Azilsartan: Dovezi actuale și perspective în managementul hipertensiunii arteriale

Abstract

Hipertensiunea continuă să fie o pandemie globală cu o mortalitate, morbiditate și o povară financiară uriașă pentru sistemul de sănătate. Din nefericire, majoritatea pacienților cu hipertensiune arterială ar avea nevoie în cele din urmă de două sau mai multe medicamente în combinație pentru a-și atinge tensiunea arterială (TA) țintă. În acest scop, apariția unor medicamente antihipertensive mai puternice este un semn binevenit. Blocantele receptorilor de angiotensină (BRA) sunt pietre de temelie ale gestionării hipertensiunii în practica zilnică. Dintre toate ARB, azilsartanul s-a dovedit a fi mai puternic în majoritatea studiilor directe efectuate până în prezent. Azilsartanul este cel mai recent ARB aprobat pentru hipertensiune arterială, cu o potență mai mare și efecte secundare minime. Această trecere în revistă evidențiază rolul azilsartanului în tratamentul hipertensiunii arteriale în epoca actuală.

1. Introducere

Hipertensiunea arterială continuă să fie o pandemie globală de sănătate care provoacă o mortalitate și o morbiditate uriașe. Ea contribuie pentru aproape jumătate din decesele cauzate de MCV și accident vascular cerebral . Din păcate, nu mai este o boală a lumii occidentale și chiar în Asia de Sud, aproape o treime din populație suferă de hipertensiune arterială . Pentru a agrava situația, datele recente ale NHANES arată că ratele de tratare a bolii sunt de numai 71-80%, în timp ce ratele generale de control sunt sumbre, de 45-50%. Mai important, majoritatea ar avea nevoie de două sau mai multe combinații de medicamente pentru a-și atinge obiectivele privind tensiunea arterială .

Medicamentele care vizează sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) sunt piatra de temelie a tratamentului hipertensiunii arteriale. Patru clase de molecule intră pe lista blocantelor RAAS: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), blocante ale receptorilor de angiotensină (BRA), antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi și inhibitori direcți ai reninei (DRI) (figura 1). Antagoniștii de aldosteron sunt rezervați în principal pentru hipertensiunea rezistentă, în timp ce studiile majore cu DRI nu și-au atins punctele finale primare. Prin urmare, modulatorii RAAS în practica zilnică a hipertensiunii arteriale includ ACEi și ARB. Datorită profilului favorabil de efecte secundare, mulți practicieni aleg ARB în locul IECA ca tratament de primă intenție.

Figura 1

Medicamente care acționează asupra sistemului renină angiotensină aldosteron. ACE, enzima de conversie a angiotensinei; ACE-i, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; ARB, blocant al receptorilor de angiotensină; DRI, inhibitor direct al reninei; MRA, antagonist al receptorilor mineralocorticoizi; și AT1, angiotensină 1.

2. Evoluția ARB în hipertensiune arterială

ARB acționează prin inhibarea receptorului de tip 1 al angiotensinei II și diminuarea efectelor adverse asociate RAAS. Primul ARB care a fost aprobat pentru hipertensiune arterială a fost losartanul, cu mult timp în urmă, în 1986 . Până în martie 2018, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat 8 ARB pentru diverse indicații. În ordine cronologică, lista include losartanul, valsartanul, candesarten, irbesartanul, eposartanul, telminsartanul, olmesartanul și azilsartanul, fiind cel mai recent adăugat (figura 2).

Figura 2

Milestones of development of various ARB’s. Eprosartanul a fost un alt ARB dezvoltat în 1992 de Glaxo Smithkline, dar nu a fost comercializat în țara noastră, deși a fost aprobat de USFDA; losartanul a obținut aprobarea USFDA abia în 1995.

