Auryxia

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Hiperfosfatemia în boala cronică de rinichi la dializă

Ferul feric se leagă de fosfatul dietetic în tractul gastrointestinal și precipită sub formă de fosfat feric. Acest compus este insolubil și este excretat în scaun. Prin legarea fosfatului în tractul gastrointestinal și scăderea absorbției, citratul feric scade concentrația de fosfat în ser.

Anemie prin deficit de fier în boala cronică de rinichi care nu face dializă

Ferul feric este redus de la forma ferică la forma ferică de către reductaza ferică în tractul gastrointestinal. După ce este transportat prin enterocite în sânge, fierul feric oxidat circulă legat de proteina plasmatică transferrină și poate fi încorporat în hemoglobină.

Farmacodinamică

Hiperfosfatemie în boala cronică de rinichi sub dializă

Auryxia reduce nivelul serifosforului și s-a demonstrat, de asemenea, că mărește parametrii serici ai fierului,inclusiv feritina, fierul și TSAT. La pacienții dializați tratați cu Auryxiapentru hiperfosfatemie într-un studiu de 52 de săptămâni în care s-a putut administra și fier intravenos, nivelul mediu (DS) al feritinei a crescut de la 593 (293) ng/mL la 895 (482)ng/mL, nivelul mediu (DS) al TSAT a crescut de la 31% (11) la 39% (17) și nivelul mediu (DS) al fierului a crescut de la 73 (29) mcg/dL la 88 (42) mcg/dL. În schimb, la pacienții tratați cu control activ, acești parametri au rămas relativconstanți.

Anemia feriprivă în boala cronică de rinichi care nu face dializă

Auryxia poate crește nivelul hemoglobinei și s-a demonstrat, de asemenea, că reduce nivelul fosforului seric. La pacienții cu insuficiență renală cronică care nu fac dializă, tratați cu Auryxia pentru anemie feriprivă într-un studiu de 16 săptămâni controlat cu placebo, nivelurile medii (DS) ale fosforului au scăzut de la 4,23 (0,91) mg/dL la momentul inițial la 3,72 (0,60) mg/dL. În comparație, la pacienții tratați cu placebo control, nivelurile medii (DS) ale fosforului au scăzut de la 4,12(0,68) mg/dL la momentul inițial la 3,87 (0,68) mg/dL.

Farmacocinetică

Absorbție și distribuție

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice formale cu Auryxia. Examinarea parametrilor fierului seric a arătat că existăabsorbție sistemică a fierului din Auryxia .

Studii de interacțiune medicamentoasă

In vitro

Dintre medicamentele analizate pentru o interacțiune cu fericitratul in vitro, numai doxiciclina a prezentat un potențial de interacțiune cu o scădere de cel puțin 70% a concentrației sale. Această interacțiune poate fi evitată prin spațierea administrării doxiciclinei și a citratului feric .

In vivo

Sase studii de interacțiune medicamentoasă (N=26-60/studiu) au fostrealizate pentru a stabili efectele Auryxia (administrat sub formă de 3 x 2 g/zi cu mesele) asupra dispoziției clopidogrelului administrat concomitent pe cale orală,ciprofloxacinei, digoxinei, diltiazemului, glimepiridei și losartanului la subiecți sănătoși. Cu excepția ciprofloxacinei, Auryxia nu a modificat expunerea sistemică a medicamentelor testate, măsurată prin aria de sub curbă (ASC) și Cmax ale medicamentelor testate atunci când au fost administrate împreună cu Auryxia sau administrate 2 ore mai târziu. Auryxia a scăzut biodisponibilitatea relativă a ciprofloxacinei administrate concomitent cu aproximativ 45%. Cu toate acestea, nu a existat nici o interacțiune atunci când Auryxia și ciprofloxacina au fost administrate la 2 ore distanță. în consecință, ciprofloxacina trebuie administrată cu cel puțin 2 ore înainte sau după administrarea Auryxiei .

