Antiphospholipid Antibodies

Anticipii antifosfolipidici (APLA) sunt proteine care pot fi prezente în sânge și care pot crește riscul de formare de cheaguri de sânge sau de pierderi de sarcină. Dacă aveți antecedente de cheaguri de sânge sau pierderi de sarcină recurente, este posibil să fi fost testată pentru prezența APLA-urilor în sânge. Scopul acestei pagini pentru pacienți de cardiologie este de a oferi informații pentru persoanele cu APLA-uri despre această afecțiune și tratamentul adecvat.

Ce sunt APLA-urile?

Definiție

Substanțele din sânge, numite fosfolipide, sunt necesare pentru ca sângele să se coaguleze. La unele persoane, organismul identifică în mod eronat fosfolipidele, sau proteinele legate de fosfolipide, ca fiind substanțe străine și formează anticorpi împotriva lor. Această reacție poate fi privită ca o confuzie a sistemului imunitar, numită proces autoimunitar. Acești anticorpi se numesc APLAs. Prezența lor poate duce la formarea de cheaguri de sânge și/sau la pierderea sarcinii. Cu toate acestea, la unele persoane, ei nu cauzează nicio problemă. Numai în cazul în care o persoană a avut un cheag de sânge sau o pierdere de sarcină și un test pentru APLAs care a fost pozitiv de mai multe ori, măsurat la cel puțin 6 săptămâni distanță, se face referire la persoana respectivă ca având sindromul anticorpilor antifosfolipidici (sindromul APLA) (Tabelul 1).

Există mai multe subgrupe de APLA (tabelul 2). Cele mai relevante pentru discuția noastră sunt anticorpii anticardiolipină (ACA) și lupusul anticoagulant. Prezența acestor anticorpi duce la un risc crescut de formare de cheaguri de sânge și/sau de pierdere a sarcinii. Semnificația celorlalți APLAs enumerați în tabelul 2 este neclară. Prin urmare, acestea nu fac parte din criteriile (numite criteriile Sapporo) pentru sindromul APLA (tabelul 1). Deși unii furnizori de servicii medicale își testează pacienții pentru acești din urmă anticorpi, nu este clar ce înseamnă pentru pacient pozitivitatea acestor anticorpi.

Cum se face testul pentru APLA-uri?

Există două modalități de a testa sângele pentru prezența APLA-urilor. Un test este o măsurare directă a cantității de anticorpi prezenți. Deoarece sistemul imunitar poate produce APLA-uri împotriva unei varietăți de fosfolipide diferite sau proteine legate de fosfolipide (de exemplu, cardiolipină, beta2-glicoproteina-I), se poate efectua o varietate de teste (tabelul 2). În plus, deoarece sistemul nostru imunitar poate produce trei forme diferite de anticorpi, denumite imunoglobuline (imunoglobulina G=IgG, M=IgM și A=IgA), se pot efectua trei teste diferite pentru fiecare fosfolipid. Aceste teste sunt slab standardizate, ceea ce cauzează probleme atunci când se interpretează rezultatele sau se compară rezultatele unui laborator cu cele ale altui laborator.

O altă modalitate de a căuta prezența APLA-urilor este prin măsurarea efectului pe care anticorpii îl au asupra sistemului de coagulare în eprubetă (testul anticoagulant lupic). În acest scop se utilizează o varietate de teste de coagulare, cel mai frecvent testul bazat pe DRVVT și testul bazat pe LA-PTT. Anticoagulantele lupice sunt detectate prin amestecarea sângelui pacientului cu fosfolipide și măsurarea timpului în care sângele are nevoie pentru a se coagula în eprubetă. Testul anticoagulant lupic este unul dintre cele mai predispuse la erori efectuate în laboratoarele de coagulare. O abordare prudentă față de raportarea unui test pozitiv poate fi aceea de a obține copii ale rezultatelor testului și de a le face să fie revizuite de către un medic care cunoaște APLA.

