APEX

Întrebare clinică

Printre pacienții cu afecțiuni medicale acute, tromboprofilaxia prelungită cu betrixaban reduce rata de TEV în comparație cu enoxaparina?

Bottom Line

În rândul pacienților cu afecțiuni medicale acute, betrixabanul cu durată prelungită timp de 35-42 de zile nu a redus criteriul principal de evaluare a TVP proximale asimptomatice sau a TEV simptomatice în comparație cu un regim standard de enoxaparină timp de 6-14 zile.

Major Points

Pacienții bolnavi din punct de vedere medical spitalizați prezintă un risc crescut de TEV în timpul spitalizării și după externare. Studiile randomizate controlate cu placebo, inclusiv MEDENOX, PREVENT și ARTEMIS, au demonstrat promisiunea tromboprofilaxiei în spital cu LMWH, cu o reducere a riscului relativ de 45 până la 63%. Cu toate acestea, pacienții bolnavi din punct de vedere medical pot rămâne la risc de TEV în perioada de după externare, până la 56,6% din toate evenimentele de TEV având loc după externarea din spital. Studii precum MAGELLAN indică faptul că profilaxia extinsă a TEV cu rivaroxaban poate reduce ratele de TEV recurente în detrimentul sângerărilor excesive, în comparație cu profilaxia TEV cu enoxaparină în regim standard. Nu este clar dacă anticoagularea prelungită cu un alt DOAC poate fi eficientă fără a crește riscul de sângerare semnificativă din punct de vedere clinic.

Studiul Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban (APEX) a randomizat 7.513 pacienți spitalizați în stare acută cu risc de TEV într-un raport 1:1 la betrixaban (un inhibitor oral al factorului Xa) timp de 35-42 de zile sau enoxaparină timp de 6-14 zile. A fost efectuată o procedură secvențială, de tip gate-keeping, pentru a compara eficacitatea betrixabanului cu enoxaparina în trei cohorte progresiv inclusive: pacienți cu un nivel ridicat al D-dimerilor (cohorta 1), pacienți cu un nivel ridicat al D-dimerilor sau cu vârsta ≥75 de ani (cohorta 2) și toți pacienții înrolați (populația totală). Planul statistic neobișnuit al studiului prevedea că, în cazul în care orice analiză a diferențelor dintre grupuri nu atingea semnificația statistică, atunci celelalte analize ar fi fost considerate exploratorii. În cohorta 1, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește punctul final primar între betrixaban cu durată prelungită și enoxaparina cu durată standard (6,9% față de 8,5%; P=0,054). În consecință, analizele celorlalte două cohorte au devenit exploratorii. În aceste cohorte, rezultatele au favorizat betrixaban cu o îmbunătățire modestă în cohorta 2 (5,6% vs. 7,1%; P=0,03) și în populația totală (5,3% vs. 7,0%; P=0,006). Dar, din nou, ca urmare a planului statistic prespecificat, acestea trebuie interpretate ca analize exploratorii. Ratele de sângerare majoră au fost similare (0,7% vs. 0,6%; P=0,55). Autorii concluzionează că betrixabanul de durată prelungită nu îmbunătățește ratele parametrului primar de eficacitate în rândul pacienților bolnavi din punct de vedere medical cu un D-dimer ridicat, dar că rezultatele exploratorii sugerează că betrixaban ar putea aduce beneficii anumitor subgrupuri.

Limitele acestui studiu includ planul său atipic de analiză statistică, lipsa datelor ultrasonografice la 15% dintre pacienți și utilizarea unui parametru primar compozit care a inclus evenimente asimptomatice de TEV care au o semnificație clinică incertă. Cu toate acestea, betrixaban a fost aprobat de FDA în iunie 2017 pentru profilaxia extinsă a TEV la pacienții spitalizați cu afecțiuni medicale pe baza acestui studiu. Așa cum era de așteptat, acest lucru a generat controverse, având în vedere că betrixaban este unul dintre singurele medicamente aprobate de FDA pe baza unui studiu care nu a reușit să își atingă punctul final principal. Spre deosebire de FDA, NICE din Marea Britanie a refuzat autorizația de introducere pe piață pentru betrixaban pe baza eșecului acestui studiu de a-și îndeplini punctul final primar.