Studii clinice

Hiperfosfatemia la pacienții cu insuficiență renală cronică sub dializă

Capacitatea Auryxia de a reduce fosforul seric la pacienții cu insuficiență renală cronică sub dializă a fost demonstrată în studii clinice randomizate:un studiu de 56 de săptămâni, de siguranță și eficacitate, constând într-o fază controlată cu 52 de săptămâni de activitate și o perioadă de retragere randomizată de 4 săptămâni, controlată cu placebo, și un studiu deschis de 4 săptămâni cu diferite doze fixe de Auryxia.Ambele studii au exclus subiecții care aveau o nevoie absolută de medicamente care conțin aluminiu la mese.

Studiul KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Studiul KRX-0502-304 a fost un studiu de siguranță și eficacitate pe termen lung, randomizat, controlat și controlat. După o perioadă de spălare de 2 săptămâni în timpul căreia au fost reținuți lianții de fosfați, pacienții cu un fosfor seric mediu de 7,5mg/dL în timpul spălării au fost randomizați 2:1 la Auryxia (N=292) sau la controlul activ (acetat de calciu și/sau carbonat de sevelamer; N=149). Majoritatea (>96%) subiecților (>96%) se aflau în hemodializă. Doza inițială de Auryxia a fost de 6 comprimate/zi,împărțite la mese. Doza inițială de control activ a fost doza pacientuluiînainte de perioada de spălare. Doza de liant fosfatic a fost crescută sau micșorată după cum a fost necesar pentru a menține nivelul fosforului seric între 3,5 și 5,5mg/dl, până la un maxim de 12 comprimate/zi.

Cum se arată în figura de mai jos, nivelul fosforului serica scăzut după inițierea tratamentului. Efectul de scădere a fosforului s-a menținut pe parcursul a 52 de săptămâni de tratament.

Figura 1: Controlul fosforului seric pe parcursul a 52 de săptămâni

După finalizarea fazei controlate active de 52 de săptămâni, pacienții tratați cu Auryxia au fost eligibili pentru a intra într-o fază de retragere randomizată, controlată cu placebo, de 4 săptămâni, în care pacienții au fost randomizați din nou într-un raport de 1:1 pentru a primi Auryxia (N=96) sau placebo(N=96). În timpul perioadei controlate cu placebo, concentrația fosforului seric a crescut cu 2,2 mg/dL la placebo în raport cu pacienții care au rămas sub Auryxia.

Tabelul 3: Efectul Auryxia asupra fosforului seric în timpul retrageriirandomizate

Primary Endpoint (Săptămâna 56)	Auryxia	Placebo	Diferența de tratament (95% CI)	p-.valoare
Fosfor seric (mg/dL)
Mediu de referință (Săptămâna 52)	5.12	5,44
Variație medie față de valoarea inițială (Săptămâna 56)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a Diferența medie de tratament LS și p-valoareapentru modificarea mediei au fost create prin intermediul unui model ANCOVA cu tratamentul ca efect fix și linia de bază din Săptămâna-52 (fosfor) ca șicovariate. Diferențele dintre tratamente au fost calculate ca medie LS (Auryxia)- medie LS (placebo sau control activ).

Nota: Analizele care utilizează ANCOVA cu ultima observație reportată. ANCOVA=analiză de covarianță;CI=interval de încredere.