O persoană poate fi pozitivă pentru APLA la o singură subcategorie a testelor APLA, la două categorii sau la mai multe, după cum indică cercurile individuale și suprapunerea cercurilor din figura 1. Deși anticorpii anticardiolipină sunt mai frecvenți decât anticoagulantele lupice, prezența unui anticoagulant lupic expune o persoană la un risc mai mare de a avea un cheag decât doar prezența anticorpilor anticardiolipină. Pentru o persoană care are anticorpi anticardiolipină, cu cât nivelul anticorpilor este mai ridicat, cu atât mai mare este riscul de a dezvolta un cheag de sânge.

Istoric

Trebuie remarcat faptul că termenul „anticoagulant lupic” a fost inventat deoarece acești anticorpi au fost descoperiți inițial la persoanele cu lupus. Cu toate acestea, nu este o denumire adecvată, deoarece cel puțin 50% dintre persoanele cu anticoagulante lupice nu au lupus. De asemenea, utilizarea cuvântului anticoagulant (care înseamnă subțierea sângelui) ar face să se creadă că persoanele cu lupus anticoagulant sângerează, dar ele au de fapt tendința de a dezvolta cheaguri de sânge.

Cum se coagulează sângele în mod normal?

În fiecare zi apar de multe ori mici leziuni ale vaselor de sânge. Metoda organismului de a răspunde la leziuni mici la nivelul vaselor de sânge este de a forma cheaguri mici pentru a preveni sângerarea. Cheagurile se formează atunci când proteinele și trombocitele din sânge interacționează între ele și cu peretele vasului de sânge la locul leziunii. Anumite substanțe, cum ar fi fosfolipidele, trebuie să fie, de asemenea, prezente în sânge pentru ca proteinele de coagulare să funcționeze corect și să formeze un cheag. Organismul formează tot timpul mici cheaguri de sânge în vasele de sânge și există un echilibru delicat care previne formarea unor cheaguri copleșitoare, permițând în același timp organismului să descompună cheagurile mici care se formează, astfel încât acestea să nu cauzeze probleme.

Cum duc APLA-urile la formarea cheagurilor de sânge?

Știm că APLA-urile într-o eprubetă fac ca sângele să aibă nevoie de un timp mai mare decât în mod normal pentru a se coagula. Acest lucru se datorează faptului că anticorpii scad numărul de fosfolipide disponibile pentru a ajuta proteinele de coagulare să formeze un cheag. Pe baza acestor informații, s-ar putea crede că persoanele cu APLAs ar avea probleme în formarea cheagurilor (adică ar avea o tulburare de sângerare). Cu toate acestea, APLA-urile din organism provoacă de fapt reacția opusă și cresc tendința spre coagulare.

Mecanismele prin care APLA-urile duc la formarea cheagurilor de sânge nu sunt bine înțelese. APLAs pot interacționa cu celulele de pe suprafața interioară a vaselor de sânge, făcându-le mai predispuse la formarea de cheaguri. Aceștia pot interacționa cu trombocitele din sânge, făcându-le mai lipicioase și mai susceptibile de a provoca cheaguri. Mai mult decât atât, APLA-urile pot împiedica capacitatea naturală a organismului de a desface cheagurile de sânge, interferând cu substanțele din sânge care, în mod normal, împiedică coagularea excesivă (proteinele C și S).

Cine face APLA-uri?

Cât de des apar APLA-uri pozitive?

Frecvența APLA-urilor nu este bine cunoscută. Cu toate acestea, în populația generală, între 1% și 5% dintre persoane au APLA-uri pozitive. Dintre persoanele cu cheaguri de sânge spontane în vene (tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară ), până la 10% au APLA-uri crescute în momentul formării cheagului. Dintre persoanele cu accident vascular cerebral sau atac de cord, până la 42% și, respectiv, 17%, pot avea un anumit nivel de APLA-uri pozitive în momentul evenimentului. La multe persoane, anticorpii din sângele lor dispar (din motive neclare) în următoarele câteva săptămâni și, astfel, nu au sindromul APLA.

