Arginina vasopresină în șocul vasodilatator avansat

Șocul vasodilatator se caracterizează prin tensiune arterială scăzută datorită unei rezistențe vasculare sistemice semnificativ diminuate.1 Deși sepsisul și chirurgia cardiovasculară care necesită bypass cardiopulmonar sunt cele mai frecvente cauze,2 vasodilatația masivă poate fi rezultatul unui șoc de orice origine.1

Terapia adecvată include tratamentul specific al bolii de bază, resuscitarea volumului și utilizarea de medicamente vasopresoare pentru a restabili tensiunea arterială.3 În prezent, catecolaminele sunt agenții vasopresori de elecție utilizați clinic pentru susținerea tensiunii arteriale și asigurarea unei perfuzii adecvate a organelor. Din nefericire, dezvoltarea hiposensibilității adrenergice cu pierderea efectelor presoare ale catecolaminelor este o complicație de temut în stările avansate de șoc vasodilatator.4 Creșterea progresivă a terapiei cu catecolamine intră frecvent într-un cerc vicios de efecte secundare adverse majore, ceea ce duce la o deteriorare clinică continuă care necesită un nou exces de catecolamine. În aceste situații, ratele mortalității se apropie de 100%.5 Prin urmare, agenții vasopresori capabili să stabilizeze funcția cardiocirculatorie în situațiile de exces de catecolamine ar fi de mare folos.

Arginina vasopresină (AVP) este un puternic hormon vasopresor endogen al neurohipofizei. Rapoarte de caz și studii clinice de mică amploare au arătat că perfuzia continuă de AVP poate inversa hipotensiunea în șocul vasodilatator rezistent la catecolamine.6-8 Din păcate, se cunosc puține lucruri despre posibilele efecte secundare adverse ale AVP utilizate pentru această indicație. În special, hipoperfuzia gastrointestinală, o complicație frecventă a bolii critice severe, poate fi agravată de AVP.9

De aceea, am efectuat un studiu prospectiv, randomizat, controlat pentru a evalua diferențele în răspunsul hemodinamic și funcțiile organelor la pacienții cu șoc vasodilatator avansat care au primit fie o perfuzie combinată de AVP și noradrenalină (NE), fie doar NE.

Metode

Protocolul studiului a fost aprobat de comitetul de etică al Universității Leopold Franzens din Innsbruck. Studiul a fost efectuat la Divizia de medicină intensivă generală și chirurgicală, care este responsabilă pentru 23 de paturi de terapie intensivă situate în două unități separate într-un spital universitar de învățământ.

Pacienți

Între februarie 2001 și aprilie 2002, au fost înrolați prospectiv 48 de pacienți în stare critică care sufereau de șoc vasodilatator legat de chirurgia cardiovasculară sau din cauza sindromului de răspuns inflamator sistemic, atât cu și fără sepsis10 , cu o presiune arterială medie (PAM) <70 mm Hg în ciuda resuscitării volumice adecvate și cu cerințe de NE care depășeau 0,5 μg – kg-1 – min-1 . Toți pacienții au fost monitorizați invaziv, inclusiv prin utilizarea unui cateter de arteră pulmonară. Resuscitarea volumului a fost efectuată în funcție de răspunsul volumului cerebral la încărcarea cu fluide. Normovolemia a fost presupusă atunci când perfuzia repetată de coloizi nu a reușit să crească volumul accidentului vascular cerebral. Presiunea capilară pulmonară, în cazul în care volumul accidentului vascular cerebral a fost maxim, a fost utilizată ca țintă terapeutică pentru continuarea resuscitării volumului. În cazul în care indicele volumului de accident vascular cerebral a rămas <25 ml – min-1 – m-2 sau indicele cardiac <2 L – min-1 – m-2, a fost începută perfuzia de milrinonă la doze cuprinse între 0,3 și 0,6 μg – kg-1 – min-1.

Designul studiului

Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un grup AVP și un grup NE (figura). În grupul AVP, perfuzia suplimentară de AVP (Pitressin, Parke Davis) a fost administrată în conformitate cu protocolul nostru instituțional, inclusiv perfuzia de AVP la o rată constantă de 4 U/h. Nu au fost administrate injecții în bolus. Infuzia de NE a fost ajustată pentru a menține MAP ≥70 mm Hg. Atunci când necesarul de NE a scăzut la <0,3 μg – kg-1 – min-1, perfuzia de AVP a fost redusă treptat, în funcție de răspunsul PAM la reducerea AVP.

