Bexaroten

BY admin
|

Ce este bexarotenul?

Bexarotenul este un medicament utilizat în principal pentru tratarea limfomului cutanat cu celule T (CTCL). Nu este disponibil în Noua Zeelandă.

Indicații pentru tratamentul cu bexaroten

Bexarotenul (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, S.U.A.) este un membru al unei subclase de retinoizi numiți rexinoizi care activează selectiv receptorii X retinoizi (RXRs), care au o activitate biologică distinctă de receptorii acidului retinoic (RARs). Capsulele de bexaroten și gelul de bexaroten sunt utilizate pentru tratamentul:

  • Limfomului cutanat cu celule T (CTCL) în stadiu incipient la pacienții cu boală refractară sau persistentă după alte terapii sau care nu au tolerat alte terapii (gel).
  • CTCL în stadiu avansat refractar la cel puțin o terapie orală.
  • Sarcom Kaposi

Mecanismul de acțiune al bexarotenului

Bexarotenul se leagă și activează RXRs care funcționează ca factori de transcripție activați de ligand care controlează expresia genelor. Acest lucru duce la modularea creșterii celulare, apoptozei și diferențierii. Bexarotenul inhibă creșterea in vitro a unor linii celulare tumorale de origine hematopoietică (sânge) și cu celule scuamoase (piele). De asemenea, induce regresia tumorală in vivo în unele modele animale. Mecanismul exact de acțiune al bexarotenului în tratamentul limfomului cutanat cu celule T (CTCL) este necunoscut.

Farmacologia bexarotenului

  • Mediu de viață: 7 ore
  • Timp plasmatic maxim: 2 ore
  • Legat de proteine: >99%
  • Metabolism: prin enzimele CYP3A4
  • Metaboliți: 6- și 7- hidroxi- bexaroten, 6- și 7- oxo- bexaroten
  • Excreție: biliară

Dosare și mod de administrare a bexarotenului

Capsule de bexaroten

Care capsulă de gelatină moale pentru administrare orală conține 75 mg de bexaroten. Doza inițială recomandată este de 300 mg/m2/zi.

  • Capsulele de bexaroten trebuie administrate ca o singură doză zilnică pe cale orală, cu o masă, deoarece datele privind siguranța și eficacitatea se bazează pe administrarea cu alimente.
  • Direcții privind modificarea dozei: Nivelul dozei de 300 mg/m2/zi de capsule de bexaroten poate fi ajustat la 200 mg/m2/zi, apoi la 100 mg/m2/zi, sau suspendat temporar, dacă este necesar din cauza toxicității.
  • Dacă nu există un răspuns tumoral după 8 săptămâni de tratament și dacă doza inițială de 300 mg/m2/zi este bine tolerată, doza poate fi crescută la 400 mg/m2/zi, cu o monitorizare atentă.
  • Durata tratamentului: în studiile clinice în LCTC, capsulele de bexaroten au fost administrate timp de până la 97 de săptămâni.
  • Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul obține beneficii.

Bexaroten gel 1%

  • Tipic: Bexaroten gel se aplică de obicei pe zonele afectate o dată la două zile în prima săptămână, apoi se crește la intervale săptămânale la o dată pe zi, apoi de două ori pe zi, apoi de 3 ori pe zi și în final de 4 ori pe zi.
  • Utilizarea numai pe piele. Bexarotene gel nu trebuie aplicat pe membranele mucoase, cum ar fi ochii, nasul, gura, buzele, vaginul, vârful penisului, rectul sau anusul. Evitați aplicarea pe zonele sănătoase ale pielii deoarece pot apărea iritații sau roșeață.
  • Mâinile trebuie spălate imediat cu apă și săpun înainte și după utilizarea bexarotenului gel. Acoperiți zona de piele afectată cu un strat generos de gel. Lăsați gelul să se usuce timp de 5 până la 10 minute înainte de a acoperi zona cu îmbrăcăminte.
  • Zona tratată nu trebuie acoperită, bandajată sau înfășurată. Așteptați cel puțin 20 de minute după duș sau baie înainte de a aplica bexarotenul topic. Utilizați un săpun blând atunci când spălați pielea pentru a reduce iritarea. Evitați dușul, baia sau înotul timp de cel puțin 3 ore după aplicarea bexarotenului gel.

