APOE4 este asociat cu eterogenitatea cognitivă și patologică la pacienții cu boala Alzheimer: a systematic review

Pacienții cu AD APOE4+ nu par să difere în ceea ce privește ratele lor generale de declin cognitiv în comparație cu pacienții cu AD APOE4-

Deși eterogenitatea dintre pacienții cu AD APOE4+ vs. APOE4- pacienți cu DA este un fenomen puțin studiat, o întrebare care a fost investigată în mod repetat de-a lungul anilor este dacă pacienții cu DA APOE4+ suferă sau nu o rată accelerată de declin cognitiv în comparație cu pacienții cu DA APOE4-. Cu toate acestea, rezultatele acestor studii au fost în mod decisiv mixte. În timp ce numeroase grupuri au raportat că pacienții cu DA APOE4+ suferă, de fapt, un declin cognitiv mai accelerat în comparație cu pacienții cu DA APOE4- , alte studii au arătat fie că nu există diferențe asociate genotipului APOE în ceea ce privește rata declinului cognitiv la pacienții cu DA, fie un declin cognitiv mai lent la pacienții cu DA APOE4+ față de pacienții cu DA APOE4- (Tabelul 1).

În general, aceste discrepanțe între ratele raportate ale declinului cognitiv la pacienții cu DA APOE4+ vs. APOE4- evidențiază dificultatea de a încerca să determinăm un consens cu privire la contribuțiile unei singure trăsături, cum ar fi genotipul APOE, asupra prezentării generale a DA. Adăugând la această dificultate, fiecare dintre studiile pe care le-am citat în această analiză utilizează metode diferite pentru analiza lor, iar populațiile de pacienți pe care le-au evaluat variază adesea foarte mult în ceea ce privește caracteristicile demografice. După cum s-a discutat în secțiunea „Introducere”, se știe că diferențele de vârstă, sex și origine ancestrală afectează susceptibilitatea la DA în rândul purtătorilor de APOE4; prin urmare, este probabil ca aceste diferențe să afecteze, de asemenea, prezentarea DA în rândul purtătorilor de APOE4. În plus, în unele dintre studiile pe care le-am citat, autorii au utilizat un număr relativ mic de pacienți cu DA pentru analiza lor; din această cauză, este posibil ca erorile statistice de tip II să afecteze concluziile pe care acești autori le-au raportat (de exemplu, este posibil ca dimensiunea mică a eșantionului unui studiu să fi dus la faptul că nu au fost observate diferențe între grupurile de genotipuri APOE, chiar dacă există diferențe reale).

De asemenea, trebuie remarcat faptul că un număr mare de studii care investighează efectele genotipului APOE asupra prezentării DA s-au concentrat asupra pacienților cu DA „probabilă”. DA probabilă este clasificată folosind instrumente standardizate de screening cognitiv și teste neuropsihologice robuste, și trebuie să urmeze un criteriu strict, cum ar fi cele descrise de grupul de lucru NINCDS-ADRDA în 1984 , sau un criteriu actualizat descris de grupul de lucru NIA-AA în 2011 . Cu toate acestea, utilizarea exclusivă a profilurilor cognitive (sau, la fel, utilizarea exclusivă a markerilor patologici) nu poate oferi un diagnostic de DA 100% sigur. Având în vedere aceste informații, este posibil ca unii pacienți cu DA probabilă incluși în studiile citate în această analiză să fi fost diagnosticați greșit. În special, s-a raportat că indivizii cu APOE4- reprezintă majoritatea pacienților diagnosticați cu DA care, ulterior, s-au dovedit a fi Aß-negativi prin PET sau la autopsie . Din acest motiv, este posibil ca încrederea exclusivă în diagnosticul probabil de DA în unele dintre aceste studii să conducă la erori statistice de tip I care pot afecta rezultatele acestora (de exemplu, includerea potențială de către un studiu a pacienților care nu sunt bolnavi de DA, mai ales dacă aceasta a fost ponderată în favoarea indivizilor APOE4-, ar fi putut duce la observarea unor diferențe semnificative între grupurile de genotipuri APOE, chiar dacă nu există). Cu toate acestea, în loc să excludem astfel de studii, am ales să le includem, dar să ținem cont de limitările lor în evaluarea noastră generală, calitativă a datelor.