Sindromuri APLA primare și secundare

APLA pot fi prezente la persoanele cu tulburări autoimune, cum ar fi lupusul sau artrita reumatoidă. Aproximativ 12% până la 34% dintre persoanele cu lupus au, de asemenea, APLA-uri. Cu toate acestea, doar o fracțiune dintre acestea vor dezvolta cheaguri de sânge sau pierderi de sarcină. Atunci când persoanele cu tulburări autoimune au APLA și cheaguri sau pierderi de sarcină, se spune că au sindromul APLA secundar.

Câteva persoane fără tulburări autoimune cunoscute pot avea APLA. Dacă aceste persoane dezvoltă cheaguri sau pierderi de sarcină, se spune că au sindrom APLA primar. Motivele pentru care aceste persoane dezvoltă APLA nu sunt cunoscute.

Componenta ereditară

În mod obișnuit, APLA nu sunt moștenite de la membrii familiei. În schimb, ele sunt dobândite, ceea ce înseamnă că organismul începe pur și simplu să producă anticorpi la un moment dat, posibil ca răspuns la un fel de declanșator sau la o perturbare a sistemului imunitar. Copiii unei persoane cu APLA nu au o probabilitate mai mare de a dezvolta APLA decât copiii unor persoane fără APLA. Cu toate acestea, au fost raportate câteva familii în care APLA-urile par a fi ereditare. Nu se știe nimic despre mecanismul genetic asociat cu o astfel de ereditate.

Ce probleme cauzează APLA-urile?

Coloamete venoase

Una dintre complicațiile APLA-urilor poate fi formarea de cheaguri în vene, cel mai frecvent fie o TVP în picior, fie o EP în plămâni. Locurile mai puțin frecvente pentru cheagurile venoase includ venele superficiale (tromboflebită superficială), ochiul, abdomenul, în sau în jurul creierului și în sau în jurul ficatului.

Cloaguri arteriale

APLA pot provoca, de asemenea, cheaguri în artere, cum ar fi accident vascular cerebral, atac de cord și cheaguri în arterele brațului, piciorului, ochiului, rinichiului sau abdomenului. Suspiciunea pentru prezența APLAs la o persoană cu un cheag arterial este mai mare dacă persoana nu are niciun factor de risc evident pentru boala arterială (cum ar fi diabetul, tensiunea arterială ridicată, colesterolul ridicat), nu fumează sau este relativ tânără.

Complicații în timpul sarcinii

APLAs sunt prezente la aproximativ 10% până la 20% dintre femeile cu avorturi spontane recurente. Femeile cu APLA au un risc mai mare de pierdere a sarcinii la sau după 10 săptămâni de sarcină. Acest lucru este în contrast cu pierderea sarcinii în populația generală, care apare mai frecvent înainte de 10 săptămâni de sarcină. În plus, APLA-urile sunt asociate cu alte complicații ale sarcinii, inclusiv eclampsia, preeclampsia și insuficiența placentară.

Se consideră că o femeie a avut un eveniment clinic care îndeplinește criteriile Sapporo (tabelul 1) dacă a avut unul dintre următoarele: (1) trei sau mai multe pierderi înainte de a 10-a săptămână de sarcină, (2) una sau mai multe pierderi la sau după a 10-a săptămână de sarcină și (3) una sau mai multe nașteri premature la sau înainte de a 34-a săptămână de sarcină din cauza eclampsiei, preeclampsiei sau insuficienței placentare. Alte cauze posibile de pierdere a sarcinii sau de naștere prematură trebuie excluse înainte de testarea prezenței APLA-urilor.

Alte prezentări clinice

Multe studii arată că APLA-urile pot fi asociate cu o varietate de alte manifestări clinice, inclusiv trombocite scăzute, anemie, afecțiuni ale valvelor cardiace, erupții cutanate, mini-apoplexie, dureri articulare, inflamații articulare, uscăciunea ochilor și uscăciunea gurii.

