Beyond the synucleinopathies: alfa-sinucleina ca forță motrice în comorbiditățile neurodegenerative

Mecanismele de agregare și propagare a aSyn

Înainte de a lua în considerare orice rol pe care l-ar putea avea aSyn în stimularea comorbidităților neuropatologice, este important să se aprecieze mecanismele prin care s-a demonstrat că aSyn propagă singură sinucleinopatia. Acest subiect a făcut obiectul unui număr impresionant de cercetări în ultimul deceniu, inspirat inițial de observația că patologia aSyn este evidentă în neuronii embrionari de dopamină grefați în creierul pacienților cu PD uman, ceea ce a condus la ipoteza că aSyn ar putea fi capabilă să propage sinucleopatia într-un mod asemănător prionului . În prezent, există o multitudine de dovezi experimentale, de la studii pe celule cultivate la modele animale, care demonstrează că semințele de aSyn sunt capabile să se transmită de la un neuron la altul și să încorporeze aSyn-ul neuronului gazdă în agregate prost pliate, ceea ce duce la disfuncție neuronală și, în cele din urmă, la moarte celulară (revizuit recent în . Mai multe studii care interoghează capacitatea aSyn de a semăna patologia în celulele sau țesuturile receptoare au exploatat fibrilele preformate (PFF) de aSyn prost pliată, generate prin sonicarea fibrilelor bogate în foițe β ale aSyn recombinante. PFF-urile sunt preluate rapid de numeroase linii celulare în cultură, inclusiv de neuronii primari de dopamină, prin care acestea induc formarea de agregate de aSyn care prezintă mai multe asemănări cu corpurile Lewy, inclusiv un grad ridicat de fosforilare la serina 129, polisubiquitinare și coexpresie a p62 . În mod similar, inocularea de PFF atât la animalele de tip sălbatic, cât și la cele transgenice, duce la dezvoltarea unei sinucleopatii răspândite în toate rețelele conectate sinaptic, la neurodegenerare și la deficite comportamentale (analizat în . Alte studii au demonstrat efecte similare utilizând aSyn derivate din țesut cerebral uman de la persoane cu sinucleopatii . Identificarea mecanismelor de absorbție (probabil mediată de receptori), de procesare (predominant lizozomală) și de eliberare a acestor semințe toxice de aSyn este subiectul unor eforturi de cercetare în curs de desfășurare (analizat în ), precum și posibila contribuție a diferitelor tulpini conformaționale ale aSyn la diferitele incluziuni patologice observate în cadrul sinucleinopatiilor. Astfel, s-a demonstrat că aSyn extrasă din incluziunile citoplasmatice gliale are un profil proteolitic diferit și o activitate biologică mult mai puternică decât cea aSyn derivată din corpul Lewy . Există implicații terapeutice evidente ale acestui aspect al biologiei aSyn, mai multe eforturi fiind în curs de desfășurare pentru a preveni răspândirea sinucleopatiei aSyn în tot creierul, inclusiv inițierea recentă a unor studii clinice cu anticorpi îndreptați împotriva aSyn. Cu siguranță, o mai bună înțelegere a mecanismelor de eliberare, absorbție și trafic al aSyn internalizate ar trebui să contribuie la furnizarea în viitorul apropiat a mai multor ținte noi cu potențial de modificare a bolii în PD și în sinucleopatiile înrudite.

aSyn și comorbiditatea: o prezentare critică a aspectelor neuropatologice

Asociația sinucleinopatiei cu diferite afecțiuni neurodegenerative poate fi discutată din două perspective. În primul rând, atunci când aSyn apare ca comorbiditate (adică prezența concomitentă a unei boli cerebrale cu aspecte patogene suprapuse ) în diverse afecțiuni neurodegenerative și, în al doilea rând, atunci când alte comorbidități proteinopate sunt observate în sinucleinopatiile primare. Aceasta este o grupare oarecum arbitrară, deoarece în cazurile cu constelații complexe de proteinopate, poate fi dificil de elucidat care este caracteristica predominantă. În ciuda faptului că cercetările emergente se concentrează asupra descrierii patologiilor concomitente, comparația între diferite studii va fi probabil îngreunată de lipsa actuală de consens în ceea ce privește armonizarea nomenclaturii și a strategiilor de evaluare. Există mai multe straturi de complexitate care trebuie avute în vedere atunci când se evaluează rolul aSyn în comorbiditățile proteinopate, astfel că simpla referire la prezența patologiei cu corpuri Lewy ca patologie concomitentă ar putea fi insuficientă din motivele descrise mai jos.

