Aortic Stiffness Is an Independent Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality in Hypertensive Patients

Boala cardiovasculară, care rămâne principala cauză de deces în țările dezvoltate, nu este prezisă în întregime de factorii de risc clasici. Rigiditatea arterială crescută poate crește morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară din cauza unei creșteri a tensiunii arteriale sistolice (SBP), care crește postîncărcarea ventriculară stângă, și din cauza unei scăderi a tensiunii arteriale diastolice (DBP), care alterează perfuzia coronariană12. Majoritatea studiilor epidemiologice au evidențiat SBP ca fiind un factor de risc mai puternic pentru accidentul vascular cerebral și boala coronariană decât DBP.345678910 Studii recente au arătat că, independent de tensiunea arterială medie (MBP), presiunea brahială a pulsului (PP) a fost un determinant puternic al bolii coronariene,5678910 al accidentului vascular cerebral,4 și al evenimentelor cardiovasculare la pacienții hipertensivi și la o populație generală.5678910 PP brahială este, de asemenea, un puternic determinant independent al evenimentelor recurente după infarctul miocardic la pacienții cu funcție ventriculară stângă afectată,11 al riscului de insuficiență cardiacă la vârstnici,12 și al mortalității din toate cauzele la o populație generală.891013 Mai mult, într-un studiu transversal14 , s-a demonstrat că viteza undei pulsului aortic (PWV) este asociată cu riscul cardiovascular, calculat pe baza ecuațiilor Framingham.

În ciuda acestor argumente, rămâne de demonstrat dacă rigiditatea arterială, care este un determinant major al PP, are vreo relevanță prognostică independentă pentru mortalitatea din toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară.15 Din câte știm, doar 3 studii161718 au încercat să determine impactul rigidității arteriale asupra supraviețuirii. De Simone et al16 au raportat că, la 294 de pacienți hipertensivi, raportul volum/ PP, un indice al complianței arteriale totale, a fost un predictor independent al evenimentelor cardiovasculare, dar nu și al deceselor cardiovasculare, după ajustarea pentru factorii de risc clasici. Blacher et al1718 au observat o relație independentă între rigiditatea arterială (estimată fie din modulul incremental de elasticitate al carotidei, fie din PWV aortic) și mortalitatea din toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal. Cu toate acestea, aceste din urmă studii1718 au vizat o populație specifică cu risc ridicat de mortalitate, iar o relație directă între rigiditatea arterială și mortalitatea cardiovasculară și toate cauzele a rămas de determinat la pacienții hipertensivi cu risc mai scăzut.

Rigiditatea arterială poate fi evaluată neinvaziv la populații mari prin măsurarea PWV, o metodă simplă și reproductibilă.19202122 Conform ecuației Moens-Korteweg119 , PWV, care este legată de rădăcina pătrată a modulului de elasticitate, crește în arterele mai rigide. Proprietățile elastice ale aortei și arterelor centrale sunt principalii determinanți ai impedanței arteriale sistemice, iar PWV măsurată de-a lungul căii aortice și aortoiliace este cea mai relevantă din punct de vedere clinic. În studiul de față, am testat ipoteza conform căreia rigiditatea aortică este un predictor al mortalității cardiovasculare și al mortalității din toate cauzele la pacienții hipertensivi, după ce factorii clasici de risc cardiovascular au fost controlați.

Metode

Subiecți și designul studiului

Cohorta a inclus cei 1980 de pacienți consecutivi care au frecventat clinica de hipertensiune ambulatorie a Spitalului Broussais între aprilie 1980 și decembrie 1996 și care au avut o determinare a rigidității arteriale cu PWV. Dintre aceștia, 483 de pacienți au fost tratați cu cel puțin 1 medicament antihipertensiv la momentul măsurării PWV. Ceilalți au fost trimiși pentru investigații clinice și biologice înainte de tratament. Datele demografice cu detalii despre factorii de risc cardiovascular și evenimentele anterioare au fost colectate în ziua în care s-a măsurat PWV. Diabetul și hipercolesterolemia au fost indicate printr-un diagnostic anterior sau prin utilizarea unui agent hipoglicemiant oral sau a unui agent hipocolesterolemiant. Statutul de fumător a fost definit ca actual sau trecut versus niciodată.