Ca urmare a faptului că ARB determină scăderea dependentă de doză a rezistenței periferice, diminuează efectul aldosteronului asupra rinichiului și vasculaturii periferice, inclusiv scăderea tonusului vascular al mușchilor netezi. BRA au fost utilizați cu succes în tratamentul hipertensiunii arteriale, al bolii coronariene, al insuficienței cardiace, al bolii renale cronice și al altor afecțiuni diverse. Din cauza diferenței de afinitate pentru receptorul de angiotensină și a altor mecanisme, diferitele ARB diferă în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica lor în organismul uman. Studiile majore ale diferitelor BRA aprobate în țara noastră pentru tratarea hipertensiunii arteriale sunt LIFE (Losartan), ROADMAP (Olmesartan), VALUE (Valsartan) și ON TARGET (Telmisartan) (a se vedea tabelul 1).

3. Azilsartan: ARB cu o diferență

Azilsartan medoxomil (cod de dezvoltare: TAK-491) a fost dezvoltat de Takeda Global Research &Centrul de dezvoltare Takeda, Inc., S.U.A. și a obținut aprobarea FDA în februarie 2011 pentru tratamentul în hipertensiunea arterială la adulți . Azilsartanul este acum aprobat la nivel mondial pentru hipertensiune arterială, fie ca promedicament (Azilsartan medoxomil), fie ca compus primar.

4. Mecanism de acțiune, farmacodinamică și farmacocinetică

Azilsartanul medoxomil este un promedicament care este hidrolizat în tractul gastrointestinal înainte de a fi absorbit în sistem. Azilsartanul acționează împotriva angiotensinei II într-o manieră dependentă de doză. După administrarea de azilsartan la subiecți sănătoși, concentrațiile plasmatice de angiotensină I și II au crescut, în timp ce activitatea reninei plasmatice a crescut, iar concentrațiile plasmatice de aldosteron au scăzut. Azilsartanul nu determină niciun efect clinic semnificativ asupra sodiului sau potasiului seric. După administrarea orală, biodisponibilitatea azilsartanului medoxomil este de aproximativ 60%, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă în decurs de 1,5 până la 3 ore. Nu există interacțiune cu alimentele asupra biodisponibilității azilsartanului .

Azilsartanul este strâns înrudit cu candesartanul cu o potență mai mare și o durată de acțiune prelungită în comparație cu alte BRA. Spre deosebire de candesartan care trebuie administrat pe cale orală sub formă de promedicament (candesartan cilexetil) pentru o mai bună biodisponibilitate, azilsartanul este la fel de eficient fie ca promedicament ester (azilsartan medoxomil), fie ca și compus primar propriu-zis. Azilsartanul conține un inel oxo-oxadiazol, care nu se găsește în niciunul dintre BRA aprobați clinic, ceea ce face ca azilsartanul să fie mai puțin acid și mai lipofil decât celelalte.

5. Comparație cu alți sartani: Dovezile clinice

Toate studiile majore randomizate și controlate cap la cap indică faptul că azilsartanul prezintă o acțiune antihipertensivă mai puternică decât orice alt medicament din clasa sa. Această acțiune antihipertensivă puternică include o mai bună calitate clinică a tensiunii arteriale sistolice (SBP), a tensiunii arteriale diastolice (DBP) și a tensiunii arteriale ambulatorii de 24 de ore (figura 3, tabelul 2).

Figura 3

Comparația cap la cap a azilsartanului și a altor blocante ale RAAS în studiile clinice pentru reducerea tensiunii arteriale sistolice medii pe 24 de ore (TAS, măsurată prin monitorizarea ambulatorie a TA) față de valoarea inițială. Blocantele RAAS utilizate ca braț de comparație în diferite studii au fost următoarele: White și colab., valsartan 320 mg (bară mov) și olmesartan 40 mg (bară verde); Bonner și colab., ramipril 10 mg; Bakris și colab., olmesartan 40 mg; Sica și colab., valsartan 320 mg; Rakugi și colab, candesartan.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, Sica și colab. au comparat azilsartanul medoxomil și valsartanul în hipertensiunea arterială primară, utilizând măsurarea ambulatorie și clinică a TA . În cadrul studiului, azilsartanul 40 mg (-14,9 mm Hg) și 80 mg (-15,3 mm Hg) a îmbunătățit semnificativ TAS medie pe 24 de ore decât valsartanul (-11,3 mm Hg; ).