În primul rând, clasificarea tulburărilor cu corpuri Lewy așteaptă o cristalizare suplimentară. Bolile cu corpi Lewy sunt grupate în funcție de prezentarea clinică timpurie (tulburări de mișcare vs declin cognitiv) . Cu toate acestea, deși analiza cluster sugerează că există mai multe subtipuri distincte de PD , iar mai multe studii ridică conceptul că DLB ar putea fi distinctă de PD și PDD , în prezent nu există caracteristici biochimice sau morfologice cunoscute ale patologiilor aSyn care să permită o divizare clară a subtipurilor de tulburări cu corpuri Lewy. În mod important, distribuția anatomică a sinucleinopatiei și prezența concomitentă a altor depozite de proteine (de exemplu, încurcături neurofibrilare Aβ și tau-pozitive) ar putea fi un aspect important pentru a distinge clinic diferite tulburări cu corpuri Lewy . În cele din urmă, există afecțiuni, detectabile doar prin studiu neuropatologic, când corpurile Lewy se acumulează doar în amigdala sau în bulbul olfactiv sau în partea inferioară a trunchiului cerebral fără nicio manifestare clinică (adică boala cu corpuri Lewy incidentale), sau doar în organele periferice . În prezent, două abordări neuropatologice sunt utilizate pentru a descrie patologia legată de corpurile Lewy. Etapizarea Braak a patologiei cu corpuri Lewy, delimitează implicarea secvențială a regiunilor cerebrale începând cu bulbul rahidian (stadiul 1), puntea (stadiul 2), mezencefalul, în special substantia nigra (stadiul 3), zonele limbice (stadiul 4) și, în final, ajungând la zonele neocorticale (stadiile 5 și 6) . În mod intrigant, nu toate cazurile urmează strict distribuția secvențială descrisă de stadiul Braak . Un al doilea set de criterii, care provine din clasificarea lui Kosaka , sunt puse în aplicare în diagnosticarea DLB ca fiind fie de tip trunchi cerebral, limbic sau neocortical . Deoarece aceste abordări nu recunosc implicarea precoce sau pură a bulbului olfactiv și diferitele predominanțe ale depunerii de aSyn, aceasta a fost inclusă într-o strategie ulterioară, așa-numitul sistem de stadializare unificat pentru tulburările cu corpuri Lewy. Acesta sugerează clasificarea cazurilor într-unul dintre următoarele stadii: I. Numai bulbul olfactiv; IIa Predominant trunchi cerebral; IIb Predominant limbic; III Trunchi cerebral și limbic; IV Neocortical .

În al doilea rând, studiile istorice s-au concentrat exclusiv pe prezența corpilor Lewy și pe relevanța lor clinicopatologică. Cu toate acestea, spectrul acumulărilor de aSyn în tulburările cu corpuri Lewy este mult mai larg decât simpla prezență a corpurilor Lewy și implică depuneri în sinapse, neviți, astrocite și oligodendrocite . În plus, utilizarea tehnicilor moderne, cum ar fi testul de legare de proximitate, a dezvăluit alte modificări patologice la nivelul neuronilor în tulburările cu corpuri Lewy . Din nefericire, documentarea majorității acestor aspecte lipsește în majoritatea studiilor clinico-patologice existente, dintre care multe au folosit, de asemenea, anticorpi diferiți pentru imunomarcație, ceea ce periclitează în totalitate înțelegerea noastră a rolului patologiei aSyn în diverse afecțiuni neurodegenerative. Aceste limitări necesită o abordare armonizată care să implice evaluarea mai multor regiuni anatomice folosind anticorpi noi cu metode imunohistochimice standardizate și alte metode, precum și o descriere consensuală a modelelor anatomice ale diferitelor depozite celulare sau sinaptice de aSyn, pentru a permite compararea diferitelor cohorte și pentru a ne îmbunătăți înțelegerea întregului spectru al patologiei aSyn în sinucleopatii.