În ceea ce privește efectele APOE4 asupra ratei declinului cognitiv în DA, evaluarea diferențelor demografice și metodologice dintre studiile enumerate mai sus oferă o oarecare claritate. De exemplu, în multe dintre aceste studii, autorii au avut acces la un număr relativ mic de pacienți cu DA. Prin urmare, o potențială abordare pentru evaluarea constatărilor este aceea de a ne concentra doar asupra studiilor cu un număr relativ mare de participanți. În mod interesant, atunci când includem doar studiile care îndeplinesc un prag conservator de n > 100 de pacienți cu DA, există trei studii care au raportat un declin cognitiv accelerat la pacienții cu APOE4+ față de pacienții cu DA APOE4- , patru care nu au raportat nicio diferență și doar unul care a raportat un declin cognitiv mai lent la pacienții cu APOE4+ față de pacienții cu DA APOE4- . Este important de menționat faptul că în cele mai mari trei studii din acest grup, un studiu realizat de Kleiman et al. care a analizat 366 de pacienți cu AD probabil , un studiu realizat de Farlow et al. care a analizat 374 de participanți la studii clinice cu AD tratați cu placebo și un studiu realizat de Aerssens et al. care a analizat 504 participanți la studii clinice cu AD tratați cu placebo , autorii nu au găsit nicio diferență asociată cu APOE4 în ceea ce privește rata declinului cognitiv în AD. Aceste studii sugerează că, atunci când sunt analizați într-o manieră largă, pacienții cu DA care poartă alela APOE4 nu par să posede o formă mai agresivă a bolii.

Cu toate acestea, sunt necesare mai multe lucrări pentru a determina dacă genotipul APOE poate avea un efect semnificativ asupra ratei declinului cognitiv în subseturi specifice de pacienți cu DA, cum ar fi într-o anumită grupă de vârstă sau sex sau ascendență. De exemplu, două dintre studiile de mare putere la care s-a făcut referire mai sus, realizate de Cosentino et al. și Craft et al. au raportat creșteri semnificative asociate cu APOE4 în ceea ce privește ratele de declin cognitiv atunci când au fost analizate în mod specific cazurile incidente (adică nou diagnosticate) de DA . Acest lucru sugerează că APOE4 poate accelera declinul cognitiv în cele mai timpurii stadii ale diagnosticului de DA, dar că aceste efecte se pot disipa odată cu creșterea severității bolii. Această posibilitate ar fi în concordanță cu ceea ce se întâmplă înainte de diagnosticul de DA, unde purtătorii APOE4 prezintă o conversie crescută de la tulburări cognitive ușoare (MCI) la DA în comparație cu non-purtătorii . În mod similar, s-a raportat, de asemenea, că purtătorii APOE4 vârstnici nedemenți suferă un declin cognitiv crescut în comparație cu non-purtătorii vârstnici nedemenți , în special atunci când acești purtători APOE4 sunt pozitivi pentru Aß .

Pacienții cu DA APOE4+ au un profil cognitiv mai amnestic decât pacienții cu DA APOE4-

Un alt factor care merită o atenție critică este natura multifațetată a prezentării cognitive a DA. De exemplu, pacienții cu DA nu sunt predispuși doar la simptomele amnezice caracteristice asociate în mod obișnuit cu boala; ei sunt, de asemenea, predispuși la deficite în alte domenii cognitive, cum ar fi funcția executivă, abilitățile visuospațiale și limbajul . Într-adevăr, unii pacienți cu DA atipică prezintă fenotipuri cognitive non-amnestice distincte, inclusiv sindromul corticobasal (CBS), în cazul în care pacienții prezintă tulburări de mișcare; varianta frontală a bolii Alzheimer (fvAD), în cazul în care pacienții prezintă tulburări de comportament/funcții executive; varianta logopenică a afaziei progresive primare (lvPPA), în cazul în care pacienții prezintă tulburări de limbaj; și atrofia corticală posterioară (PCA), în cazul în care pacienții prezintă tulburări de vedere. În plus, chiar și în cadrul conceptului general de memorie, există o complexitate semnificativă care trebuie luată în considerare în timpul evaluării neuropsihologice a pacienților cu AD. De exemplu, performanțele slabe la reamintirea imediată, la reamintirea întârziată și la recunoașterea întârziată sugerează, de obicei, o amnezie . Cu toate acestea, dificultățile la reamintirea imediată și întârziată, în absența unei performanțe reduse la recunoașterea întârziată, sunt sugestive pentru probleme de acces lexical, o sarcină care este asociată cu implicarea semnificativă a lobului frontal .