Bakris et al. au comparat azilsartanul medoxomil cu olmesartanul medoxomil la 1275 de pacienți cu hipertensiune primară. Azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) a îmbunătățit semnificativ TAS medie față de olmesartan (-12,6 mm Hg; ), în timp ce doza de azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) a fost noninferioară olmesartanului. În acest studiu, azilsartanul a fost bine tolerat și mai eficient la doza sa maximă decât cea mai mare doză de olmesartan medoxomil .

White et al. a comparat azilsartanul 40-80 mg cu valsartanul 320 mg și olmesartanul 40 mg într-un RCT dublu-orb, controlat cu placebo . Rezultatele studiului au arătat că azilsartanul 80 mg (-14,5) a îmbunătățit semnificativ TAS medie mai mult decât olmesartanul (-11,7) și valsartanul (-10,2). Azilsartan medoxomil la 40 mg (-13,4 mm Hg) a fost, de asemenea, noninferior la 40 mg de olmesartan (-1,4 mm Hg).

Un alt RCT care a comparat azilsartan 20-40 mg versus candesartan 8-12 mg de către Rakugi et al. a arătat o îmbunătățire semnificativă a DBP (-12,4 vs. -9.8; ) și SBP (-21,8 vs. -17,5; ) cu azilsartan, precum și tensiunea arterială ambulatorie pe 24 de ore .

Registrul prospectiv, observațional, multicentric EARLY din Germania a comparat pacienții inițiați în monoterapie care cuprinde fie azilsartan, fie un inhibitor ECA . Rezultatele au arătat că azilsartanul medoxomil a oferit o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic, deși mică, a controlului tensiunii arteriale. Mai mulți pacienți tratați cu azilsartan au atins țintele de tensiune arterială vis-a-vis de inhibitorii ECA (61,1% vs. 56,4%; ).

În cele din urmă, Takagi et al. au realizat o meta-analiză care a inclus un total de 6152 pacienți din 7 studii randomizate controlate cu azilsartan . Analiza grupată a sugerat o reducere semnificativă a modificărilor TA în rândul pacienților randomizați cu 40 mg de azilsartan față de terapia de control (TAS clinică: -4,20 mm Hg; 95% CI: -6,05 până la -2,35 mm Hg; ; DBP clinică: -2,58 mm Hg; IC 95%: de la -3,69 la -1,48 mm Hg; ; SBP medie pe 24 ore: -3,33 mm Hg; 95% CI: -4,74 la -1,93 mm Hg; ; și 24-h DBP medie: -2,12 mm Hg; IC 95%: de la -2,74 la -1,49 mm Hg; ). Metaanaliza a concluzionat că, la pacienții cu hipertensiune arterială, tratamentul cu azilsartan a determinat o reducere mai mare a TA.

6. Azilsartanul în terapia combinată

Există câteva studii disponibile în literatura de specialitate care compară terapiile combinate pe bază de azilsartan și majoritatea au utilizat azilsartanul în asociere cu clortalidona. În cel mai mare studiu de acest tip, Cushman și colab. au comparat combinația azilsartan (40/80 mg) și clortalidonă cu combinația olmesartan (40 mg) și hidroclorotiazidă . Ei au înrolat 1071 de pacienți cu hipertensiune arterială în stadiul 2 și au evaluat presiunea medie ABPM (tensiune arterială sistolică) la 12 săptămâni. Terapiile combinate pe bază de azilsartan au scăzut tensiunea arterială sistolică (ABPM) mai bine decât regimurile pe bază de olmesartan ( pentru toate comparațiile, figura 4).