Sindromul APLA catastrofal

Majoritatea pacienților cu APLA care dezvoltă cheaguri le vor dezvolta ca evenimente individuale și, eventual, vor avea cheaguri recurente la un moment ulterior. Cu toate acestea, un grup foarte mic de persoane cu APLA dezvoltă cheaguri multiple în diferite sisteme de organe din tot corpul în decurs de câteva zile. Acest lucru se numește sindrom APLA catastrofic. Cheagurile pot apărea în același timp în rinichi, creier, inimă, extremități, plămâni și/sau alte organe, având ca rezultat o insuficiență multiorganică și un risc ridicat de deces. Tratamentele sunt anticoagulantele, steroizii, schimbul de plasmă și, eventual, suprimarea sistemului imunitar.

Individul asimptomatic cu APLA

Câteva persoane cu APLA nu vor dezvolta niciodată cheaguri de sânge sau nu vor avea pierderi de sarcină. Sunt disponibile puține date privind riscul apariției unui cheag de sânge sau al pierderii sarcinii la un individ asimptomatic cu APLAs. Un procent de persoane pot dezvolta un cheag de sânge în fiecare an. În prezent, nu există recomandări care să susțină utilizarea de rutină a anticoagulantelor la persoanele asimptomatice. Cu toate acestea, o aspirină pe zi pare a fi benefică.

Individuții asimptomatici trebuie să ia următoarele măsuri de precauție: (1) să informeze furnizorii de asistență medicală că au APLA; (2) să ia în considerare utilizarea de anticoagulante pe termen scurt pentru a preveni formarea unui cheag în timpul situațiilor care cresc riscul de apariție a unui cheag (cum ar fi intervenția chirurgicală sau imobilizarea); (3) să cunoască simptomele TVP (umflături și dureri în tot piciorul, căldură în picior și decolorare) și EP (dureri toracice bruște și dificultăți de respirație); (4) să apeleze imediat la asistență medicală dacă apar simptome de TVP sau EP și să informeze medicii cu privire la prezența APLA în sângele lor; și (5) să își modifice ceilalți factori de risc pentru formarea cheagurilor de sânge arteriale și venoase, inclusiv să evite terapia hormonală, să nu fumeze, să își normalizeze greutatea și să controleze tensiunea arterială, colesterolul și glicemia.

Cine ar trebui să fie testat pentru APLA și cât de des?

Persoanele care au avut unul dintre evenimentele clinice enumerate în criteriile Sapporo (tabelul 1) și care nu au alte motive identificabile pentru cheaguri de sânge sau pierderi de sarcină ar trebui să fie testate pentru APLAs. Dacă se constată că au APLA-uri, testul trebuie reverificat cel puțin 6 săptămâni mai târziu. Dacă al doilea test este din nou pozitiv, ei pot fi catalogați ca având sindromul APLA.

Nu se știe dacă persoanele care au avut un cheag de sânge asociat cu APLA își pierd riscul de cheaguri recurente dacă APLA dispar în timp sau dacă anticoagulantul lor poate fi întrerupt dacă APLA dispar. Dacă o persoană are un test APLA pozitiv urmat de un test APLA negativ 6 săptămâni mai târziu, testul trebuie repetat din nou peste 3 până la 6 luni. Dacă testul este negativ de două ori, persoana nu are sindromul APLA și se poate lua în considerare oprirea anticoagulanților (în funcție de celelalte circumstanțe clinice care înconjoară cheagul de sânge).

La persoana cu sindrom APLA (prin teste pozitive în mod repetat), autorii acestui articol adoptă abordarea de a reverifica APLA-urile o dată la 6 până la 12 luni. Dacă APLA-urile sunt negative la două teste consecutive, atunci se poate discuta despre întreruperea tratamentului cu anticoagulante, în funcție de celelalte circumstanțe care au înconjurat cheagul anterior. Aceasta este întotdeauna o decizie individualizată.

În general, dacă testul APLA la momentul evenimentului clinic este negativ, nu este nevoie de reverificarea APLA-urilor decât dacă persoana are ulterior un alt eveniment clinic.