Subtipurile clinice asociate cu patologia MSA nu pot fi traduse clar în diferențe biochimice sau morfologice. Pentru diagnosticul de MSA este suficientă prezența incluziunilor oligodendrogliale/incluziunilor citoplasmatice gliale (CGI) (corpii Papp-Lantos) , însă trebuie luată în considerare, de asemenea, patologia aSyn neuronală și alte patologii, descrise recent prin metode sofisticate. Distribuția incluziunilor gliale ar putea urma fie o predominanță striatonigrală sau olivopontocerebeloasă sau chiar să fie asociată cu degenerescența lobară frontotemporală (FTLD) și acumularea neuronală proeminentă de aSyn în lobul temporal medial . Deși sunt descrise cazuri incidentale de MSA , MSA nu este, de obicei, căutată în screeningul de diagnostic pentru patologii concomitente, deoarece etapele timpurii ale bolii pot implica doar cerebelul . Într-adevăr, un studiu de îmbătrânire a arătat că prin imunocolorarea mai multor regiuni anatomice au putut fi identificate cazuri asimptomatice de MSA în comunitățile de vârstnici .

În ciuda frecvenței relative a tulburărilor neurodegenerative concomitente, formele pure de proteinopatii sunt încă evidente folosind metodele actuale de diagnostic. Acest lucru susține clasificarea moleculară actuală bazată pe proteine . Interpretarea diferitelor studii este complicată de faptul că proteinele depuse în mod anormal există în diferite faze de agregare sau fibrilație și în diferite faze sau stadii de implicare secvențială a zonelor anatomice ale creierului, care la rândul lor sunt influențate de variațiile genetice, de efectele vârstei și sexului și de multimorbidități, inclusiv tulburări sistemice și vasculare . În plus, patologia TDP-43 a fost adăugată abia recent la spectrul proteinopateziilor concomitente și doar foarte puține studii raportează frecvența acesteia. În plus, patologia tau este percepută mai ales ca fiind încurcături neurofibrilare legate de DA, astfel, patologia tau subcorticală și astroglială sau chiar taupatia primară legată de vârstă (PART) sau tauopatia limbrică boala cu grăunți argilofilici (AGD) este considerabil subapreciată în majoritatea studiilor. Aceste avertismente au condus la o gamă largă de frecvențe raportate ale comorbidităților neurodegenerative în funcție de diverse strategii metodologice de colectare a cazurilor și neuropatologice, pe care le-am rezumat mai jos.

Patologia TDP-43 este în mod clar mai frecventă în tulburările cu corpuri Lewy (în general în jur de 20%) , în timp ce este mai puțin frecventă în MSA (4-7%) . Alte studii indică faptul că depunerea TDP-43 în DLB (33,3%) este mai puțin frecventă decât în cazurile mixte AD/DLB (52,6%), sau în AD (73,9%); dar mai frecventă decât în cazul controalelor în vârstă (17,9%) . Un studiu recent a raportat o distribuție mai extinsă a corpilor Lewy care se corelează cu depunerea mai frecventă de Aβ în formele de trunchi cerebral (50%), limbic (57%) și neocortical (80%) ale tulburărilor cu corpuri Lewy sau cu depunerea de TDP-43 (0, 16 și, respectiv, 22%) . Atunci când se compară fenotipurile clinice, TPD și DLB sunt asociate cu o patologie legată de AD și o proteinopatie TDP-43 mai frecvente decât PD, dar cu o frecvență similară a AGD și o prevalență mai mică a PART . Aceste modificări sunt asociate cu diferite încărcături de patologii Aβ și tau în diverse regiuni anatomice . În mod important, în MSA, imunoreactivitățile TDP-43 cuprind incluziuni astrocitare subpiale și incluziuni citoplasmatice gliale în plus față de incluziuni neuronale, neurite distrofice și incluziuni perivasculare . În plus, au fost descriși corpuri Lewy concomitente în până la 10% din cazurile de MSA . În ceea ce privește patologia legată de AD, niveluri intermediare sau ridicate de modificări neuropatologice AD au fost descrise în ~ 8%, iar PART în aproximativ 40% din cazurile de MSA . Orice tip de astrogliopatie tau legată de îmbătrânire (ARTAG) este detectată în până la 56% din cazurile de sinucleopatie, în special ARTAG a materiei cenușii a fost raportată în 36,8% din tulburările cu corpuri Lewy și în 17,1% din cazurile de MSA . Într-un grup mic de controale neuropatologice (adică lipsa oricărei entități de boală neurodegenerativă, inclusiv PART), orice tip de ARTAG a fost observat în 28,6%, iar ARTAG a materiei cenușii a lipsit (0%) .