O asistentă medicală a măsurat tensiunea arterială în decubit dorsal la brațul drept cu ajutorul unui sfigmomanometru manual. După o perioadă de repaus de 10 minute, presiunea a fost măsurată de 3 ori, iar media ultimelor 2 măsurători a fost calculată. Prima și a cincea fază a lui Korotkoff au fost folosite pentru a defini PAS și PPD. Tensiunea arterială medie a fost calculată ca DBP + .

Măsurarea VPM

VPM a fost măsurată de-a lungul aortei toracoabdominale descendente folosind metoda vitezei de la picior la picior, așa cum a fost publicată și validată anterior.2022 Pe scurt, formele de undă au fost obținute transcutanat peste artera carotidă comună și artera femurală dreaptă, iar timpul de întârziere (t) a fost măsurat între picioarele celor 2 forme de undă. Distanța (D) parcursă de unde a fost asimilată cu distanța măsurată între cele 2 locuri de înregistrare. PWV a fost calculată ca PWV=D (metri)/t (secunde). 2022 Valorile medii anuale ale PWV nu s-au modificat pe parcursul perioadei de studiu, ceea ce a exclus orice efect major al timpului sau al recrutării populației asupra valorilor obținute.

Mortalitate

Perioada de urmărire a studiului s-a încheiat la 31 decembrie 1996 (urmărire medie, 9,3 ani). Subiecții decedați au fost identificați din registrele franceze de mortalitate furnizate de Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques. S-a considerat că un membru al cohortei a decedat atunci când individul avea același nume, prenume, sex, precum și data și locul nașterii ca o persoană înregistrată în registrele de mortalitate ale Institutului Național de Studii Economice în timpul perioadei de urmărire. Acest lucru a fost confirmat de certificatele de deces. Indivizii cu potrivire incompletă (n=42) au fost contactați prin interviu telefonic sau prin intermediul medicilor lor de familie și niciunul dintre ei nu a decedat. Toți ceilalți subiecți au fost considerați a fi în viață la sfârșitul perioadei de urmărire. Pe baza acestei proceduri, 107 subiecți din cohorta noastră au decedat în timpul perioadei de urmărire. Cauzele decesului au fost apoi codificate din certificatele de deces, așa cum au fost furnizate de INSERM SC8. Cauzele de deces au fost codificate în conformitate cu Clasificarea internațională a bolilor (a noua revizuire).

Analiză de date

A fost utilizată o analiză de regresie logistică pentru a estima riscul relativ de mortalitate din toate cauzele și de mortalitate cardiovasculară asociat cu PWV.23 Riscul relativ ajustat de a suferi un eveniment de rezultat în timpul urmăririi pentru o creștere a PWV (stabilită în mod arbitrar la 5 m/s) a fost estimat ca odds ratio (OR). OR ajustat a fost calculat ca antilogaritmul coeficientului β al regresiei logistice a evenimentelor de rezultat. Intervalul de încredere (IC) de 95% în jurul estimărilor OR ajustate a fost obținut cu formula antilogaritm (β±1,96 SE), în care SE este eroarea standard a lui β. S-au efectuat calcule similare ale OR pentru o creștere de 10 ani a vârstei, o creștere de 10 mm Hg a tensiunii arteriale și o creștere de 10 bpm a frecvenței cardiace (FC). Pentru a ne asigura că orice asociere observată între PWV și un anumit rezultat nu a fost confundată de prezența factorilor de risc clasici, am utilizat un model multivariat de regresie logistică care a inclus toți factorii de risc cardiovascular asociați semnificativ cu mortalitatea în analiza univariată. Deoarece rigiditatea arterială este un determinant major al PP (și al TAS), am comparat un model multivariat care a inclus PWV cu modelele care au inclus fie PP, fie TAS.

Rezultate

Mortalitate din toate cauzele

Caracteristicile populației sunt descrise în tabelul 1. În întreaga populație, au avut loc 107 evenimente fatale. PWV a fost asociat în mod semnificativ cu mortalitatea din toate cauzele într-un model univariat de analiză prin regresie logistică (tabelul 2). Selectarea factorilor de risc clasici pentru ajustarea PWV s-a bazat pe influența acestora asupra mortalității din toate cauzele în această cohortă cu modele univariate de analiză de regresie logistică. Boala cardiovasculară anterioară, vârsta, PP, SBP, HR și diabetul, au fost asociate semnificativ cu mortalitatea din toate cauzele (Tabelul 2), în timp ce sexul, MBP, DBP, fumatul și hipercolesterolemia nu au fost asociate.