Cursul în timp al anticorpilor și al simptomelor

Corpul poate produce mai mulți sau mai puțini anticorpi în timp. De exemplu, numărul de APLA din sânge poate scădea în timp și, în cele din urmă, poate deveni nedetectabil, sau poate crește și scădea în timp. Prezența APLA-urilor nu înseamnă că o persoană va continua să dezvolte lupus sau alte tulburări autoimune. Persoanele cu APLA-uri pot experimenta o progresie sau regresie a simptomelor lor legate de APLA-uri, dar deseori rămân consecvente în complexul lor de simptome din momentul depistării APLA-urilor (Figura 2).

Tratament

Anticoagulante (diluanți de sânge)

Tratamentul pentru cheaguri de sânge la persoanele cu sindrom APLA este similar cu tratamentul pentru cheaguri la persoanele fără APLAs. Cheagurile venoase sunt tratate de obicei cu anticoagulante. Heparina intravenoasă sau heparinele subcutanate cu greutate moleculară mică pot fi utilizate în momentul formării cheagului acut și, în câteva cazuri, pentru anticoagulare pe termen lung.

Cele mai multe persoane care iau anticoagulante iau medicamente orale numite cumarine (warfarină=Coumadin; fenprocoumon= Marcumar, Falithrom; acenocumarol= Sinthrome). Atunci când se iau aceste medicamente, subțierea sângelui trebuie monitorizată îndeaproape cu ajutorul unei valori sanguine numite raport internațional normalizat (INR). În trecut, se credea că toate persoanele cu APLA și cu antecedente de cheaguri trebuie să fie menținute cu un INR mai mare de 3,0. Cu toate acestea, două studii clinice sugerează acum că, la majoritatea persoanelor cu APLAs și cheaguri venoase, valoarea INR ar trebui menținută între 2,0 și 3,0.

La unele persoane cu APLAs, anticorpii pot interfera cu metoda de măsurare a INR. Din acest motiv, este posibil ca INR să nu fie o metodă fiabilă de monitorizare a tratamentului cu warfarină la aceste persoane. În aceste cazuri, poate fi necesar ca medicul dumneavoastră să solicite teste speciale, cum ar fi activitatea factorului II, activitatea factorului X cromogenic sau timpul protrombinei-proconvertină pentru a măsura nivelul de subțiere a sângelui.

Riscul de a avea un alt cheag la persoanele cu APLA este mai mare decât la persoanele fără APLA. Cu anticoagulantele, persoanele cu APLA au un risc de 3% până la 10% pe parcursul a trei ani de a avea un alt cheag. Dacă diluanții de sânge sunt opriți, persoanele cu APLAs au un risc de 10% până la 29% pe an de a avea un alt cheag. Din acest motiv, anticoagulantele sunt adesea continuate pe termen lung la persoanele cu APLA care au avut un cheag venos.

Agenți antiplachetarieni

Codurile arteriale sunt tratate de obicei cu medicamente care interferează cu trombocitele din sânge. Aceste medicamente fac, în esență, ca sângele să fie mai puțin lipicios și pot reduce riscul de formare de cheaguri viitoare în artere. Exemple de astfel de medicamente sunt aspirina, clopidogrelul (Plavix) și aspirina combinată cu dipiridamol (Aggrenox). Medicamentele antiplachetare trebuie continuate pe termen lung la persoanele cu APLA care au avut un cheag arterial anterior. Nu este clar dacă persoanele cu sindrom APLA și cheaguri arteriale au mai puține cheaguri recurente cu aspirină sau warfarină pe termen lung. Trebuie modificați și alți factori de risc pentru cheaguri arteriale, cum ar fi controlul tensiunii arteriale și al colesterolului, scăderea în greutate și oprirea fumatului.

Prevenirea pierderii sarcinii

Femeile cu APLA care au pierderi de sarcină recurente pot primi anticoagulante cu aspirină în timpul sarcinii. Aceasta ar include injecții de heparină sau heparină cu greutate moleculară mică (cum ar fi enoxaparina sau dalteparina ) plus aspirină în doze mici în timpul sarcinii viitoare. Tratamentul crește rata nașterilor vii la aproximativ 80%. Femeile al căror singur eveniment clinic asociat cu sindromul APLA a fost pierderea sarcinii pot beneficia de un tratament zilnic pe termen lung cu aspirină după sarcină pentru a scădea riscul de formare de cheaguri viitoare.