Pentru a evalua dacă genotipul APOE poate modifica profilul cognitiv al pacienților cu AD, o serie de studii au utilizat instrumente de evaluare neuropsihologică – inclusiv instrumente de screening cognitiv, cum ar fi Mini-Mental State Examination (MMSE); teste neuropsihologice scurte, cum ar fi Scala de evaluare a bolii Alzheimer – subscala cognitivă (ADAS-Cog); sau teste neuropsihologice mai aprofundate, cum ar fi Testul de învățare verbală din California (CVLT) – în încercarea de a distinge potențiala divergență în ceea ce privește deficitele cognitive între APOE4+ și APOE5+. APOE4- pacienți cu AD . În mod interesant, majoritatea acestor studii au raportat că pacienții cu DA APOE4+ posedă deficite de memorie relativ mai pronunțate decât pacienții cu DA APOE4- , deși câteva studii nu au găsit o asociere între genotipul APOE și funcția de memorie . În plus, o parte dintre aceste studii au raportat, de asemenea, că pacienții cu DA APOE4- posedă deficite relativ mai pronunțate în domenii cognitive non-memoriale, cum ar fi funcția executivă, abilitățile vizuospațiale și limbajul, decât pacienții cu DA APOE4+ , cu un efect mai mare observat la pacienții APOE4- mai tineri față de pacienții APOE4-. APOE4+ pacienți cu DA APOE4+ (Tabelul 2).

Deși aceste studii au utilizat abordări metodologice diferite, rezultatele au fost în general consecvente. De exemplu, Scheltens et al. au combinat patru cohorte mari de AD probabile folosind o analiză de grup derivată neuropsihologic și au găsit două grupuri distincte – un grup cu deficiențe de memorie și un grup fără deficiențe de memorie, grupul fără deficiențe de memorie fiind alcătuit în principal din pacienți AD mai tineri, cu APOE4-, în comparație cu grupul cu deficiențe de memorie . Kim et al. au recrutat 846 de pacienți sud-coreeni diagnosticați cu AD probabil și i-au clasificat în trei grupuri în funcție de vârstă (< 65, 65-74 și ≥ 75 de ani). Autorii au descoperit că pacienții mai tineri (< 65 de ani) cu APOE4- AD au avut performanțe mai slabe la sarcinile legate de funcțiile executive în comparație cu pacienții mai tineri cu APOE4+ AD, în timp ce pacienții cu APOE3/4 AD de vârstă intermediară (65-74 de ani) au avut performanțe mai slabe la sarcinile visuospațiale în comparație cu pacienții cu APOE4/4 AD de vârstă intermediară, iar pacienții cu APOE4/4 AD de vârstă mai înaintată (≥ 75 de ani) au avut performanțe mai slabe la memoria verbală în comparație cu pacienții cu APOE4- AD de vârstă mai înaintată . În cele din urmă, Wolk et al. au comparat diferențele cognitive la 67 de pacienți cu APOE4+ față de 24 de pacienți cu APOE4- diagnosticați cu AD ușoară și care posedă profiluri de biomarker CSF compatibile cu AD . Pacienții cu DA APOE4+ au avut performanțe mai slabe în ceea ce privește retenția memoriei, în timp ce pacienții cu DA APOE4- au fost mai afectați la testele de memorie de lucru, funcția executivă și accesul lexical, dar nu și la numirea prin confruntare.

Aceste rezultate sugerează că pacienții cu AD diferă probabil în prezentările lor cognitive în funcție de genotipul lor APOE, pacienții cu APOE4+ AD prezentând deficite amnezice relativ mai pronunțate decât pacienții cu APOE4- AD, iar pacienții cu APOE4- AD prezentând relativ mai multe deficite non-memoriale decât pacienții cu APOE4+ AD. Această concluzie este, de asemenea, în concordanță cu observația raportată că pacienții cu DA care prezintă fenotipuri atipice, cum ar fi CBS, fvAD, lvPPA și PCA, sunt mai puțin susceptibili de a fi purtători APOE4 .

