Belatacept și rezultatele pe termen lung în transplantul de rinichi

BY admin
|

Participanți la studiu

Figura 1.Figura 1. Numărul de pacienți care au fost înrolați, au fost supuși randomizării și au finalizat studiul.

Pacienții care au putut fi evaluați au fost cei care au fost urmăriți timp de cel puțin 84 de luni sau care au decedat sau au avut pierdere de grefă până în luna 84. LI denotă o extensie mai puțin intensivă, LTE o extensie pe termen lung, iar MI o extensie mai intensivă.

Participanții au fost repartizați aleatoriu la un grup de tratament între 13 ianuarie 2006 și 14 iunie 2007. Dintre cei 666 de pacienți care au fost supuși randomizării și transplantului, 660 de pacienți au fost tratați; 153 dintre cei 219 pacienți tratați cu regimul belatacept mai intensiv, 163 dintre cei 226 tratați cu regimul belatacept mai puțin intensiv și 131 dintre cei 215 tratați cu ciclosporină au fost urmăriți pentru întreaga perioadă de 84 de luni (Figura 1), iar toate datele disponibile au fost analizate. Durata mediană de urmărire pentru fiecare grup de tratament a fost de 84,0 luni (interval: belatacept mai intensiv, de la 0,2 la 84,0 luni; belatacept mai puțin intensiv, de la 0,03 la 84,0 luni; și ciclosporină, de la 0,07 la 84,0 luni) (a se vedea tabelul S1 din apendicele suplimentar, disponibil împreună cu textul integral al acestui articol la NEJM.org). Datele privind aderența la medicație au fost colectate până în luna 36 și sunt rezumate în Tabelul S1 din Apendicele suplimentar.

Eficacitate

Figura 2.Figura 2. Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea pacientului și a grefei.

Panelul A prezintă curba Kaplan-Meier pentru punctul final compus de supraviețuire a pacientului și a grefei. Panoul B prezintă curba Kaplan-Meier pentru contribuția individuală a supraviețuirii pacientului. Panoul C prezintă curba Kaplan-Meier pentru contribuția individuală a supraviețuirii grefei, cu cenzurarea datelor pentru pacienții care au decedat.

Rata de filtrare glomerulară estimată

Figura 3.Figura 3. Rata de filtrare glomerulară în perioada cuprinsă între luna 1 și luna 84.

Rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) a fost determinată prin modelare cu măsuri repetate, cu timpul ca variabilă categorică. Barele I indică intervale de încredere de 95%.

Regimul eGFR mediu a crescut în primii 7 ani cu ambele regimuri pe bază de belatacept, dar a scăzut cu regimul pe bază de ciclosporină (Figura 3). La lunile 12, 36, 60 și 84, valorile medii ale eGFR au fost de 67,0, 68,9, 70,2 și, respectiv, 70,4 ml pe minut pe 1,73 m2 de suprafață corporală, cu belatacept mai intensiv și 66,0, 68,9, 70,3 și 72,1 ml pe minut pe 1,73 m2 cu belatacept mai puțin intensiv. Valorile corespunzătoare pentru ciclosporină au fost de 52,5, 48,6, 46,8 și 44,9 ml pe minut pe 1,73 m2. Diferențele estimate ale eGFR au favorizat în mod semnificativ fiecare regim belatacept în raport cu ciclosporina (P<0,001 pentru efectul global al tratamentului pentru fiecare regim belatacept).

Analiza bazată pe pantă a modificării de la luna 1 la luna 84 a arătat că pacienții repartizați aleatoriu la regimul belatacept mai intensiv au avut un câștig al eGFR mediu de 1.30 ml pe minut pe 1,73 m2 pe an (IC 95%, 0,83 până la 1,77), iar cei repartizați la regimul mai puțin intensiv au avut un câștig de 1,39 ml pe minut pe 1,73 m2 pe an (IC 95%, 0,93 până la 1,84). În aceeași perioadă, pacienții repartizați în mod aleatoriu la ciclosporină au avut o scădere a eGFR-ului mediu (-1,04 ml pe minut pe 1,73 m2 pe an; IC 95%, -1,53 la -0,54). Pantele eGFR au deviat semnificativ între belatacept și ciclosporină de-a lungul timpului. Efectul de interacțiune tratament-timp derivat din modelul cu efecte mixte a favorizat în mod semnificativ fiecare regim belatacept față de ciclosporină (P<0,001).