Într-un model multivariat de analiză de regresie logistică, PWV a fost asociat semnificativ cu mortalitatea din toate cauzele, independent de boala cardiovasculară anterioară, vârsta, HR și diabetul (Model 1, Tabelul 3). În schimb, PP (sau SBP) nu a fost asociată în mod semnificativ și independent cu mortalitatea (modelele 2 și 3, tabelul 3). Rezultate similare au fost observate atunci când s-a efectuat o analiză separată numai la bărbați. Analiza nu a fost posibilă la femei din cauza ratei scăzute a mortalității.

PWV a fost semnificativ mai mare la pacienții care foloseau medicamente antihipertensive la momentul inițial decât la pacienții netratați (11,79±3,64 față de 11,39±3,27 m/s, P=0,02). Cu toate acestea, această diferență a fost doar marginală (+3,5%) și nu a afectat relația dintre PWV și mortalitatea din toate cauzele. Într-adevăr, atunci când tratamentul antihipertensiv la depistarea inițială (da/nu) a fost inclus într-un model multivariat al analizei de regresie logistică, în plus față de boala cardiovasculară anterioară, vârsta și HR, OR pentru o creștere a PWV de 5 m/s a fost de 1,39 (95% CI, 1,07 la 1,81; P=0,02) pentru mortalitatea din toate cauzele. Această valoare este similară cu cea din tabelul 3, care a fost obținută fără a lua în considerare administrarea de medicamente antihipertensive.

La cei 1798 de pacienți lipsiți de evenimente cardiovasculare anterioare la intrare, PWV a prezis în mod semnificativ mortalitatea din toate cauzele. Într-adevăr, în analiza univariată, OR pentru o creștere a PWV de 5 m/s a fost de 1,79 (95% CI, de la 1,45 la 2,14; P<0,001) în acest subgrup.

Mortalitate cardiovasculară

Printre cele 107 evenimente fatale, 46 au fost de origine cardiovasculară, inclusiv 19 decese prin boală coronariană și 17 accidente vasculare cerebrale fatale. Celelalte 10 evenimente cardiovasculare fatale au fost codificate după cum urmează în certificatele de deces: insuficiență cardiacă congestivă (n=3), embolie pulmonară (n=2), hipertensiune arterială (n=1), diabet cu boală microvasculară (n=1), hipotensiune arterială (n=1) și miocardită virală (n=1).

PWVP a fost asociat semnificativ cu mortalitatea cardiovasculară într-un model univariat al analizei de regresie logistică (tabelul 4). Selectarea factorilor de risc clasici pentru ajustarea PWV s-a bazat pe influența lor asupra mortalității cardiovasculare în această cohortă, în modele univariate de analiză de regresie logistică. Boala cardiovasculară anterioară, vârsta, PP, PAS și diabetul au fost asociate în mod semnificativ cu mortalitatea de toate cauzele (tabelul 4), în timp ce sexul, MBP, DBP, HR, fumatul și hipercolesterolemia nu au fost asociate.

Într-un model multivariat de analiză de regresie logistică, PWV a fost asociat în mod semnificativ cu mortalitatea cardiovasculară, independent de boala cardiovasculară anterioară, vârsta și diabetul (modelul 1, tabelul 5). În schimb, PP a fost asociat doar marginal (P=0,06) cu mortalitatea cardiovasculară (Model 2, Tabelul 5). SBP a fost asociată în mod semnificativ și independent cu mortalitatea cardiovasculară (Model 3, Tabelul 5). Rezultate similare au fost observate atunci când s-a efectuat o analiză separată numai la bărbați. Analiza nu a fost posibilă la femei din cauza ratei scăzute a mortalității.

Când tratamentul antihipertensiv (da/nu) la screeningul inițial a fost inclus într-un model multivariat de analiză de regresie logistică, pe lângă boala cardiovasculară anterioară și vârstă, OR pentru o creștere a PWV de 5 m/s a fost de 1,40 (955 CI, 1,08 până la 1,80; P=0,01) pentru mortalitatea cardiovasculară. Această valoare este similară cu cea din tabelul 5, care a fost obținută fără a lua în considerare administrarea de medicamente antihipertensive.