Ghiduri

Până în octombrie 2018, nu a fost publicat niciun ghid care să reflecte rezultatele acestui studiu.

Design

• Studiu multicentric, prospectiv, randomizat, randomizat, dublu-orb, dublu-domiciliu, controlat activ, studiu de fază 3
• N=7513 randomizat în 1:1 (N=7441 incluși în raportul modificat de intenție latreat population)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Cohorta 1 (n=1914)
    • Cohorta 2 (n=2842)
    • Populația totală (n=3112)

.

• Enoxaparina (n=3720)
  • Cohorta 1 (n=1956)
  • Cohorta 2 (n=2893)
  • Populația totală (n=3174)

Populația

Criterii de includere

• Spitalizat cu una dintre următoarele afecțiuni:
  • Insuficiență cardiacă acută decompensată cu insuficiență cardiacă cronică simptomatică anterioară
  • Insuficiență respiratorie acută cu boală pulmonară cronică simptomatică
  • Infecție acută fără șoc septic
  • Tulburare reumatismală acută
  • Accident vascular cerebral ischemic acut cu hemipareză/paralizie a membrelor inferioare
• Factori de risc de eligibilitate:
  • Vârsta ≥ 75 de ani
  • Vârsta 60-74 de ani cu D-dimeri crescuți
  • Vârsta 40-59 de ani cu D-dimeri crescuți și antecedente de TEV sau cancer
• Imobilitate:
  • ≥ 24 de ore imobilitate severă observată sau anticipată
  • Imobilitate severă sau moderată observată sau anticipată pentru ≥ 3 zile suplimentare
• Anticiparea a ≥ 3 zile de spitalizare

Criterii de excludere

• O afecțiune care necesită anticoagulare prelungită sau anti-trombocitelor
• Sângerare activă sau cu risc ridicat de sângerare
• Contraindicație la terapia anticoagulantă
• Condiții generale în care subiecții nu sunt potriviți pentru a participa la studiu

Caracteristici de bază

Comparările sunt betrixaban vs. enoxaparina

• Date demografice:
  • Vârsta: 76,6 vs. 76,2 ani
  • Masculin: 45,4% vs. 45,8%

Intervenții

• Pentru pacienții fără insuficiență renală severă (ClCr ≥ 15 până la < 30 ml/min) sau utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic al P-gp:
  • După o doză inițială de două capsule de 80 mg de betrixaban sau placebo, participanții au fost randomizați la:
    • Betrixaban: 80 mg PO o dată pe zi timp de 35-42 de zile plus enoxaparină placebo o dată pe zi timp de 10±4 zile
    • Enoxaparină: 40 mg SC o dată pe zi timp de 10±4 zile și betrixaban placebo o dată pe zi timp de 35-42 zile
• Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr ≥ 15 până la < 30 ml/min):
  • După o doză inițială de două capsule de 40 mg de betrixaban sau placebo, participanții au fost randomizați la:
    • Betrixaban: 40 mg PO o dată pe zi timp de 35-42 de zile plus enoxaparină placebo o dată pe zi timp de 10±4 zile
    • Enoxaparină: 20 mg SC o dată pe zi timp de 10±4 zile și betrixaban placebo o dată pe zi timp de 35-42 de zile
• Pentru pacienții care primesc un inhibitor puternic al P-gp:
  • După o doză inițială de două capsule de 40 mg de betrixaban sau placebo, participanții au fost randomizați la:
    • Betrixaban: 40 mg PO o dată pe zi timp de 35-42 zile plus enoxaparină placebo o dată pe zi timp de 10±4 zile
    • Enoxaparină: 40 mg SC o dată pe zi timp de 10±4 zile și betrixaban placebo o dată pe zi timp de 35-42 zile