Monitorizarea bexarotenului

  • Capsulele de bexaroten induc anomalii lipidice majore la majoritatea pacienților (grăsimi ridicate în sânge). Acestea trebuie monitorizate și tratate în timpul tratamentului pe termen lung. Trebuie efectuate determinări ale lipidelor sanguine la jeun înainte de inițierea tratamentului și săptămânal până la stabilirea răspunsului lipidic la bexaroten capsule, ceea ce se întâmplă de obicei în decurs de două până la patru săptămâni, și apoi la intervale de opt săptămâni. Trigliceridele la jeun trebuie să fie normale sau normalizate cu o intervenție adecvată înainte de inițierea tratamentului cu bexaroten oral. Trebuie să se încerce să se mențină nivelul trigliceridelor sub 400 mg/dl pentru a reduce riscul de pancreatită. Trebuie luată în considerare începerea unui medicament hipolipemiant înainte de tratamentul cu bexaroten la persoanele cu risc ridicat.
  • Dacă trigliceridele la jeun devin ridicate în timpul tratamentului cu bexaroten, trebuie începută administrarea unui medicament hipolipemiant și, dacă este necesar, trebuie redusă sau suspendată doza de capsule de bexaroten. Din cauza unei potențiale interacțiuni medicamentoase, gemfibrozilul nu este recomandat pentru utilizare cu bexaroten capsule. În schimb, se recomandă atorvastatina.
  • Pacienții cu CTCL care prezintă factori de risc pentru pancreatită (pancreatită anterioară, hiperlipidemie necontrolată, consum excesiv de alcool, diabet zaharat necontrolat, afecțiuni ale tractului biliar și medicamente cunoscute pentru creșterea nivelului trigliceridelor sau asociate cu toxicitate pancreatică) nu trebuie, în general, să fie tratați cu capsule de bexaroten.
  • La pacienții cu CTCL cărora li s-a administrat o doză inițială de 300 mg/m2/zi de bexaroten oral, au fost observate creșteri ale testelor funcției hepatice (LFT). Trebuie obținute valorile inițiale ale LFT, iar LFT trebuie monitorizate cu atenție după una, două și patru săptămâni de la inițierea tratamentului și, dacă sunt stabile, cel puțin o dată la opt săptămâni pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare suspendarea sau întreruperea tratamentului în cazul în care rezultatele testelor ajung la valori mai mari de trei ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale pentru SGOT/AST, SGPT/ALT sau bilirubină.
  • Capsulele de bexaroten induc dovezi biochimice sau clinice de hipotiroidism (tiroidă hipoactivă) la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați. Trebuie obținute testele inițiale ale funcției tiroidiene și pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului.
  • Determinarea numărului de globule albe (WBC) cu diferențial trebuie obținută la momentul inițial și periodic în timpul tratamentului. leucopenia (scăderea WBC) a fost raportată la aproximativ 43% dintre pacienții care au primit o doză inițială mai mare de 300 mg/m2/zi de bexaroten oral.
  • Pacienții tratați cu capsule de bexaroten care prezintă dificultăți de vedere trebuie să facă o evaluare oftalmologică corespunzătoare.

Fosensibilitate

Retinoidele ca și clasă au fost asociate cu fotosensibilitate. La pacienții care sunt expuși la lumina directă a soarelui în timp ce primesc bexaroten oral s-a observat o fototoxicitate ușoară manifestată prin arsuri solare și sensibilitate cutanată la lumina soarelui. Pacienții trebuie sfătuiți să reducă la minimum expunerea la lumina solară și la lumina ultravioletă artificială (inclusiv fototerapie și solarii) în timp ce primesc tratament cu bexaroten.

Reacții adverse datorate bexarotenului

Siguranța bexarotenului sub formă de capsule a fost evaluată în studii clinice. Cele mai frecvente reacții adverse raportate cu o incidență de cel puțin 10% la pacienții cu LCTC tratați cu o doză inițială de 300 mg/m2/zi sunt:

  • anomalii ale lipidelor (trigliceride crescute, colesterol total și LDL crescut și colesterol HDL scăzut)
  • hipotiroidism
  • cefalee
  • frecvență
  • slăbiciune
  • rash
  • leucopenie, anemie (număr scăzut de globule albe și hemoglobină)
  • greață
  • infecție
  • edem periferic (umflarea gleznei), dureri abdominale și piele uscată.

Efectele adverse raportate cu bexarotenul topic (incidența >10%) includ:

  • Erupții cutanate (72%)
  • Prurit / mâncărime (36%)
  • Dureri (30%)
  • Infecție (18%)
  • Dermatită de contact (14%)
  • Dureri de cap (14%) .