Figura 4

Studii clinice de comparație față în față a terapiei combinate cu azilsartan pentru reducerea tensiunii arteriale sistolice medii față de valoarea inițială. TA sistolică de 24 de ore măsurată prin ABPM; TA sistolică clinică utilizată; AZT, azilsartan; CLT, clorthalidonă; HCTZ, hidroclorotiazidă; și OLM, olmesartan.

În mod similar, Bakris et al. au comparat un regim azilsartan plus clorthalidonă cu azilsartan cu hidroclorotiazidă la 609 pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă . Doza de azilsartan a fost de 40 mg, în timp ce dozele de diuretic au fost titrate de la 12,5 mg la 25 mg. Scăderea TA sistolică clinică față de valoarea inițială a fost mai mare în cazul regimului pe bază de clortalidonă (-37,8 mm Hg față de -32,8 mm Hg, respectiv, ).

În mod interesant, eficacitatea de scădere a tensiunii arteriale s-a menținut atât la rasele albe, cât și la cele de culoare, după cum au demonstrat Ferdinand și colab. . În această analiză cumulată din două RCT, combinația pe bază de azilsartan, precum și monoterapia au dus la un control mai bun al TA atât la negri, cât și la albi, deopotrivă, atunci când au fost comparate cu regimurile pe bază de olmesartan.

7. Azilsartanul: Efecte dincolo de controlul tensiunii arteriale

Datorită efectelor sale agoniste inverse, azilsartanul are efecte potențiale dincolo de controlul TA, care includ ameliorarea efectelor nocive ale angiotensinei II, cum ar fi hipertrofia cardiacă, fibroza, rezistența la insulină și stabilizarea plăcilor coronariene .

La pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție conservată (HfpEF), azilsartanul a îmbunătățit parametrii funcției diastolice a ventriculului stâng . În studiul efectuat de Sakomoto et al. la cincisprezece pacienți cu HfpEF, raportul E/e’ al inelului mitral la ecocardiografie a scăzut cu tratamentul cu azilsartan la șase luni, în timp ce nu a existat nicio modificare cu tratamentul cu candesartan. Acest lucru a fost în ciuda comparabil cu reducerile tensiunii arteriale cu ambele medicamente. Azilsartanul a scăzut, de asemenea, frecvența cardiacă în cadrul studiului, în timp ce candesartanul nu a făcut-o.

Azilsartanul a îmbunătățit, de asemenea, disfuncția endotelială mai bine decât amlodipina, așa cum a fost evaluată prin dilatarea mediată de flux în artera brahială. La un grup de douăzeci și patru de pacienți hipertensivi, 3 luni de tratament cu azilsartan au obținut o dilatare mediată de flux superioară, o activitate plasmatică mai mare a reninei și niveluri plasmatice mai scăzute de aldosteron . Terapia cu azilsartan a fost, de asemenea, asociată cu îmbunătățirea parametrilor de rigiditate arterială (evaluați prin viteza undei pulsului carotidian-femural) la 6 luni .

În studiul CHAOS publicat de Sezai și colab. a fost studiat efectul azilsartanului și olmesartanului asupra activității reninei plasmatice, aldosteronului II și angiotensinei la pacienții cu hipertensiune esențială după o intervenție chirurgicală cardiacă . În afară de punctul final primar, studiul CHAOS a inclus, de asemenea, indicele de masă ventriculară stângă (LVMI), rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) și analiza de urină ca punct final secundar. Nivelurile de renină plasmatică nu au fost diferite între grupuri, dar nivelurile de aldosteron și angiotensină II au fost mai mici în cazul brațului cu olmesartan. Nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în ceea ce privește eGFR și sumarul de urină. LVMI a fost semnificativ mai mic în grupul olmesartan decât în grupul azilsartan ().