La pacienții cu NE, PMA ≥70 mm Hg a fost obținută prin ajustarea perfuziei de NE, după cum a fost necesar. Pentru acei pacienți la care necesarul de NE a depășit 2,26 μg – kg-1 – min-1, protocolul de studiu a fost abandonat, iar perfuzia suplimentară de AVP a fost inițiată la 4 U/h. Într-un studiu retrospectiv anterior, am stabilit că dozele de NE care depășesc 2,26 μg – kg-1 – min-1 sunt asociate în mod semnificativ cu mortalitatea în unitatea de terapie intensivă (ICU).9

Punctul final al studiului

Punctul final primar al studiului a fost evaluarea diferențelor în hemodinamica dintre grupuri în timpul perioadei de observație de 48 de ore. Ca punct final secundar al studiului, au fost evaluate modificările altor funcții ale unui singur organ, inclusiv parametrii gastrici derivați tonometric în timpul perioadei de studiu.

Date demografice

S-au înregistrat vârsta, clasificarea Societății Americane a Anesteziologilor,11 diagnosticul de admitere și scorul fiziologic acut simplificat II12 în timpul primelor 24 de ore după admiterea la terapie intensivă. La intrarea în studiu, s-a calculat un scor modificat al sindromului de disfuncție multiplă a organelor Goris9 din cele mai grave date clinice și de laborator. Durata șederii la terapie intensivă și mortalitatea la terapie intensivă au fost documentate.

Hemodinamică

Frecvența cardiacă, PAM, presiunea arterială pulmonară medie, presiunea pulmonară capilară în cunei și indicii de volum cardiac și de volum cerebral au fost înregistrați la toți pacienții și documentați împreună cu cerințele de NE și milrinonă înainte de intrarea în studiu și la 1, 12, 24 și 48 de ore după intrarea în studiu. Indicele de rezistență vasculară sistemică, indicele de lucru al accidentului vascular cerebral al ventriculului stâng (LVSWI), transportul de oxigen sistemic și indicele de consum au fost calculate în conformitate cu formulele standard. Incidența și tipurile de tahiaritmii nou apărute au fost monitorizate în timpul studiului. Tahiaritmiile au fost definite ca ritm nonsinusal cu frecvențe cardiace care depășesc 100 bpm. Înainte de intrarea în studiu și la 24 și 48 de ore după intrarea în studiu au fost efectuate examinări ECG cu 12 derivații și determinări ale troponinei serice I pentru a depista ischemia sau infarctul miocardic.

Funcțiile mono-organice

Pco2 a mucoasei intestinale (Prco2) și Prco2 la gradientul Prco2 la Pco2 arterială (Pr-aco2), ca indicatori ai perfuziei splanhnice, au fost evaluate cu ajutorul unui tonometru automat cu aer recirculant (Tonocap, Datex) înainte de intrarea în studiu și la 1, 24 și 48 de ore după intrarea în studiu. Sistemul Tonocap a fost utilizat pentru a analiza conținutul de co2 prin absorbție în infraroșu la intervale stabilite. La pacienții cu alimentație enterală, alimentația a fost întreruptă cu cel puțin 1,5 ore înainte de măsurători. Toți pacienții au primit H2-blocante sau inhibitori ai pompei de protoni în timpul perioadei de observație.

Starea acido-bazică arterială și concentrațiile de lactat arterial au fost documentate înainte de intrarea în studiu și la 1, 24 și 48 de ore după intrarea în studiu. Un coeficient Pao2/Fio2 a fost calculat la aceleași intervale. Măsurătorile au fost efectuate cu ajutorul Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics). Concentrațiile serice de creatinină, aspartat aminotransferază, alanină aminotransferază, bilirubină totală și numărul de trombocite au fost înregistrate înainte de intrarea în studiu și la 24 și 48 de ore după intrarea în studiu. Incidența hemofiltrației veno-venoase și apariția de noi leziuni cutanate ischemice, definite ca noi zone de piele pestriță sau lividă în una sau mai multe localizări corporale, au fost documentate în timpul perioadei de studiu.