În mod interesant, posesia alelei APOE4 a fost, de asemenea, asociată cu scăderea performanței memoriei la persoanele vârstnice care nu suferă de demență , precum și cu o incidență crescută a MCI amnestic față de MCI non-amnestic . Acest lucru sugerează că posesia alelei APOE4 poate conferi deficite de memorie crescute de-a lungul continuumului de la îmbătrânire la AD, deși trebuie remarcat faptul că s-a constatat că purtătorii de APOE4 prezintă, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta mai multe demențe care nu sunt asociate cu AD, inclusiv demența vasculară (VaD), demența cu corpuri Lewy (LBD) și demența frontotemporală (FTD), care adesea nu prezintă un fenotip predominant amnestic.

Pacienții cu AD APOE4+ au mai multă atrofie în lobul temporal medial decât pacienții cu AD APOE4-

Deficitele cognitive observate la pacienții cu AD sunt un rezultat direct al anomaliilor patologice care apar în creierul pacientului în timpul evoluției bolii. Patologia AD se caracterizează prin acumularea caracteristică a plăcilor amiloide care conțin Aß și a încurcăturilor neurofibrilare (NFT) care conțin tau hiperfosforilat. Plăcile amiloide sunt extracelulare și se acumulează în creier într-o manieră destul de difuză, începând de obicei în neocortex (faza Thal 1), urmată de cortexul entorinal, hipocampul și cortexul insular (faza Thal 2) și, în cele din urmă, se acumulează în regiunile subcorticale, cum ar fi creierul anterior bazal și trunchiul cerebral (fazele Thal 3-5). Pe de altă parte, NFT-urile sunt intracelulare și se acumulează în creier într-o manieră mai localizată și conservată la nivel regional, apărând de obicei mai întâi în regiunile cortexului transentorinal și entorinal (fazele I-II Braak), urmate de hipocampus și de regiunile neocorticale învecinate (fazele III-IV Braak) și, în cele din urmă, acumulându-se în restul neocortexului (fazele V-IV Braak) . A treia caracteristică patologică majoră a DA este „atrofia cerebrală”, măsurată prin reducerea volumetrică sau subțierea corticală observată în timpul imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM). În general, s-a constatat că atrofia observată în creierul pacienților cu AD urmează același traseu regional ca și NFT-urile, cu primele semne de pierdere volumetrică observate în lobul temporal medial în timpul fazei MCI, urmate de porțiunile neocorticale ale lobului temporal, apoi de lobul parietal și, în cele din urmă, de lobul frontal pe parcursul evoluției MCI și AD . În plus față de aceste trei caracteristici distinctive ale patologiei DA, alte evenimente patologice importante care apar, de asemenea, în cursul bolii includ neuroinflamarea, deficitele metabolismului celular, disfuncția colinergică, activitatea aberantă a rețelelor și patologia cerebrovasculară .

În ceea ce privește efectele genotipului APOE asupra patologiei DA, cele mai convingătoare rezultate publicate până în prezent descriu modelele regionale diferite de atrofie cerebrală observate la pacienții cu DA APOE4+ față de APOE4-. În timp ce câteva studii nu au observat nicio diferență în ceea ce privește volumul creierului sau grosimea corticală între pacienții cu DA APOE4+ vs. APOE4-, marea majoritate a studiilor care au investigat acest subiect până în prezent au constatat că pacienții cu DA APOE4+ posedă o pierdere volumetrică sau o subțiere corticală mai mare în lobul temporal medial decât pacienții cu DA APOE4-, mulți dintre aceștia raportând că pacienții cu DA APOE4+ vs. APOE4- prezintă o pierdere volumetrică sau o subțiere corticală mai mare în lobul temporal medial decât pacienții cu DA APOE4-. APOE4- AD prezintă scăderi volumetrice în structuri specifice ale lobului temporal medial, cum ar fi hipocampul , amigdala și cortexul entorhinal . Mai mult, multe dintre aceste studii au raportat, de asemenea, că pacienții cu DA APOE4- posedă o pierdere volumetrică mai mare sau o subțiere corticală în lobii frontali și parietali decât pacienții cu DA APOE4+ (Tabelul 3).

