Anzemet Comprimate

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mesilatul de dolasetron și metabolitul său activ,hidrodolasetron (MDL 74,156), sunt antagoniști selectivi ai receptorilor de serotonină 5-HT3 care nu s-au dovedit a avea activitate la alți receptori de serotonină cunoscuți șicu afinitate scăzută pentru receptorii de dopamină. Receptorii serotoninei 5-HT3 sunt localizați pe terminalele nervoase ale vagului la periferie și la nivel central în zona de declanșare a chemoreceptorilor din zona postrema. Se crede că agenții chimioterapeutici produc greață și vărsături prin eliberarea serotoninei din celulele entero-cromafine ale intestinului subțire și că serotonina eliberată activează apoi receptorii 5-HT3 localizați pe eferenții vagali pentru a iniția reflexul de vomă.

La voluntari sănătoși (N=64), dolasetron mesilat în doze intravenoase unice de până la 5 mg/kg nu a produs nici un efect asupra mărimii pupilei sau modificări semnificative în traseele EEG. Rezultatele testelor neuropsihiatrice au arătat că mezilatul de dolasetron nu a modificat starea de spirit sau concentrarea. Dozele zilnice multiple de dolasetron nu au avut nici un efect asupra tranzitului colonic la om.Dolasetronul nu are nici un efect asupra concentrațiilor plasmatice de prolactină.

Efecte asupra electrocardiogramei

Intervalul QTcF a fost evaluat într-un studiu încrucișat, randomizat, controlat cu placebo și activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) la 80 de adulți sănătoși, cu 14 măsurători pe parcursul a 24 de ore în ziua 4. Diferențele medii maxime (limita superioară de încredere de 95%) ale QTcF față de placebo după corecția de bază au fost de 14,1 (16,1) și 36,6 (38,6) ms pentru 100 mg și, respectiv, 300 mg ANZEMET supraterapeutic, administrat intravenos.ANZEMET 300 mg o dată pe zi a determinat valori medii Cmax de aproximativ 3 ori mai mari ale mezilatului de dolasetron și ale metabolitului său activ hidrodolasetron în ziua 4în comparație cu cele observate cu doza terapeutică de 100 mg ANZEMET.

Pe baza analizei expunere-răspuns la voluntari sănătoși, prelungirile intervalului QTc par să fie asociate cuconcentrațiile de hidrodolasetron. Utilizând relația expunere-răspuns stabilită, creșterea medie prognozată (intervalul superior de prognoză de 95%) a intervalelor QTcF a fost de 16,0 (17,1) și 17,9 (19,1) ms pentru subiecții cu insuficiență renală și vârstnici în urma administrării unei doze orale de 100 mg.

În studiul amănunțit asupra QT, s-a observat, de asemenea, o prelungire dependentă de expunere a intervalului PR și QRS la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat ANZEMET. Diferența medie maximă (limita superioară de încredere de 95%) a PR față de placebo după corecția bazală a fost de 9,8 (11,6) ms și 33,1 (34,9) ms pentru 100 mg și, respectiv, 300 mg ANZEMET supraterapeutic. Diferența medie maximă (limita superioară de încredere de 95%) în QRS față de placebo după corecția de bază a fost de 3,5 (4,5) ms și 13 (14,5) ms pentru 100 mg și, respectiv, 300 mg ANZEMET supraterapeutic. Peste un sfert dintre subiecțiitratați cu doza de 300 mg au avut un PR absolut de peste 200 ms și un QRS absolut de peste 110 ms după tratament. O modificare față de linia de bază ≥ 25% a fost observată inseveral dintre acești subiecți. (vezi punctul ATENȚIONARE)

Farmacocinetică la om

Dolasetronul oral este bine absorbit, deși medicamentul părinte este rareori detectat în plasmă datorită metabolizării rapide și complete la specia cea mai relevantă din punct de vedere clinic, hidrodolasetronul.

Reducerea dolasetronului la hidrodolasetron estemediată de o enzimă omniprezentă, carbonil reductaza. Citocromul P-450 (CYP)2D6este principalul responsabil pentru hidroxilarea ulterioară a hidrodolasetronuluiși atât CYP3A cât și flavin monooxigenaza sunt responsabile pentru N-oxidarea hidrodolasetronului.

Hidrodolasetronul este excretat în urină neschimbat (61,0%din doza orală administrată). Alți metaboliți urinari includglucuronidele hidroxilate și N-oxidul.

Hidrodolasetronul apare rapid în plasmă, cu o concentrație maximă care apare la aproximativ 1 oră după administrare și este eliminatcu un timp de înjumătățire mediu de 8,1 ore (%CV=18%) și un clearance aparent de 13,4mL/min/kg (%CV=29%) la 30 de adulți. Biodisponibilitatea aparentă absolută a oraldolasetronului, determinată de metabolitul activ principal hidrodolasetron, esteaproximativ 75%. Soluția intravenoasă de dolasetron administrată pe cale orală și comprimatele sunt bioechivalente. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea dolasetronului administrat pe cale orală.