Pe de altă parte, patologia corpurilor Lewy este raportată într-o gamă largă de tulburări neurodegenerative și în cazul îmbătrânirii fără afectare (Fig. 2). Studiile efectuate pe cohorte de persoane în curs de îmbătrânire, indiferent dacă indivizii prezentau sau nu simptome neurologice, s-au axat de obicei pe prezența corpurilor Lewy legate de modificări patologice legate de AD și au raportat frecvențe cuprinse între 6 și 39% . Studiile care au utilizat diverse metode au sugerat o frecvență a corpilor Lewy concomitenți de ~ 20% în CBD și PSP, care se consideră a fi doar puțin mai mare decât cea din populația generală în vârstă . O prevalență ceva mai mică a patologiei concomitente a corpilor Lewy a fost raportată în cazurile de FTLD-TDP și ALS-TDP (11-15%) și în boala sporadică Creutzfeldt-Jakob (boală prionică) (9-23%) . În comparație, prevalența patologiei Lewy în cazul îmbătrânirii neafectate a fost raportată ca fiind de ~ 13% într-un singur studiu .

Studii experimentale privind interacțiunea aSyn cu alte proteine asociate bolilor neurodegenerative

1. 1)

   Tau

Studiile experimentale sugerează că aSyn și tau, inclusiv formele oligomerice, pot interacționa direct una cu cealaltă, mai mult, s-a demonstrat co-depunerea ambelor proteine în corpii Lewy, neviți Lewy și încurcături cu ajutorul anticorpilor împotriva diferiților epitopi ai tau și aSyn în țesuturile postmortem (revizuit în ). Aceasta din urmă depinde de localizarea anatomică și de tipul de boală, exemplificată de sărăcia relativă a colocalizării în substantia nigra în cazul paraliziei supranucleare progresive concomitente și a patologiei corpurilor Lewy, în timp ce este mai probabil să se detecteze colocalizarea în amigdala în cazul patologiei concomitente a DA și a corpurilor Lewy . În timp ce aSyn are tendința de a se autoagregă, agregarea lui tau se bazează pe o varietate de cofactori, dintre care mulți rămân probabil să fie identificați . Un studiu fundamental realizat de Giasson și colegii săi a implicat aSyn ca un posibil cofactor în agregarea tau . Utilizând aSyn și tau recombinante, acești autori au arătat o relație sinergică prin care o proteină poate acționa pentru a favoriza agregarea celeilalte in vitro. Cu toate acestea, studii mai recente pe celule cultivate, deși susțin capacitatea fibrilelor de aSyn recombinante de a induce agregarea de tau, au pus sub semnul întrebării capacitatea reciprocă a fibrilelor de tau de a favoriza agregarea de aSyn. Aceste discrepanțe pot reflecta tehnicile disparate utilizate pentru a determina interacțiunea dintre aceste două proteine. Într-adevăr, un studiu care a folosit microscopia FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) nu a reușit să arate nici o încrucișare între aSyn și tau . Această metodă, împreună cu testul de legare de proximitate, de asemenea, nu a reușit să furnizeze dovezi clare privind apropierea strânsă care să permită interacțiunea directă dintre tau și aSyn în țesutul cerebral uman, în ciuda unei colocalizări rare în corpurile de incluziune din amigdala . Alternativ, aceste discrepanțe pot fi legate de variabilitatea capacității diferitelor tulpini conformaționale, sau a diferiților anticorpi crescuți împotriva unor modificări biochimice distincte ale acestor proteine în studiile umane, o sursă suplimentară de variabilitate între studii, de a interacționa una cu cealaltă, așa cum au demonstrat anterior Guo și colegii .