Studiul KRX-0502-305 (NCT 01074125)

După o spălare de 1 până la 2 săptămâni de la toți agenții de legare a fosfaților, 154 de pacienți cu hiperfosfatemie (fosfor mediuerum de 7.5 mg/dL) și CKD pe dializă au fost randomizați într-un raport 1:1:1:1 la 1, 6 sau 8 comprimate/zi de Auryxia timp de 4 săptămâni. Auryxia a fostadministrat la mese; subiecții care au primit 1 comprimat/zi au fost instruiți să îl ia cu cea mai mare masă a zilei, iar subiecții cu 6 sau 8 comprimate/zi au luat doze divizate în orice distribuție cu mesele. Scăderi dependente de doză ale fosforului inserum au fost observate până în ziua 7 și au rămas relativ stabile pe toată durata tratamentului. Reducerile demonstrate de la momentul inițial până la Săptămâna 4 ale fosforului seric mediu au fost semnificativ mai mari cu 6 și 8 comprimate/zi decât cu 1 comprimat/zi (p<0,0001). Reducerea medie a fosforului seric la Săptămâna 4 a fost de 0,1 mg/dl cu 1 comprimat/zi, 1,9 mg/dl cu 6 comprimate/zi și 2,1 mg/dl cu 8 comprimate/zi.

Anemie prin deficit de fier la pacienții cu insuficiență renală cronică care nu fac dializă

Studiul KRX-0502-306 (NCT 02268994)

Eficacitatea Auryxia pentru tratamentul anemiei prin deficit de fier la pacienții adulți cu insuficiență renală cronică care nu fac dializă a fost demonstratăîntr-un studiu de 24 de săptămâni care a constat dintr-un studiu de 16 săptămâni, o perioadă de eficacitate randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, urmată de o perioadă de prelungire de siguranță cu etichetă deschisă de 8 săptămâni în care toți pacienții rămași în studiu, inclusiv grupul placebo, au primit Auryxia. Au fost înrolați pacienții cu eGFR <60 ml/min/1,73m², careau fost intoleranți sau au avut un răspuns terapeutic inadecvat la suplimentele orale de fier, cu Hgb ≥ 9,0 g/dL și ≤ 11,5 g/dL, feritină serică≤ 200 ng/mL și TSAT ≤ 25%. Pacienții au fost randomizați pentru a fi tratați fie cu Auryxia (n=117), fie cu placebo (n=117). Dozarea cu Auryxiasau placebo a fost inițiată la 3 comprimate/zi, la mese. Titrarea dozei ar putea avea loc în Săptămânile 4, 8 și 12 în timpul perioadei randomizate și în Săptămânile 18 și 20în timpul perioadei de prelungire de siguranță, pe baza răspunsului Hgb. Utilizarea fierului oral sauintravenos, a agenților de stimulare a eritropoiezei (ESAs) nu a fost permisă în niciun moment în timpul studiului.

Vârsta medie a pacienților a fost de 65 de ani (intervalul 26-93); 63% au fost femei, 69% caucazieni, 30% afroamericani și <2% de alte rase.

Măsura principală a eficacității a fost proporția de subiecți care au obținut o creștere a Hgb≥ 1,0 g/dL la orice punct de timp între momentul inițial și sfârșitul perioadei randomizate de 16 săptămâni.

Tabelul 4: Eficacitatea Auryxia în anemia prin deficit de fierîn boala cronică de rinichi (fără dializă)

	Auryxia (N=117)		Placebo (N=115)	p-.value
Proporția de pacienți care au obținut o creștere a hemoglobinei de > 1.0 g/dL la orice moment în timpul perioadei randomizate de 16 săptămâni	52%	19%	<0,001

În timpul perioadei randomizate de 16 săptămâni, 49% dintre subiecții din brațul Auryxia și 15% dintre subiecții din brațul placebo (p <0.001) au avut o variație medie a hemoglobinei față de valoarea inițială ≥ 0,75g/dL în orice perioadă de timp de 4 săptămâni, cu condiția să fi avut loc o creștere de cel puțin 1,0 g/dL în timpul acelei perioade de 4 săptămâni. Au fostobservate creșteri ale hemoglobinei medii (0,75 ± 0,09g/dL), ale feritinei serice (163 ± 9 ng/mL) și ale saturației transferinei (18 ± 1%) față de valoarea inițială în timpul perioadei de 16 săptămâni de randomizare în brațul Auryxia.

.