Hidrodolasetronul este eliminat pe mai multe căi,inclusiv prin excreție renală și, după metabolizare, în principal, prin glucuronidare șihidroxilare. Două treimi din doza administrată se recuperează în urinăși o treime în fecale. Hidrodolasetronul este distribuit pe scară largă în organismcu un volum mediu de distribuție aparentă de 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadult.

Sixtreizeci și nouă până la 77% din hidrodolasetron este legat de plasmaproteină. Într-un studiu cu dolasetron marcat cu 14C, distribuțiaradioactivității în celulele sanguine nu a fost extinsă. Aproximativ 50% dinhidrodolasetron este legat de glicoproteina α1-acidă. Farmacocinetica hidrodolasetronului este liniară și similară la bărbați și femei.

Farmacocinetica hidrodolasetronului, la populații speciale și la populații țintă de pacienți după administrarea orală de dolasetron, este rezumată în tabelul 1. Farmacocinetica hidrodolasetronului este similară inadult (tineri și vârstnici) voluntari sănătoși și la pacienții adulți cu cancer care primesc agenți chimioterapici. Clearance-ul aparent în urma administrării orale de hidrodolasetron este de aproximativ 1,6 până la 3,4 ori mai mare la copii și adolescenți decât la adulți. Clearance-ul în urma administrării orale de hidrodolasetron nu este afectat de vârstă la pacienții adulți cu cancer. Clearance-ul oral aparent al hidrodolasetronului scade cu 42% în cazul insuficienței hepatice severe și cu 44% în cazul insuficienței renale severe. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții vârstnici, însă se recomandă monitorizarea ECG (vezi pct. ATENȚIONARE și PRECAUȚII, ADVERTENȚE și PRECAUȚII, Uz geriatric). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Farmacocinetica lui ANZEMET Comprimate nu a fost studiată la populația pediatrică. Cu toate acestea, sunt disponibile următoarele date farmacocinetice privind ANZEMET Injecție intravenoasă administrat pe cale orală la copii.

Treizeci și doi de pacienți pediatrici cu cancer cu vârste cuprinse între 3 și 11 ani (N=19) și între 12 și 17 ani (N=13), au primit 0,6, 1,2 sau 1,8 mg/kg de ANZEMET Injecție diluat fie cu suc de mere, fie cu suc de mere și struguri și administrat pe cale orală. În acest studiu, clearance-ul mediu aparent al hidrodolasetronului a fost de 3 ori mai mare în grupul pediatric mai tânăr și de 1,8 ori mai mare în grupul pediatric mai în vârstă decât cel observat la voluntarii adulți sănătoși. În acest spectru de pacienți pediatrici, concentrațiile plasmatice maxime au fost de 0,6 până la 0,7 ori mai mari decât cele observate la adulții sănătoși care au primit doze similare.

Pentru 12 pacienți pediatrici, cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani care au primit1.2 mg/kg ANZEMET injectabil diluat în suc de mere sau de mere și struguri șiadministrat pe cale orală, clearance-ul mediu aparent a fost cu 34% mai mare, iar timpul de înjumătățire a fost cu 21% mai scurt decât la adulții sănătoși care au primit aceeași doză.

Tabelul de mai jos sintetizează datele farmacocinetice de la mai multe populații. Vă rugăm să rețineți că este posibil ca dozele studiate să fi depășit doza maximă recomandată.

Tabelul 1: Valori farmacocinetice pentru hidrodolasetronul plasmatic în urma administrării orale de ANZEMET*

Studii clinice

ANZEMET oral, în doză de 100 mg, previne greața și vărsăturile asociate terapiei cancerului moderat emetogene, așa cum reiese din datele de eficacitate pe 24 de ore din două studii dublu-orb. Eficacitatea s-a bazat pe un răspuns complet (adică fără vărsături, fără medicație de salvare).

Primul studiu randomizat, dublu-orb, a comparat doze unice de ANZEMET oral de 25, 50, 100 și 200 mg la 60 de bărbați și 259 de femei pacienți cu cancer care primeau ciclofosfamidă și/sau doxorubicină. A existat o diferență semnificativă din punct de vedere nostatistic în ceea ce privește răspunsul complet între doza de 100 mgși cea de 200 mg. Rezultatele sunt rezumate în tabelul 2.

Tabelul 2: Prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapia moderat emetogenă

Un alt studiu a comparat, de asemenea, doze orale unice de ANZEMET de 25, 50, 100 și 200 mg la 307 pacienți care au primit chimioterapie moderat emetogenă. În acest studiu, doza de 100 mg de ANZEMET a dat o rată de răspuns complet de 73%

.