Important este faptul că un număr dintre aceste studii au remarcat o corelație directă între modelele regionale de atrofie cerebrală pe care le-au observat între pacienții cu AD APOE4+ vs. APOE4- și diferențele în profilul cognitiv pe care le-au observat la aceiași pacienți . De exemplu, în studiul Scheltens et al., autorii au analizat, de asemenea, datele RMN din cele patru cohorte mari de pacienți cu AD probabil și au observat că în grupul lor fără deficiențe de memorie, care a fost îmbogățit cu pacienți cu AD APOE4-, a existat o pierdere mai mică a volumului hipocampal și o pierdere mai mare a volumului cortexului posterior decât în grupul cu deficiențe de memorie . Și în studiul lui Kim et al. autorii au măsurat subțierea corticală cu ajutorul RMN la cei 846 de pacienți sud-coreeni cu AD probabil și au constatat că la pacienții mai tineri (< 65 de ani) cu APOE4- AD, care au avut performanțe mai slabe la sarcinile privind funcțiile executive, a existat o subțiere corticală bilaterală crescută în partea frontală laterală, medială frontală și perisilviană în comparație cu pacienții APOE4- AD mai tineri, în timp ce la pacienții APOE4+ AD mai în vârstă (≥ 75 de ani), care au avut performanțe mai slabe la sarcinile de memorie verbală, a existat o subțiere corticală bilaterală crescută în zonele temporale mediale în comparație cu pacienții APOE4- AD mai în vârstă. În cele din urmă, în studiul Wolk et al., autorii au folosit RMN pentru a măsura volumul creierului și grosimea corticală la pacienții lor cu AD ușoară și au constatat că pacienții cu APOE4+ AD, care au avut performanțe mai slabe la retenția memoriei, au prezentat o pierdere mai mare a volumului hipocampal decât pacienții cu APOE4- AD, în timp ce pacienții cu APOE4- AD, care au avut performanțe mai slabe la memoria de lucru, funcția executivă și accesul lexical, au prezentat o grosime corticală mai mică în lobul parietal superior, precuneus și girusul unghiular decât pacienții cu APOE4+ AD.

Pacienții cu AD APOE4+ nu par să aibă niveluri mai ridicate de Aß decât pacienții cu AD APOE4-

După cum s-a menționat mai sus, se crede că atrofia regională a creierului care se observă la pacienții cu AD este un rezultat direct al acumulării de tau care apare progresiv în neuronii din aceste regiuni ale creierului. Și se crede că această acumulare de tau și progresia regională a NFT-urilor apar probabil în aval de acumularea de Aß/depunerea de plăci amiloide care începe devreme în patogeneza AD. Având în vedere aceste informații, este important să se determine dacă prezentarea acestor două patologii caracteristice prezintă, de asemenea, eterogenitate la pacienții cu DA APOE4+ față de pacienții cu DA APOE4- și cum poate fi legată această prezentare de diferențele în ceea ce privește atrofia cerebrală și deficitele cognitive care sunt observate la acești pacienți. În ceea ce privește Aß, a fost bine documentat faptul că indivizii purtători ai alelei APOE4 acumulează Aß în creier la o vârstă mai timpurie decât cei care nu sunt purtători și că acest lucru se întâmplă cu mult înainte de debutul bolii Alzheimer. De exemplu, o meta-analiză din 2015 realizată de Jansen et al. a arătat că, în momentul în care purtătorii de APOE4/4 împlinesc 40 de ani, aproximativ 15 % dintre ei vor fi deja pozitivi pentru Aß cerebral (detectat prin PET sau LCR), în timp ce acest prag nu este atins decât la 55 de ani în cazul purtătorilor de APOE3/4 și la 65 de ani în cazul purtătorilor de APOE3/3 . Cu toate acestea, s-a demonstrat că nivelurile de Aß se stabilizează înainte de diagnosticul clinic al DA , astfel încât orice diferențe în nivelurile de Aß asociate cu genotipul APOE nu ar trebui să fie la fel de dramatice odată ce un pacient se convertește la DA, așa cum este în timpul fazei liniare de acumulare a Aß. Din acest motiv, poate că nu este surprinzător faptul că cele câteva studii care au comparat nivelurile de Aß la pacienții cu DA APOE4+ față de pacienții cu DA APOE4- au prezentat rezultate contradictorii, unele studii raportând niveluri crescute de Aß în creierul pacienților cu DA APOE4+ în comparație cu pacienții cu DA APOE4-, unele raportând că nu există modificări ale nivelurilor de Aß între aceste două grupuri, iar altele raportând niveluri scăzute de Aß în creierul pacienților cu DA APOE4+ în comparație cu pacienții cu DA APOE4- (tabelul 4).