Analiză statistică

Dimensiunea eșantionului a fost calculată în prealabil pe baza unui studiu retrospectiv anterior.9 Pentru a detecta diferențe relevante din punct de vedere clinic în principalele variabile de rezultat și presupunând o eroare alfa de 0,05 și o putere de 80%, a fost calculată o dimensiune a eșantionului de cel puțin 20 de pacienți în fiecare grup. Numărul de pacienți înrolați a fost mărit la 48 pentru a compensa abandonul datelor legate de deces. Randomizarea pacienților a fost realizată prin utilizarea unei scheme de generare a numerelor aleatoare.

Datele demografice, incidența tahiaritmiilor nou apărute și a ischemiei/infarctului miocardic, apariția leziunilor cutanate ischemice și numărul de pacienți aflați în hemofiltrare veno-venoasă au fost comparate cu ajutorul testelor t Student, χ2 sau Mann-Whitney U, după caz.

Diferențele în variabilele hemodinamice și ale unui singur organ între grupuri și în cadrul măsurătorilor repetate au fost analizate prin utilizarea modelelor liniare cu efecte mixte pentru a ține cont de abandonurile legate de deces.13 Efectele principale între grupuri și în cadrul măsurătorilor repetate au fost date și considerate a indica semnificație statistică dacă <0,05. Testele Shapiro-Wilks au fost utilizate pentru a verifica normalitatea, care a fost aproximativ îndeplinită în toate variabilele raportate, cu excepția Prco2 și Pr-aco2, care au fost transformate în logaritmi. Toate datele sunt prezentate ca valori medii±SD, dacă nu este indicat altfel.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile pacienților cu AVP și NE. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește vârsta, clasificarea Societății Americane a Anesteziologilor, incidența sindromului de răspuns inflamator sistemic, șocul septic și șocul postcardiotomie, scorul fiziologic acut simplificat II la admiterea la terapie intensivă, severitatea sindromului de disfuncție multiplă a organelor, durata șederii la terapie intensivă și mortalitatea la terapie intensivă.

Hemodinamică

Tabelul 2 prezintă modificările variabilelor hemodinamice la pacienții cu AVP și NE. Pacienții AVP au prezentat o frecvență cardiacă semnificativ mai mare la momentul inițial (P=0,033). În timpul perfuziei AVP, frecvența cardiacă a scăzut (P=0,003) și a fost semnificativ mai mică în comparație cu pacienții NE, în timp ce PAM a crescut (P<0,001) și a rămas semnificativ mai mare decât la pacienții NE. Indicele cardiac, indicele volumului de accident vascular cerebral și LVSWI au fost semnificativ mai mari, iar cerințele NE au fost semnificativ mai mici la pacienții cu AVP. Am observat o creștere semnificativă a LVSWI (P=0,004) simultan cu o reducere semnificativă a suportului NE (P=0,001) la pacienții AVP. În schimb, cerințele de NE au crescut semnificativ la pacienții cu NE (P=0,019). În ambele grupuri, 75% dintre pacienți (18 din 24) au primit o perfuzie continuă de milrinonă.

Am observat o diferență semnificativă în ceea ce privește incidența tahiaritmiilor nou apărute între grupuri. Doi dintre cei 24 de pacienți (8,3%) care au primit AVP au dezvoltat fibrilație atrială tahicardică nou-înființată, în timp ce 14 dintre cei 24 de pacienți NE (54,3%) au prezentat fibrilație atrială tahicardică nou-înființată în timpul perioadei de observație (P<0,001). Nu au existat diferențe în ceea ce privește incidența ischemiei miocardice și a infarctului miocardic între grupuri. Doi pacienți NE au dezvoltat ischemie miocardică, iar 1 pacient NE a dezvoltat infarct miocardic în timpul studiului. Nu au existat diferențe în ceea ce privește valorile troponinei I între pacienții AVP și NE (tabelul 3).

Funcții ale unui singur organ

Schimbări ale variabilelor gastrice derivate din tonometrie, starea acido-bazică, concentrațiile de lactat arterial, gradientul Pao2/Fio2, concentrațiile de creatinină serică, enzimele hepatice, concentrațiile de bilirubină totală și numărul de trombocite sunt afișate în tabelul 3. Prco2 și Pr-aco2 au fost semnificativ mai mici la pacienții din studiu în comparație cu pacienții NE. Prco2 a crescut semnificativ la pacienții NE (P=0,027) în timpul perioadei de observație.