La cei 1798 de pacienți lipsiți de evenimente cardiovasculare anterioare la intrare, PWV a prezis în mod semnificativ mortalitatea cardiovasculară. Într-adevăr, în analiza univariată, OR pentru o creștere a PWV de 5 m/s a fost de 1,60 (95% CI, 1,12 până la 2,13; P=0,011).

Discuție

Studiul de față este primul care oferă o relație directă între rigiditatea aortică și mortalitate într-o cohortă mare de pacienți hipertensivi. Într-adevăr, PWV a fost asociat în mod independent cu mortalitatea din toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară după ajustarea pentru boli cardiovasculare anterioare, vârstă și diabet.

Grupul nostru489 și alții5671011 au raportat anterior asocierea independentă pozitivă între PP brahială, un indice indirect al rigidității arteriale, și mortalitatea din toate cauzele sau mortalitatea cardiovasculară. Cu toate acestea, aceste studii au furnizat doar argumente indirecte pentru un impact al rigidității arteriale asupra mortalității. Într-adevăr, PP a fost calculată din PAS și PPD, ambele măsurate cu un sfigmomanometru la nivelul arterei brahiale. Din cauza amplificării fiziologice a PP între arterele centrale și periferice,1132425262728 este posibil ca PP brahială să nu reflecte PP aortică, care influențează postîncărcarea ventriculară stângă și perfuzia coronariană. În plus, alți factori decât rigiditatea arterială pot influența valoarea PP, cum ar fi FC, contractilitatea cardiacă și presiunea venoasă.11326 Astfel, PP brahială este doar un indice surogat al rigidității arteriale.

Legitimările internaționale pentru managementul hipertensiunii arteriale15 au sugerat că ar fi util să se demonstreze dacă rigiditatea arterială are vreo relevanță prognostică independentă pentru mortalitate. În ultimii 20 de ani, progresul tehnologic a permis determinarea rigidității arteriale prin metode neinvazive simple și utilizarea acesteia în studiile epidemiologice. O influență independentă a rigidității arteriale asupra supraviețuirii a fost demonstrată recent la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal,1718 o populație foarte specifică cu risc ridicat de mortalitate. Acest lucru nu a fost demonstrat la pacienții hipertensivi cu risc mai scăzut,16 probabil din cauza numărului mic de pacienți incluși în această cohortă. Astfel, a rămas de determinat o relație directă între rigiditatea arterială și mortalitatea din toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară la o populație mare de pacienți hipertensivi.

Studiul de față arată în mod clar că rigiditatea arterială poate ajuta la evaluarea riscului individual la pacienții hipertensivi care frecventează în mod regulat ambulatoriul unui spital universitar. Deoarece grupul de populație era doar ușor hipertensiv la depistarea inițială, minoritatea fiind sub tratament antihipertensiv la acel moment, se poate specula în mod rezonabil că rezultatele se pot aplica la nivelul întregii populații. Predictibilitatea independentă a rigidității aortice poate fi cuantificată în populația studiată: OR pentru o creștere a PWV de 5 m/s este de 1,34 pentru mortalitatea din toate cauzele (tabelul 3) și de 1,51 pentru mortalitatea cardiovasculară (tabelul 5). În modelele univariate ale analizei de regresie logistică, riscul crescut de mortalitate din cauza unei creșteri de 5 m/s a PWV este echivalent cu cel al îmbătrânirii cu 10 ani (Tabelul 2 și 4).

Diverse mecanisme pot explica asocierea dintre PWV crescut și mortalitatea cardiovasculară.123456789101112 Rigiditatea arterială este o cauză a revenirii premature a undelor reflectate în sistole târzii, crescând presiunea pulsului central și sarcina asupra ventriculului, reducând fracția de ejecție și crescând cererea de oxigen a miocardului.1 Rigiditatea arterială este asociată cu hipertrofia ventriculară stângă la pacienții normotensivi și hipertensivi.429 Hipertrofia ventriculară stângă este un factor de risc cunoscut pentru insuficiența cardiacă congestivă și evenimente cardiovasculare.30 Ridicarea TAS, care crește postîncărcarea ventriculară stângă și munca miocardică, și scăderea DBP, care reduce perfuzia coronariană, au ca rezultat ischemia subendocardică.131 Rigiditatea arterială este corelată cu ateroscleroza,3233 probabil prin efectele stresului ciclic asupra îngroșării peretelui arterial.2834