Imunosupresoare și alte terapii

Pentru că APLA sunt produse de o reacție a sistemului imunitar, unele persoane au folosit medicamente care interferează cu sistemul imunitar pentru a trata pacienții cu APLA. Exemplele includ ciclofosfamida (Cytoxan), azatioprina (Imuran), hidroxiclorochina (Plaquenil), rituximab (Rituxan) și steroizii (de exemplu, prednison). Această abordare poate fi mai benefică pentru persoanele care au sindromul APLA secundar, cum ar fi cel asociat cu lupusul.

Imunoglobulina (IVIG) este un preparat de proteine care se administrează sub formă de perfuzie direct în vene. Beneficiile acestui tratament pentru persoanele cu APLA nu au fost bine dovedite. Pentru unele persoane cu sindrom APLA dificil de gestionat sau în cazurile de sindrom APLA catastrofal, poate fi necesară eliminarea periodică a APLA din sânge. Acest proces se numește plasmafereză.

Cercetări și resurse

Cercetările sunt în curs de desfășurare în ceea ce privește APLAs și cheagurile de sânge în general. Aceste cercetări pot dezvălui noi perspective în ceea ce privește managementul clinic al persoanelor cu APLA și cheaguri de sânge. Din acest motiv, este important ca persoanele cu APLA, în special cele care iau anticoagulante pe termen lung, să aibă o monitorizare regulată cu un medic pentru a discuta noile date și planurile viitoare pentru terapia medicală.

APSCORE

The Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry, sau APSCORE, este un registru național al persoanelor cu APLA. Două mii de persoane cu sindrom APLA vor fi înrolate pe o perioadă de 5 ani pentru a cerceta cauzele și tratamentul sindromului APLA. Implicarea în APSCORE este o modalitate bună de a promova cercetarea acestei afecțiuni. Mai multe informații despre registru pot fi găsite la http://www.apscore.org.

Rare Thrombotic Diseases Consortium

Rețeaua de cercetare clinică a bolilor rare este un efort sponsorizat de National Institutes of Health (NIH) pentru a facilita cercetarea bolilor rare, inclusiv a sindromului APLA. Informații cu privire la activitățile de cercetare și informații suplimentare pot fi găsite pe Web la http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

Alianța Națională pentru Tromboză și Trombofilie (NATT)

Alianța Națională pentru Tromboză și Trombofilie (NATT) este un grup de apărare a pacienților la nivel național, fără scop lucrativ, care reprezintă interesele persoanelor cu cheaguri de sânge și tulburări de coagulare, inclusiv ale persoanelor cu sindromul APLA. Misiunea NATT este de a aborda problemele majore de tratament, cum ar fi prevenirea trombozei și a complicațiilor acesteia, precum și reducerea deceselor și a bolilor legate de tromboză. NATT dorește ca pacienții să se implice. Site-ul lor web este www.nattinfo.org.

Medicamente în curs de dezvoltare

Deși cumarinele (warfarina, etc.) sunt în prezent singurele anticoagulante orale disponibile, există mai multe anticoagulante orale în diferite stadii de dezvoltare și testare (warfarina este singurul anticoagulant oral disponibil în prezent în Statele Unite). Speranța este că unele dintre aceste medicamente se vor dovedi a fi sigure și eficiente pentru tratamentul cheagurilor de sânge și vor deveni disponibile pentru a fi utilizate la pacienți, inclusiv la cei cu APLA.

Abbreviații utilizate

• APLAs-anticorpi antifosfolipide

• DRVVT-diluarea timpului de venin de viperă Russell

• DVT-tromboza venoasă profundă

• INR-International Normalized Ratio

• NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

• PE-embolism pulmonar

Notele de subsol

.