Pentru analiza în care valorile eGFR care au lipsit din cauza decesului sau a pierderii grefei au fost imputate ca fiind zero, valorile eGFR medii la lunile 12, 36, 60 și 84 au fost 64.3, 64,8, 63,9 și, respectiv, 62,0 ml pe minut pe 1,73 m2, cu regimul belatacept mai intensiv și 63,8, 65,2, 65,2 și 63,3 ml pe minut pe 1,73 m2 cu regimul mai puțin intensiv. Valorile corespunzătoare pentru ciclosporină au fost de 49,8, 44,3, 39,1 și 36,6 ml pe minut pe 1,73 m2. Cu imputarea valorilor lipsă, diferențele în ceea ce privește eGFR au rămas semnificativ în favoarea belataceptului (P<0,001 pentru efectul global al tratamentului pentru fiecare regim belatacept față de ciclosporină). Rezultatele analizei bazate pe pantă cu imputație au arătat o ușoară creștere a eGFR mediu din luna 1 până în luna 84 pentru pacienții repartizați aleatoriu la regimul belatacept mai intensiv (0,20 ml pe minut pe 1,73 m2 pe an; 95% CI, -0,38 la 0.78) și cei repartizați la regimul mai puțin intensiv (0,38 ml pe minut pe 1,73 m2 pe an; IC 95%, -0,18 până la 0,95), în timp ce pacienții repartizați aleatoriu la ciclosporină au înregistrat o scădere a eGFR mediu (-1,92 ml pe minut pe 1,73 m2 pe an; IC 95%, -2,51 până la -1,32). Cu imputarea valorilor lipsă, efectul de interacțiune tratament-timp a rămas semnificativ în favoarea fiecărui regim de belatacept (P<0,001).

Siguranță

Tabelul 1.Tabelul 1. Ratele de incidență cumulativă a evenimentelor adverse selectate.

La luna 84, frecvențele cumulative ale evenimentelor adverse grave pentru regimurile belatacept mai intensiv și mai puțin intensiv și pentru ciclosporină au fost de 70,8%, 68,6% și, respectiv, 76,0%. Infecțiile grave au fost cele mai frecvente evenimente adverse în fiecare grup de tratament. Ratele de incidență cumulativă a infecțiilor grave au fost de 10,6, 10,7 și 13,3 evenimente la 100 de persoane-an de expunere la tratament până în luna 84 pentru pacienții repartizați aleatoriu la regimul belatacept mai intensiv, cei repartizați la regimul mai puțin intensiv și, respectiv, cei repartizați la ciclosporină (tabelul 1).

Ratele de incidență cumulativă a cancerelor au fost de 2,1, 1,8 și 2,6 la 100 de ani-persoană de expunere cu regimul belatacept mai intensiv, cu regimul mai puțin intensiv și, respectiv, cu ciclosporina (tabelul 1 și tabelul S7 din apendicele suplimentar). Toate cazurile de tulburări limfoproliferative post-transplant, cu excepția unuia, au apărut în primele 24 de luni. În rândul pacienților despre care se știa că sunt EBV-pozitivi înainte de transplant, 1 caz de tulburare limfoproliferativă, care a apărut între 12 și 24 de luni după transplant, a fost raportat în grupul căruia i s-a atribuit regimul belatacept mai intensiv (rata de incidență, 0.1 cazuri la 100 de persoane-an); 2 cazuri, apărute în primele 12 luni după transplant, au fost raportate în grupul căruia i s-a atribuit regimul belatacept mai puțin intensiv (rata de incidență, 0,2 cazuri la 100 de persoane-an); și 1 caz, apărut între 60 și 72 de luni după transplant, a fost raportat în grupul cu ciclosporină (rata de incidență, 0,2 cazuri la 100 de persoane-an); și 1 caz, apărut între 60 și 72 de luni după transplant, a fost raportat în grupul cu ciclosporină (rata de incidență, 0.1 cazuri la 100 persoane-an).

Printre pacienții EBV-negativi, 2 cazuri de tulburare limfoproliferativă, dintre care 1 a apărut în primele 12 luni după transplant și 1 a apărut între 12 și 24 de luni după transplant, au fost raportate în grupul repartizat la regimul belatacept mai intensiv (rata de incidență, 1.6 cazuri la 100 de persoane-an), iar 1 caz, care a apărut în primele 12 luni după transplant, a fost raportat în grupul căruia i s-a administrat ciclosporină (rata de incidență, 0,6 cazuri la 100 de persoane-an). Tulburarea limfoproliferativă post-transplant nu a apărut la niciunul dintre pacienții EBV-negativi care au fost repartizați în mod aleatoriu la regimul belatacept mai puțin intensiv.

Anticorpi specifici donatorului

Procentul absolut de pacienți la care s-au dezvoltat anticorpi specifici donatorului până în anul 7 este prezentat în figura S1 din apendicele suplimentar, în funcție de grupul de tratament. Ratele cumulative Kaplan-Meier pentru dezvoltarea anticorpilor specifici donatorului la lunile 36, 60 și 84 au fost de 1,2 %, 1,9 % și, respectiv, 1,9 %, cu regimul belatacept mai intensiv și de 3,4 %, 4,6 % și 4,6 % cu regimul mai puțin intensiv. Valorile corespunzătoare pentru ciclosporină au fost de 8,7%, 16,2% și 17,8%. Rata cumulativă Kaplan-Meier de apariție a anticorpilor specifici donatorului a fost semnificativ mai mică cu fiecare regim belatacept decât cu ciclosporina (P<0,001). Informații privind clasele specifice de anticorpi sunt furnizate în Figura S1 din Anexa suplimentară.

.