Bcl3 reglează expresia genelor pro-supraviețuire și pro-inflamatorii în limfomul cutanat cu celule T

Stadiilele avansate ale limfomului cutanat cu celule T (CTCL) se caracterizează nu numai prin scăderea nivelului de citokine pro-inflamatorii, rezultând o sensibilitate ridicată la infecții, dar și de o activitate constitutivă ridicată a NFκB, care promovează supraviețuirea celulară și rezistența la apoptoză. Expresia crescută a proto-oncogenei Bcl3, aparținând familiei IκB, este asociată cu patogeneza diferitelor tipuri de cancer uman, totuși, funcția și reglarea Bcl3 în CTCL nu au fost studiate. Aici, arătăm că Bcl3 este foarte bine exprimat în celulele CTCL Hut-78 și HH. Suprimarea nivelurilor de Bcl3 scade expresia genelor pro-supraviețuire cIAP1 și cIAP2, reduce viabilitatea celulară și crește apoptoza CTCL. În mod interesant, suprimarea Bcl3 crește concomitent expresia și eliberarea citokinelor pro-inflamatorii IL-8 și IL-17 în celulele CTCL. Studiile de imunoprecipitare a cromatinei arată că Bcl3 reglează expresia genelor cIAP1, cIAP2, IL-8 și IL-17 prin legarea directă la promotorii acestora. Expresia Bcl3 este reglată de inhibarea proteazomului mediată de bortezomib (BZ), iar BZ inhibă recrutarea Bcl3 la promotorii săi țintă, ceea ce duce la scăderea expresiei cIAP1 și cIAP2, dar la creșterea expresiei IL-8 și IL-17. Expresia Bcl3 este reglată prin schimbul de subunități NFκB pe promotorul Bcl3. În celulele netratate, promotorul Bcl3 este ocupat predominant de heterodimerii p65/p50, inducând expresia Bcl3; cu toate acestea, în celulele tratate cu BZ, heterodimerii p65/50 sunt înlocuiți de subunitățile p52, ceea ce duce la reprimarea transcripțională a Bcl3. Aceste date oferă primele informații despre funcția și reglarea Bcl3 în CTCL și indică faptul că Bcl3 are un rol important pro-supraviețuire și imunosupresor în aceste celule.

.