Urmărind îndeaproape aceste studii, este dificil să se facă o afirmație concludentă cu privire la modul exact în care genotipul APOE afectează nivelurile de Aß sau distribuția plăcilor amiloide în creierul pacienților cu AD. De exemplu, studiile realizate de Drzezga et al. (32 de pacienți cu AD moderată) , Rowe et al. (53 de pacienți cu AD ușoară) și Lehmann et al. (52 de pacienți cu AD probabilă) au utilizat fiecare analiza PET Pittsburgh Compound B (PIB) pe pacienți cu AD potriviți din punct de vedere al vârstei și al cogniției, care au fost confirmați a fi Aß-pozitivi, dar fiecare studiu a ajuns la o concluzie diferită cu privire la nivelurile relative de Aß la pacienții cu AD APOE4+ față de APOE4-. Poate că lucrările viitoare pe această temă vor dezvălui diferențe mai specifice la nivel regional în ceea ce privește modul în care Aß este distribuit în creierul pacienților cu AD APOE4+ față de APOE4-. Acest lucru este sugerat de studiul Lehmann et al. unde scăderea observată a Aß la pacienții cu AD APOE4+ a fost localizată în primul rând în regiunile frontotemporale laterale drepte ale creierului .

Desigur, este de asemenea important de remarcat că plăcile amiloide sunt doar o manifestare a patologiei Aß care poate apărea în creier. Aß se poate acumula, de asemenea, în pereții arterelor (angiopatie amiloidă cerebrală; CAA) sau în interiorul neuronilor (Aß intraneuronal). În mod interesant, mai multe studii au raportat că pacienții cu DA APOE4+ au o comorbiditate CAA mai frecventă decât pacienții cu DA APOE4-. În ceea ce privește Aß intraneuronal, deși un studiu a raportat că creierele post-mortem ale pacienților cu AD APOE4+ posedă niveluri mai ridicate de Aß intraneuronal decât cele ale pacienților cu AD APOE4- , sunt necesare mult mai multe investigații înainte de a se putea face afirmații concludente pe acest subiect.

Pacienții cu AD APOE4+ par să dezvolte mai multă patologie tau în lobul lor temporal medial decât pacienții cu AD APOE4-

Ca și în cazul Aß, au existat numeroase rapoarte care arată că purtătorii de APOE4 posedă niveluri mai ridicate de patologie tau decât cei care nu sunt purtători înainte de debutul AD, deși acest efect asupra patologiei tau preclinice nu pare să fie nici pe departe la fel de robust ca și efectele APOE4 asupra nivelurilor preclinice de Aß. De exemplu, într-un studiu în care Braak și colegii au analizat țesuturi cerebrale autopsiate în mod specific de la persoane care au ajuns în stadiul I Braak (doar cortexul transentorinal) la o vârstă relativ tânără (mai puțin de 47 de ani), autorii au raportat o creștere semnificativă a procentului de purtători APOE4 în acest grup (36%) față de procentul de purtători APOE4 în grupul de control (16%) . Un studiu autopsic mai târziu, mai generalizat, realizat de Braak și colegii săi, a observat, de asemenea, că femeile purtătoare de APOE4 îndeplineau criteriile pentru stadiile Braak II (cortex entorinal) și III (hipocampus) cu 3 ani mai devreme decât cele care nu erau purtătoare . Mai multe studii mai recente au raportat, de asemenea, un efect predominant feminin al genotipului APOE asupra nivelurilor tau înainte de diagnosticul de AD . În fiecare dintre aceste studii, autorii au raportat că posesia APOE4 crește nivelurile de tau din LCR în mod specific la femeile purtătoare de APOE4, două dintre studii raportând că acest efect asociat cu APOE4 asupra nivelurilor de tau din LCR a fost prezent doar atunci când femeile au fost pozitive pentru patologia Aß .

