPS la factorii de risc convenționali a îmbunătățit ușor predicția riscului de deces sau dizabilitate majoră la pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut.

Recunoștințe

Le mulțumim participanților la studiu și rudelor acestora, precum și personalului clinic de la toate spitalele participante pentru sprijinul și contribuția lor la acest proiect.

Note de subsol

.