A fost publicată o analiză cost-eficacitate între diferite terapii combinate pe bază de BRA . Terapia combinată azilsartan plus clortalidonă s-a dovedit a avea un cost-eficacitate incrementală maximă, urmată de terapia pe bază de losartan plus hidroclorthiazidă. Datorită eficacității crescute, grupul pe bază de azilsartan a fost dominant în ciuda unei creșteri a prețului.

8. Efectul secundar al medicamentului

Diversele efecte secundare ale medicamentului observate în studiile clinice includ amețeli (8,9%), creșterea creatininei serice (3,6%), oboseală (2%), diaree (2%), hipotensiune arterială (1,7%) și sincopă (0,3%) . Hipotensiunea a fost cea mai frecventă cauză de întrerupere a tratamentului cu monoterapie, în timp ce creșterea creatininei serice și amețelile au fost cele mai abundente cauze în asociere cu clortalidona. Alte reacții adverse raportate de producător includ oboseală, spasme musculare, greață și anomalii ale hemogramei. Creșterile creatininei serice au fost adesea tranzitorii și legate de o scădere mare a tensiunii arteriale. Acestea au fost exacerbate de vârsta înaintată (>75 ani), precum și de coadministrarea de diuretice. Într-o notă similară, producătorii avertizează că persoanele cu deficit de volum și de sare sunt mai predispuse la efectele hipotensive ale medicamentului. Ca și în cazul altor BRA, nu trebuie administrat în timpul sarcinii.

9. Indicații actuale

ARB are cel mai bun profil de satisfacție a pacienților (evaluat prin cea mai mică rată de întrerupere a tratamentului) dintre medicamentele contemporane . Având în vedere multitudinea de date care stabilesc superioritatea azilsartanului în controlul TA, se poate recomanda ca, ori de câte ori tensiunea arterială nu este controlată cu un tratament combinat cu sau fără BRA, adăugarea de azilsartan sau înlocuirea altor BRA cu azilsartan poate fi o abordare acceptabilă. De asemenea, pentru hipertensiunea de novo, azilsartanul este o opțiune atractivă. Cu toate acestea, pentru pacienții a căror tensiune arterială este deja bine controlată cu alte ARB, nu este imperios necesar să se treacă la azilsartan. Medicamentul este listat ca ARB de primă linie în recentele orientări ACC/AHA 2017 privind hipertensiunea arterială . Azilsartanul a fost, de asemenea, utilizat în studiul pivotal SPRINT, care a redefinit obiectivele tensiunii arteriale . Pe baza datelor din studiile clinice disponibile, echivalența dozelor între azilsartan și alte ARB este rezumată în tabelul 3.

. Ecurența dozelor de azilsartan cu alte ARB Azilsartan Valsartan 320 mg Sica et al. Azilsartan Olmesartan 40 mg White et al. Azilsartan Ramipril 10 mg Gitt et al. Azilsartan Amlodipină 5 mg Kario și Hoshide

Tabel 3

Equivalența dozelor de azilsartan cu alte sartane pe baza datelor disponibile.

10. Concluzie

Hipertensiunea arterială este o pandemie globală cu morbiditate și mortalitate uriașe. Din păcate, ratele de conștientizare și control rămân sumbre chiar și în lumea occidentală. Azilsartanul este cel mai recent ARB care a fost adăugat la armamentarul hipertensiunii arteriale (figura 5). Acesta a apărut ca un ARB puternic care a demonstrat un control superior al TA atât în monoterapie, cât și în terapie combinată, nu numai față de alte ARB, ci și față de alte clase de agenți antihipertensivi. Medicamentul devine alegerea de primă linie la pacienții a căror TA nu este la obiectiv în ciuda tratamentului combinat. În hipertensiunea arterială de novo, BRA este adesea alegerea de primă linie datorită tolerabilității și potenței lor mai bune. În acest scenariu, este la discreția medicului curant să inițieze orice ARB la alegere, dar bogăția de date discutate mai sus face din azilsartan un ARB de primă linie atractiv.

Figura 5

Mesaje de luat acasă.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

.