Concentrațiile de lactat arterial au scăzut semnificativ la pacienții AVP (P=0,002) și NE (P=0,005), în timp ce numărul de trombocite a scăzut semnificativ (P=0,018) doar la pacienții AVP. Concentrațiile de bilirubină totală au fost semnificativ mai mari la pacienții AVP în comparație cu pacienții NE și au crescut semnificativ în timpul perioadei de observație (P=0,037). Nu au existat diferențe între grupuri în ceea ce privește alte variabile. În timpul perioadei de studiu, 22 dintre cei 24 de pacienți AVP și NE (91,7%) au fost în hemofiltrare veno-venoasă continuă.

Apariția complicațiilor clinice în timpul perioadei de studiu este după cum urmează: 7 din 24 de pacienți AVP (29,2%) și 6 din 24 de pacienți NE (25%) au dezvoltat noi leziuni cutanate ischemice (P=1). Un pacient din grupul NE a decedat din cauza ischemiei și necrozei intestinale totale în timpul perioadei de studiu.

Discuție

În acest studiu prospectiv, randomizat și controlat, perfuzia combinată de AVP și NE s-a dovedit a fi un regim vasopresor eficient pentru tratarea insuficienței cardiocirculatorii la pacienții cu șoc vasodilatator rezistent la catecolamine. Pacienții cărora li s-a administrat o perfuzie suplimentară de AVP au avut o PAM, un indice cardiac, un indice de volum cerebral și un LVSWI mai mari și au avut nevoie de mai puțin suport vasopresor decât pacienții cărora li s-a administrat doar NE.

PAM semnificativ mai mare la pacienții din studiu poate fi explicată prin constricția intensă a vaselor de rezistență periferice indusă de AVP. În celulele musculare netede arteriolare, stimularea receptorilor V1a duce la o creștere a calciului ionizat citoplasmatic prin intermediul cascadei fosfatidil-inositol-bisfosfonat și astfel determină vasoconstricție14. Spre deosebire de vasoconstricția mediată de catecolamine, efectele vasopresoare ale AVP par a fi păstrate în timpul hipoxiei și acidozei.15 În șocul vasodilatator, s-a demonstrat, de asemenea, că AVP influențează mai multe mecanisme implicate în mod cauzal în patogeneza vasodilatației. Astfel de efecte mediate de AVP includ blocarea canalelor de potasiu activate de ATP, atenuarea producției de oxid nitric, precum și inversarea downreglementării receptorilor adrenergici.16-18

Acum investigațiile recente au raportat concentrații serice de AVP inadecvat de scăzute la pacienții cu șoc vasodilatator,19 s-a speculat că deficiența de AVP endogenă poate contribui la pierderea tonusului vascular în șocul vasodilatator.1 Disfuncția reflexului baroreceptor, inhibarea producției de AVP și epuizarea depozitelor de AVP în timpul hipotensiunii susținute au fost discutate ca mecanisme responsabile.20 O perfuzie continuă de AVP la 2 până la 4 U/h restabilește concentrațiile serice de AVP la valorile observate în alte tipuri de hipotensiune.19 Prin urmare, perfuzia de AVP poate inversa deficitul de AVP și restabili efectele vasopresoare endogene în șocul vasodilatator.

Pacienții care au primit AVP în studiul de față au avut o performanță miocardică semnificativ mai bună, evaluată prin indicele cardiac, indicele de volum cerebral și LVSWI, decât pacienții NE. Aceste date sunt în concordanță cu rezultatele unei analize retrospective recente21 și cu constatările altor autori.22,23 Mai multe mecanisme pot explica această îmbunătățire a performanței miocardice în timpul perfuziei de AVP. În primul rând, pacienții din studiu au primit doze semnificativ mai mici de NE, despre care se știe că au efecte cardiotoxice și proaritmice.24 Prin urmare, pacienții din studiu au avut probabil o incidență mai mică a tahiaritmiilor. În al doilea rând, s-a demonstrat că AVP atenuează generarea de oxid nitric stimulată de endotoxină și interleukina-1β,17 inversând astfel posibil efectele inotropice negative ale mediatorilor cardiodepresivi. În al treilea rând, studii recente au arătat că AVP crește calciul intracelular în celulele miocardice prin stimularea receptorilor V1a, ceea ce duce la un răspuns inotropic pozitiv direct.25,26 În al patrulea rând, AVP poate crește fluxul sanguin miocardic datorită creșterii presiunii de perfuzie sistemică și vasodilatației coronariene selective.27

În ambele grupuri, 75% dintre pacienți au primit o perfuzie de milrinonă din cauza debitului cardiac scăzut. Prin urmare, efectele hemodinamice ale AVP nu par să fie influențate de tratamentul inegal cu milrinonă în grupurile de studiu. Mai mult, un model suplimentar care a integrat milrinona ca și cofactor în modelul cu efecte mixte a demonstrat că perfuzia de milrinonă nu a influențat niciunul dintre rezultatele acestui studiu.

