Arimidex 1mg comprimate filmate
Grupa farmacoterapeutică: Arimidex 1mg comprimate filmate: Inhibitori enzimatici, cod ATC: L02B G03
Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
Arimidex este un inhibitor nesteroidian al aromatazei puternic și foarte selectiv. La femeile aflate în postmenopauză, estradiolul este produs în principal din conversia androstendionei în estronă prin intermediul complexului enzimatic aromatază din țesuturile periferice. Estrona este ulterior transformată în estradiol. S-a demonstrat că reducerea nivelului de estradiol circulant produce un efect benefic la femeile cu cancer de sân. La femeile aflate în postmenopauză, Arimidex în doză zilnică de 1 mg a produs o supresie a estradiolului mai mare de 80% folosind un test foarte sensibil.
Arimidex nu posedă nicio activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de Arimidex de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreției de cortizol sau aldosteron, măsurate înainte sau după testul standard de provocare cu hormon adrenocorticotrofic (ACTH). Prin urmare, nu sunt necesare suplimente de corticoizi.
Eficacitate și siguranță clinică
Cancer mamar avansat
Terapie de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat
Două tratamente dublu-orb, controlate cu design similar (Studiul 1033IL/0030 și Studiul 1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea Arimidex în comparație cu tamoxifenul ca terapie de primă linie pentru cancerul de sân cu receptori hormonali pozitivi sau cu receptori hormonali necunoscuți, local avansat sau metastatic, la femeile aflate în postmenopauză. Un număr total de 1 021 de paciente au fost randomizate să primească 1 mg de Arimidex o dată pe zi sau 20 mg de tamoxifen o dată pe zi. Criteriile principale de evaluare pentru ambele studii au fost timpul până la progresia tumorii, rata de răspuns tumoral obiectiv și siguranța.
Pentru criteriile principale de evaluare, Studiul 1033IL/0030 a arătat că Arimidex a avut un avantaj semnificativ din punct de vedere statistic față de tamoxifen în ceea ce privește timpul până la progresia tumorii (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% Interval de încredere (CI) , Timpul median până la progresia tumorii 11,1 și 5,6 luni pentru Arimidex și, respectiv, tamoxifen, p=0,006); ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost similare pentru Arimidex și tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a arătat că Arimidex și tamoxifenul au avut rate de răspuns tumoral obiectiv și timp până la progresia tumorală similare. Rezultatele obținute la criteriile secundare de evaluare au susținut rezultatele criteriilor primare de evaluare a eficacității. Au existat prea puține decese survenite în grupurile de tratament din ambele studii pentru a trage concluzii privind diferențele de supraviețuire generală.
Terapie de a doua linie la femeile aflate la postmenopauză cu cancer mamar avansat
Arimidex a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 și Studiul 0005) la femeile aflate la postmenopauză cu cancer mamar avansat care au avut progresie a bolii după tratamentul cu tamoxifen pentru cancer mamar avansat sau precoce. Un total de 764 de paciente au fost randomizate pentru a primi fie o doză zilnică unică de 1 mg sau 10 mg de Arimidex, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie și ratele de răspuns obiectiv au fost principalele variabile de eficacitate. Au fost calculate, de asemenea, rata de boală stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie și supraviețuirea. În ambele studii nu au existat diferențe semnificative între brațele de tratament în ceea ce privește oricare dintre parametrii de eficacitate.
Tratament adjuvant al cancerului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi
Într-un studiu amplu de fază III efectuat la 9.366 de femei aflate la postmenopauză cu cancer mamar operabil tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), Arimidex s-a dovedit a fi superior din punct de vedere statistic tamoxifenului în ceea ce privește supraviețuirea fără boală. O magnitudine mai mare a beneficiului a fost observată pentru supraviețuirea fără boală în favoarea Arimidex față de tamoxifen pentru populația cu receptori hormonali pozitivi definită în mod prospectiv.