Pentru că 483 de pacienți din 1980 erau tratați cu medicamente antihipertensive la momentul măsurării PWV, pacienții ar putea avea niveluri mai scăzute ale tensiunii arteriale și PWV decât în lipsa tratamentului. Astfel, valoarea predictivă a PWV, observată la nivelul întregii populații, ar putea să nu se aplice acestui subgrup. Cu toate acestea, atunci când tratamentul antihipertensiv a fost adăugat la modelul multivariat al analizei de regresie logistică din tabelul 3, OR independent pentru o creștere a PWV de 5 m/s a rămas semnificativ și cu o valoare similară cu cea din modelul inițial, atât pentru mortalitatea din toate cauzele, cât și pentru mortalitatea cardiovasculară.

Subgrupul de 182 de pacienți din 1980, care aveau antecedente de boală cardiovasculară la examinarea inițială a PWV, ar fi putut introduce o distorsiune în determinarea puterii predictive a PWV în întreaga populație, în special la pacienții lipsiți de boală cardiovasculară anterioară la intrare, chiar și după ajustarea la boala cardiovasculară anterioară în analiza multivariată. Astfel, am reanalizat subgrupul de 1798 de pacienți lipsiți de boală cardiovasculară anterioară la intrare. Analizele univariate la acești pacienți au arătat că PWV aortic a rămas semnificativ predictiv pentru decesele cardiovasculare și pentru toate cauzele.

Cum era de așteptat, am observat asocieri univariate semnificative între decesele cardiovasculare și fie boala cardiovasculară anterioară, fie vârsta, PP, TAS și diabetul, cu o putere predictivă predominantă pentru antecedentele de boală cardiovasculară.35 Lipsa asocierii univariate între MBP și decesele cardiovasculare nu a fost neașteptată, deoarece cohorta actuală a inclus numai pacienți trimiși pentru hipertensiune arterială, reducând astfel intervalul de valori ale MBP. Lipsa valorii prognostice a DBP asupra deceselor cardiovasculare nu a fost, de asemenea, neașteptată în prezenta cohortă. Într-adevăr, studii anterioare1035 au raportat o asociere pozitivă între mortalitatea cardiovasculară și DBP înainte de 60 de ani și o asociere negativă după această vârstă. Astfel, constatările studiului de față subliniază rolul predominant al PP față de MBP, așa cum s-a publicat anterior.89

În cohorta de față, rigiditatea arterială a avut o putere predictivă independentă în ceea ce privește decesele din toate cauzele și cele cardiovasculare, în timp ce PP nu a fost asociată în mod semnificativ și independent cu mortalitatea din toate cauzele (Tabelul 3) și a fost asociată doar marginal cu mortalitatea cardiovasculară (Tabelul 5). Valoarea predictivă independentă mai puternică a PWV poate fi explicată prin considerente fiziopatologice (amplificarea PP, multiplicitatea determinanților PP), așa cum s-a văzut mai sus. În plus, lipsa valorii predictive independente a PP se poate datora dimensiunii mai mici a cohortei actuale decât cele publicate anterior4891036 și/sau ratei mai scăzute de mortalitate a populației noastre hipertensive în comparație cu pacienții cu funcție ventriculară stângă afectată11 sau cu pacienții vârstnici36. Cu toate acestea, studiul de față arată că o măsurare directă a rigidității poate fi de mai mare ajutor decât un indice indirect (PP) în evaluarea riscului individual într-o cohortă de pacienți hipertensivi care frecventează în mod regulat ambulatoriul unui spital universitar.

Concluzionăm că rigiditatea aortică este asociată în mod semnificativ cu riscul de mortalitate din toate cauzele și de mortalitate cardiovasculară la pacienții cu hipertensiune arterială esențială. Măsurarea rigidității aortice își păstrează puterea de predicție în ceea ce privește decesele din toate cauzele și cardiovasculare, chiar și după ce factorii de risc clasici au fost luați în considerare.

Acest studiu a beneficiat de sprijin financiar din partea Agenției Franceze a Medicamentului (AFSSAPS) și a Institutului Național de Sănătate și de Cercetare Medicală (INSERM). Autorii îi sunt recunoscători lui Jean-François Morcet pentru ajutorul acordat în analiza datelor.

Notele de subsol

.