Pacienții din studiu au avut o incidență semnificativ mai mică a tahiaritmiilor nou apărute. Se poate specula că reducerea semnificativă a dozelor de NE, despre care se știe că au efecte proaritmice substanțiale,24 împreună cu o îmbunătățire a fluxului sanguin miocardic, a contribuit la această constatare. Severitatea insuficienței cardiovasculare, care este determinată în principal de gradul de susținere cu catecolamine, a fost identificată ca fiind un factor predictiv independent pentru apariția tahiaritmiilor la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală cardiacă într-un studiu anterior.28

O altă constatare importantă a acestui studiu a fost că perfuzia gastrointestinală evaluată prin tonometrie gastrică a fost semnificativ mai bună în timpul perfuziei combinate de AVP și NE în comparație cu pacienții care au primit doar NE. Aceste rezultate sunt în contrast izbitor cu rapoartele privind deteriorarea semnificativă a fluxului sanguin gastrointestinal după tratamentul cu AVP în hemoragia gastrointestinală superioară29 și în timpul perfuziei de AVP în hipotensiunea rezistentă la catecolamine.30 În timp ce în aceste studii au fost aplicate injecții în bolus și doze mari de AVP, dozele de AVP în acest protocol nu au depășit niciodată 4 U/h. În doze mici, a fost raportată vasodilatația mediată de AVP a patului vascular splanhnic.31 Îmbunătățirea semnificativă a presiunii de perfuzie sistemică poate explica și mai mult Prco2 și Pr-aco2 mai scăzute la pacienții care primesc AVP. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că tonometria gastrică nu măsoară direct perfuzia gastrointestinală și nu poate fi considerată un indicator precis al circulației splanhnice în condiții fiziopatologice.32 Prin urmare, interpretarea rezultatelor obținute prin tonometrie nu poate fi făcută decât cu multă prudență la acești pacienți.

La pacienții tratați cu AVP, concentrațiile de bilirubină totală nu numai că au crescut în timpul perioadei de observație, dar au fost, de asemenea, semnificativ mai mari decât la pacienții de control. O creștere semnificativă a bilirubinei totale a fost deja raportată la pacienții cu șoc septic și postcardiotomie.9 Cu toate acestea, disfuncția hepatică directă indusă de AVP nu a fost descrisă până acum. Mecanismele posibile pentru creșterea bilirubinei pot fi o reducere a fluxului sanguin hepatic mediată de AVP33 sau o afectare directă a funcției hepatocelulare.

AVP este un vasoconstrictor arteriolar puternic la nivelul pielii.34 Au fost raportate leziuni cutanate ischemice la pacienții care au primit tratament cu AVP.35 În studiul de față, incidența leziunilor cutanate ischemice nu a fost diferită între grupuri. În insuficiența cardiovasculară avansată, leziunile cutanate ischemice par a fi un epifenomen al bolii subiacente severe, mai degrabă decât o complicație specifică a administrării AVP.

În acest studiu prospectiv, randomizat, controlat, perfuzia combinată de AVP și NE s-a dovedit a fi superioară în comparație cu NE singură în tratamentul insuficienței cardiocirculatorii în șocul vasodilatator rezistent la catecolamine. Pacienții care au primit AVP au avut o tensiune arterială semnificativ mai mare, au avut o performanță cardiacă îmbunătățită și au avut nevoie de mai puțină NE. O perfuzie continuă de AVP a redus și mai mult efectele cardiotoxice ale dozelor mari de catecolamine, cum ar fi tahiaritmiile nou apărute. Perfuzia gastrointestinală, evaluată prin tonometrie gastrică, părea să fie mai bine conservată la pacienții tratați cu AVP. Cu toate acestea, vor fi necesare studii mai ample pentru a evalua avantajele unui regim de perfuzie combinată de AVP și NE asupra mortalității și morbidității în șocul vasodilatator rezistent la catecolamine.

Note de subsol

.