Tabelul 3 Rezumatul parametrilor ATAC: Analiza finalizării tratamentului la 5 ani
a Supraviețuirea fără boală include toate evenimentele de recidivă și este definită ca prima apariție a recidivei loco-regionale, a unui nou cancer de sân controlateral, a recidivei la distanță sau a decesului (din orice motiv)
b Supraviețuirea fără boală la distanță este definită ca prima apariție a recidivei la distanță sau a decesului (din orice motiv).
c Timpul până la recidivă este definit ca prima apariție a recidivei loco-regionale, a unui nou cancer de sân controlateral, a recidivei la distanță sau a decesului din cauza cancerului de sân.
d Timpul până la recidiva la distanță este definit ca prima apariție a recidivei la distanță sau a decesului din cauza cancerului de sân.
e Numărul (%) de paciente care au decedat.
Combinația dintre Arimidex și tamoxifen nu a demonstrat niciun beneficiu de eficacitate în comparație cu tamoxifenul la toate pacientele, precum și la populația cu receptori hormonali pozitivi. Acest braț de tratament a fost întrerupt din studiu.
Cu o urmărire actualizată la o medie de 10 ani, comparația pe termen lung a efectelor tratamentului cu Arimidex în raport cu tamoxifenul s-a dovedit a fi în concordanță cu analizele anterioare.
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi care sunt tratate cu tamoxifen adjuvant
Într-un studiu de fază III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) efectuat în 2,579 de femei aflate în postmenopauză cu cancer de sân precoce cu receptori hormonali pozitivi care au primit intervenție chirurgicală cu sau fără radioterapie și fără chimioterapie (vezi mai jos), trecerea la Arimidex după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost superioară din punct de vedere statistic în ceea ce privește supraviețuirea fără boală în comparație cu menținerea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Tabelul 4 Rezumatul concluziilor și al rezultatelor studiului ABCSG 8
Două alte studii similare (GABG/ARNO 95 și ITA), într-unul dintre care pacientele au primit intervenție chirurgicală și chimioterapie, precum și o analiză combinată a studiilor ABCSG 8 și GABG/ARNO 95, au susținut aceste rezultate.
Profilul de siguranță al Arimidex în aceste 3 studii a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut, stabilit la femeile aflate la postmenopauză cu cancer de sân precoce cu receptori hormonali pozitivi.
Densitatea minerală osoasă (BMD)
În studiul de fază III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ), 234 de femei aflate la postmenopauză cu cancer mamar precoce cu receptori hormonali pozitivi programate pentru tratament cu Arimidex 1 mg/zi au fost stratificate în grupe de risc scăzut, moderat și ridicat, în funcție de riscul existent de fractură de fragilitate. Parametrul primar de eficacitate a fost analiza densității masei osoase la nivelul coloanei lombare cu ajutorul scanării DEXA. Toți pacienții au primit tratament cu vitamina D și calciu. Pacientele din grupul cu risc scăzut au primit Arimidex singur (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate la Arimidex plus risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau Arimidex plus placebo (N=77), iar cele din grupul cu risc ridicat au primit Arimidex plus risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea față de valoarea inițială a densității masei osoase la nivelul coloanei lombare la 12 luni.
Analiza principală la 12 luni a arătat că pacientele care prezentau deja un risc moderat sau ridicat de fractură de fragilitate nu au prezentat nicio scădere a densității masei osoase (evaluată prin densitatea minerală osoasă la nivelul coloanei lombare cu ajutorul scanării DEXA) atunci când au fost tratate prin utilizarea Arimidex 1 mg/zi în asociere cu risedronat 35 mg o dată pe săptămână. În plus, s-a observat o scădere a DMO care nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic în grupul cu risc scăzut tratat doar cu Arimidex 1 mg/zi. Aceste constatări au fost reflectate în variabila secundară de eficacitate reprezentată de modificarea față de valoarea inițială a DMO totală a șoldului la 12 luni.
Acest studiu oferă dovezi că utilizarea bifosfonaților ar putea fi luată în considerare în managementul posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate la postmenopauză cu cancer de sân precoce, programate să fie tratate cu Arimidex.
Populația pediatrică
Arimidex nu este indicat pentru utilizare la copii și adolescenți. Eficacitatea nu a fost stabilită la populațiile pediatrice studiate (vezi mai jos). Numărul de copii tratați a fost prea limitat pentru a trage concluzii fiabile privind siguranța. Nu sunt disponibile date privind potențialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu Arimidex la copii și adolescenți (vezi pct. 5.3).
Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Arimidex la unul sau mai multe subgrupuri de populație pediatrică în cazul statura mică datorată deficitului de hormon de creștere (GHD), testotoxicozei, ginecomastiei și sindromului McCune-Albright (vezi pct. 4.2.2.2).2).
Statura scurtă datorată deficitului de hormon de creștere
Un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric a evaluat 52 de băieți puberali (cu vârste cuprinse între 11 și 16 ani inclusiv) cu GHD tratați timp de 12 până la 36 de luni cu Arimidex 1 mg/zi sau placebo în asociere cu hormon de creștere. Doar 14 subiecți tratați cu Arimidex au finalizat cele 36 de luni.
Nici o diferență semnificativă din punct de vedere statistic față de placebo nu a fost observată în ceea ce privește parametrii legați de creștere, respectiv înălțimea adultă prognozată, înălțimea, înălțimea SDS (scorul deviației standard) și viteza înălțimii. Datele finale privind înălțimea nu au fost disponibile. În timp ce numărul de copii tratați a fost prea limitat pentru a trage concluzii fiabile privind siguranța, s-a observat o rată crescută a fracturilor și o tendință de reducere a densității minerale osoase în brațul Arimidex comparativ cu placebo.
Testoxicoza
Un studiu deschis, necomparativ, multicentric, a evaluat 14 pacienți de sex masculin (cu vârste cuprinse între 2 și 9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbați, cunoscută și sub numele de testoxicoză, tratați cu o combinație de Arimidex și bicalutamidă. Obiectivul principal a fost de a evalua eficacitatea și siguranța acestui regim de asociere pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece din cei 14 pacienți înrolați au finalizat 12 luni de tratament combinat (un pacient a fost pierdut la urmărire). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește rata de creștere după 12 luni de tratament, în raport cu rata de creștere din cele 6 luni anterioare intrării în studiu.
Studii privind ginecomastia
Trial 0006 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, efectuat pe 82 de băieți puberali (cu vârste cuprinse între 11 și 18 ani inclusiv) cu ginecomastie cu o durată mai mare de 12 luni, tratați cu Arimidex 1 mg/zi sau placebo zilnic, timp de până la 6 luni. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă în ceea ce privește numărul de pacienți care au avut o reducere de 50% sau mai mare a volumului total al sânilor după 6 luni de tratament între grupul tratat cu Arimidex 1 mg și grupul tratat cu placebo.
Trial 0001 a fost un studiu farmacocinetic deschis, cu doze multiple de Arimidex 1 mg/zi la 36 de băieți puberali cu ginecomastie cu o durată mai mică de 12 luni. Obiectivele secundare au fost evaluarea proporției de pacienți cu reduceri față de valoarea inițială a volumului calculat al ginecomastiei din ambii sâni combinați de cel puțin 50% între ziua 1 și după 6 luni de tratament în cadrul studiului, precum și tolerabilitatea și siguranța pacienților. O scădere de cel puțin 50% a volumului total al sânilor a fost observată la 56% (20/36) dintre băieți după 6 luni.
Studiul privind sindromul McCune-Albright
Studiul 0046 a fost un studiu exploratoriu internațional, multicentric, deschis, cu etichetă deschisă, al Arimidex la 28 de fete (cu vârsta cuprinsă între 2 și ≤10 ani) cu sindrom McCune-Albright (MAS). Obiectivul principal a fost de a evalua siguranța și eficacitatea Arimidex 1 mg/zi la pacienții cu MAS. Eficacitatea tratamentului studiat s-a bazat pe proporția de paciente care îndeplinesc criteriile definite referitoare la sângerările vaginale, vârsta osoasă și viteza de creștere.
Nu s-a observat nicio modificare semnificativă din punct de vedere statistic a frecvenței sângerărilor vaginale în zilele de tratament. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește stadiul Tanner, volumul ovarian mediu sau volumul uterin mediu. Nu a fost observată nicio modificare semnificativă din punct de vedere statistic a ratei de creștere a vârstei osoase în timpul tratamentului comparativ cu rata din timpul tratamentului inițial. Rata de creștere (în cm/an) a fost redusă semnificativ (p<0,05) de la perioada de dinaintea tratamentului până în luna 0 până în luna 12 și de la perioada de dinaintea tratamentului până în a doua 6 luni (luna 7 până în luna 12).