În ceea ce privește pacienții cu DA cu APOE4+ vs. APOE4-, patologia tau pare să difere, de asemenea, în funcție de genotipul APOE, deși diferențele principale aici par să se învârtă în jurul modelului regional de distribuție a NFT, spre deosebire de nivelurile generale (Tabelul 5). De exemplu, Murray et al. au raportat că, atunci când cazurile de autopsie AD au fost împărțite în trei grupuri distincte pe baza modelului regional al patologiei NFT observate („hipocampal-sparing”, „tipic” și „limbic predominant”), a existat o tendință spre mai puțini purtători APOE4 în grupul AD „hipocampal-sparing” și au existat semnificativ mai mulți purtători APOE4 cu debut tardiv (peste 65 de ani la momentul diagnosticului) față de non-purtători în grupul AD „limbic predominant” . Deși un studiu mai recent nu a reușit să reproducă această constatare într-un set de cazuri de autopsie a DA îmbogățit pentru prezentarea atipică (în care purtătorii de APOE4 au fost subreprezentați), se pare că a existat o tendință (p = 0,0992) către mai mulți purtători de APOE4 în rândul cazurilor de DA „predominant limbic” și mai puțini purtători de APOE4 în rândul cazurilor de DA „hipocampal-sparing” . Interesant, o lucrare recentă a lui Murray și a colegilor a raportat, de asemenea, că pacienții cu DA „tipic” cu APOE4+, în comparație cu pacienții cu DA „tipic” cu APOE4-, posedă mai multă patologie NFT în nucleul bazal al lui Meynert (nbM), principala sursă de inervație colinergică din creier .

Pentru a interoga această corelație între genotipul APOE și patologia tau la indivizii în viață, cercetătorii au început să utilizeze liganzii de imagistică PET tau recent dezvoltați pentru a compara nivelurile de tau la pacienții cu AD APOE4+ vs. APOE4-. De exemplu, un mic studiu realizat de Ossenkoppele et al. care a utilizat ligandul 18F-AV-1451 tau PET la 20 de persoane diagnosticate cu MCI sau AD a constatat o absorbție crescută a ligandului PET în cortexul temporal medial bilateral și în cortexul temporoparietal drept al pacienților APOE4+, în comparație cu pacienții APOE4-. Iar într-un studiu realizat de Whitwell et al. care a utilizat 18F-AV-1451 pentru a investiga depunerile de tau la 62 de pacienți cu AD amiloid-pozitiv cu un amestec de prezentări tipice și atipice ale AD, autorii și-au separat subiecții în trei grupuri (ECLo/CLo, ECLo/CHi și ECHi/CHi) pe baza cantității de depuneri de tau pe care le-au observat în cortexul entorinal (EC), comparativ cu întregul cortex (C) . Autorii au constatat că frecvența APOE4 a fost semnificativ mai mică în grupul ECLo/CHi, ceea ce sugerează că pacienții cu AD APOE4- au o mai mică acumulare relativă de tau în regiunea cortexului entorinal decât pacienții cu AD APOE4+ în contextul unei încărcături ridicate de tau corticale. În cele din urmă, într-un studiu realizat de Mattsson et al. care a utilizat, de asemenea, ligandul 18F-AV-1451 tau PET, din nou pe un grup mixt de pacienți cu MCI și AD (65 de pacienți în total), autorii au raportat o încărcătură tau crescută în cortexul entorinal (în raport cu întregul cortex) al pacienților APOE4+ în comparație cu pacienții APOE4-, în timp ce încărcătura tau în lobii parietal și occipital a fost mai mare la pacienții APOE4- în comparație cu pacienții APOE4+ .

Pentru a fi clar, aceste studii privind patologia tau la pacienții cu DA APOE4+ față de APOE4- sunt încă oarecum preliminare, fiind necesare lucrări suplimentare pentru a răspunde cu încredere la această întrebare. În mod specific, sunt necesare studii suplimentare privind ligandul de imagistică Tau PET în populații cu AD pur și cu eșantioane de dimensiuni mai mari. De asemenea, ca și în cazul celorlalte studii pe această temă, trebuie efectuată o analiză a subgrupărilor specifice în ceea ce privește vârsta, sexul și originea ancestrală. Cu toate acestea, pe baza acestor rezultate inițiale, se pare că pacienții cu DA APOE4+ ar putea avea relativ mai multe NFT în lobul temporal medial, mai ales în cortexul entorinal, în timp ce pacienții cu DA APOE4- ar putea avea mai multe NFT în alte regiuni corticale, cum ar fi lobii frontali și parietali.

.