Evenimentele adverse cu bexarotenul topic cu o incidență de 1-10% au inclus:

  • Oedem / umflături (10%)
  • Hiperlipaemie (10%)
  • Dermatită exfoliativă (6%)
  • Dermatită exfoliativă (6%)
  • Leucopenie (6%), limfadenopatie (6%), modificări ale globulelor albe (6%)
  • Tuse (6%), faringită (6%)
  • Sudorație (6%)

Contraindicații ale bexarotenului

  • Capsulele de bexaroten sunt contraindicate la pacienții cu hipersensibilitate (alergie) cunoscută la bexaroten sau la alte componente ale produsului.
  • Pansamentele ocluzive nu trebuie utilizate cu bexaroten gel 1%.

Interacțiuni medicamentoase

  • Nu au fost efectuate studii oficiale pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase cu bexarotenul. Pe baza metabolizării bexarotenului de către enzimele citocromului P450 3A4, este de așteptat ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina, gemfibrozilul, sucul de grapefruit și alți inhibitori ai citocromului P450 3A4 să conducă la o creștere a concentrațiilor plasmatice de bexaroten. Mai mult, rifampicina, fenitoina, fenobarbitalul și alți inductori ai citocromului P450 3A4 pot scădea concentrațiile plasmatice de bexaroten.
  • Administrarea de capsule de bexaroten și gemfibrozil în același timp determină creșteri substanțiale ale concentrațiilor plasmatice de bexaroten, probabil cel puțin parțial legate de inhibarea citocromului P450 3A4 de către gemfibrozil. În condiții similare, concentrațiile de bexaroten nu sunt afectate de administrarea concomitentă cu atorvastatină.

Utilizarea bexarotenului la populații specifice

Principiul sarcinii: Categoria X

    • Bexaroten capsule poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei însărcinate și tratamentul nu trebuie administrat unei femei însărcinate sau unei femei care intenționează să rămână însărcinată. Dacă o femeie rămâne însărcinată în timp ce ia bexaroten oral, tratamentul trebuie întrerupt imediat și femeia trebuie să primească consiliere adecvată. Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să evite să rămână însărcinate atunci când se utilizează capsule de bexaroten. Un test de sarcină negativ (de exemplu, testul seric de gonadotropină corionică beta-umană, beta-HCG) cu o sensibilitate de cel puțin 50 mlU/L trebuie obținut în decurs de o săptămână înainte de începerea tratamentului oral, iar testul de sarcină trebuie repetat la intervale lunare cât timp pacienta rămâne sub tratament.
    • Pacienții de sex masculin cu partenere sexuale care sunt însărcinate, posibil însărcinate sau care ar putea rămâne însărcinate trebuie să utilizeze prezervative în timpul actului sexual în timpul tratamentului cu capsule de bexaroten și timp de cel puțin o lună după ultima doză de medicament. Terapia trebuie inițiată în a doua sau a treia zi a unei perioade menstruale normale. Pacientei nu trebuie să i se administreze mai mult de o lună de capsule, astfel încât să se poată evalua rezultatele testelor de sarcină și să se poată întări consilierea privind evitarea sarcinii și a malformațiilor congenitale.

    Utilizarea la mamele care alăptează

    Nu se cunoaște dacă bexarotenul se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman și din cauza potențialului de reacții adverse grave la sugarii care alăptează, trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea administrării bexarotenului oral, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.

    Utilizare pediatrică

    Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost stabilite.

    Suplimentarea cu vitamina A

    Din cauza relației dintre bexaroten și vitamina A, pacienții trebuie sfătuiți să limiteze suplimentele de vitamina A la ≤15.000 UI/zi pentru a evita potențialele efecte toxice aditive.

    Pacienți cu diabet zaharat

    Cu precauție la administrarea capsulelor de bexaroten la pacienții care utilizează insulină, agenți care îmbunătățesc secreția de insulină (de exemplu, sulfoniluree) sau insulino-sensibilizatori (de exemplu, clasa tiazolidinedionelor). Pe baza mecanismului său de acțiune, bexarotenul capsule ar putea potența acțiunea acestor agenți, ducând la hipoglicemie (glicemie scăzută).

    Insuficiență renală

    Nu au fost efectuate studii oficiale la pacienții cu insuficiență renală (afecțiuni renale). Eliminarea urinară a bexarotenului și a metaboliților săi cunoscuți este o cale de excreție minoră pentru bexaroten (<1% din doza administrată), dar deoarece insuficiența renală poate determina modificări semnificative ale legăturii cu proteinele, iar bexarotenul este >99% legat de proteine, farmacocinetica (concentrațiile medicamentului) poate fi modificată la pacienții cu insuficiență renală.

    Supradozaj de bexaroten

    Nu există rapoarte de experiență clinică cu un supradozaj. Orice supradozaj cu capsule de bexaroten trebuie tratat cu îngrijiri de susținere pentru semnele și simptomele prezentate de pacient.

    .