Rezultate

Comparațiile sunt betrixaban vs. enoxaparină

Rezultat primar

TEV (compus din TVP proximală asimptomatică, TVP proximală sau distală simptomatică, EP simptomatică nonfatal sau deces legat de TEV) Cohorta 1 6,9% vs. 8,5% (RR 0,81; 95% CI 0,65-1,00; P=0.054) Cohorta 2 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; 95% CI 0,66-0,98; P=0,03) Populația totală 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92; P=0,006)

Secondary Outcomes

VTEV simptomatic Cohorta 1 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; 95% CI 0,42-1,07; P=0,09) Cohorta 2 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; 95% CI 0,46-1,09; P=0,11) Populația totală 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98; P=0,04) Rezultat primar de eficacitate plus deces din orice cauză Cohorta 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,16) Cohorta 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1,05; P=0,16) Cohorta 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1.04; P=0,15) Populația totală 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; IC 95% 0,73-0,98; P=0,02) Beneficiu clinic net (compus din TEV și hemoragie majoră) Cohorta 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; IC 95% 0,66-1,01; P=0,07) Cohorta 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; IC 95% 0,68-1,00; P=0.05) Populația totală 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; IC 95% 0,65-0,95; P=0,01)

Rezultate de siguranță

Sângerare majoră Cohorta 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; IC 95% 0,44-1,76; P=0,72) Cohorta 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; IC 95% 0,66-2,11; P=0,56) Populația totală de siguranță 0,7% vs. 0.6% (RR 1,19; IC 95% 0,67-2,12; P=0,55) Sângerare majoră sau nonmajoră relevantă din punct de vedere clinic Cohorta 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; IC 95% 1,13-2,37; P=0,009) Cohorta 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; IC 95% 1,38-2,59; P<0,001) Populația globală de siguranță 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; IC 95% 1.44-2,68; P<0,001)

Analiza subgrupurilor

Nu au existat interacțiuni semnificative între regimul de studiu și subgrupuri.

Evenimente adverse

Orice eveniment advers 54,0% vs. 52,0% Eveniment advers grav 17,7% vs. 16,6% Deces Orice cauză: 5,7% vs. 5,8% Sângerare: <0,1% vs. <0,1% TEV: 0,4% vs. 0,7% Insuficiență cardiacă sau șoc cardiogen: 1,1% vs. 1,5% Tulburare aritmică: 0,0% vs. <0,1% IM: 0,3% vs. 0,2% Accident vascular cerebral ischemic: 0,6% vs. 0,8% Cauză noncardiovasculară: 2,6% vs. 2,0% Cauză nedeterminată sau necunoscută: 0,6% vs. 0,5% Accident vascular cerebral Orice accident vascular cerebral: 0,6% vs. 1,1% Accident vascular cerebral ischemic: 0,5% vs. 0,9%

Critici

• Aproximativ 15% dintre pacienții înrolați au avut ecografii lipsă sau neevaluabile și nu au fost incluși în analiza principală a eficacității.
• Studiul a exclus persoanele care necesitau anticoagulare prelungită sau tratament antiplachetar dublu, care prezentau un risc crescut de sângerare, care prezentau disfuncție hepatică sau cele care prezentau atât insuficiență renală severă (ClCr 15-29 ml/min), cât și cele care necesitau utilizarea concomitentă a unui inhibitor P-gp. Raportul beneficiu-dăunător al betrixabanului comparativ cu enoxaparina la acești pacienți rămâne neclar.

Finanțare

• Studiul a fost finanțat de Portola Pharmaceuticals.
• Datele au fost colectate de Pharmaceutical Product Development, Duke Clinical Research Institute și Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE).

Lecturi suplimentare

1. Turpie AG & Profilaxia trombozei la pacientul medical acut bolnav: perspective din studiul Prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin (MEDENOX). Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Eficacitatea și siguranța fondaparinux-ului pentru prevenirea tromboembolismului venos la pacienți medicali în vârstă în stare acută: studiu randomizat controlat cu placebo. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Durata riscului de tromboembolism venos de-a lungul unui continuum la pacienții spitalizați bolnavi din punct de vedere medical. J Hosp Med 2012. 7:231-8.