Observația că indivizii din neamul Contursi, care exprimă mutația A53T predispusă la agregare în aSyn, prezintă, de asemenea, incluziuni amiloide filamentoase de tau, la fel ca șoarecii care supraexprimă A53T sau E46K aSyn mutant, oferă dovezi că aSyn mutant poate determina agregarea de tau in vivo . Mai mult, cromatografia de afinitate în lizații de creier uman a evidențiat o interacțiune directă între terminalul C al aSyn de tip sălbatic și domeniul de legare a microtubulilor din tau . În plus, șoarecii injectați cu fibrile recombinante preformate (PFF) de aSyn de tip sălbatic dezvoltă nu numai o sinucleopatie generalizată, ci și depozite de tau, ceea ce susține și mai mult o relație sinergică între aSyn și agregarea tau in vivo .

Este interesant faptul că, într-un cadru experimental, există puține dovezi de suprapunere între depozitele de tau și aSyn, atât în celulele cultivate, cât și la șoarecii expuși la PFF-uri de aSyn . Mai mult, deoarece taupatia este frecvent întâlnită în absența sinucleinopatiei în creierul uman , deși dovezile sugerează că aSyn ar putea fi un co-factor capabil să determine agregarea lui tau, ar trebui întreprinse multe alte studii pentru a determina amploarea unui astfel de efect în cazul proteinopatiilor comorbide umane.

1. 2)

   TDP-43

TDP-43 este frecvent asociat cu tau și Aβ, însă, până în prezent, doar două studii recente, ale aceluiași grup, au abordat interacțiunea dintre aSyn și TDP-43 la nivel experimental. Celulele SHSY5Y, dublu transfectate atât cu aSyn, cât și cu un TDP-43 mutant lipsit de semnalul de localizare nucleară (TDP-43dNLS) au dezvoltat agregate abundente de TDP-43 fosforilat în urma expunerii la aSyn PFFs . Aceste agregate nu s-au format în celulele care exprimă TDP-43 de tip sălbatic, ceea ce sugerează că TDP-43dNLS predominant citosolic este mai sensibil la efectele catalizatoare de agregare ale PFF-urilor aSyn decât TDP-43 de tip sălbatic predominant nuclear. Într-un al doilea studiu in vivo, șoarecii de tip sălbatic cărora li s-au inoculat PFF-uri aSyn intracerebrale au dezvoltat o sinucleopatie, precum și depozite anormale de TDP-43 sub formă de puncte. Similar cu distribuția sinucleopatiei induse de PFF și a depunerilor de tau, incluziunile de aSyn și TDP-43 au fost doar parțial colocalizate în celulele expuse la PFF-uri de aSyn și rareori colocalizate la șoarecii expuși la PFF-uri de aSyn, punând sub semnul întrebării semnificația oricărui efect sinergic al aSyn asupra agregării TDP-43 în boală . În țesuturile umane se observă rare colocalizări rare pentru TDP-43 în corpii Lewy din amigdala sau aSyn în incluziunile TDP-43 din amigdala , în timp ce în incluziunile aSyn oligodendrogliale legate de MSA se poate observa ocazional imunoreactivitate TDP-43 .

1. 3)

   Amyloid-β

În 1993 Ueda și colegii au raportat un studiu asupra unei componente nerecunoscute a amiloidului în AD și au numit provizoriu această peptidă de 35 de aminoacizi NAC (non-Aβ component of AD amyloid) și precursorul său NACP , care în curând a fost definit ca aSyn . Ulterior, s-a demonstrat că în nucleul amiloid al plăcilor Aβ nu există depuneri de aSyn, dar proteina este observată în neviții distrofici ai plăcilor. Aceste observații în țesutul uman au stârnit interesul pentru examinarea acestor două proteine ca potențiali interacționari.

Într-adevăr, studiile experimentale oferă o multitudine de dovezi despre care se crede că susțin legarea și coagregarea Aβ și aSyn. In vitro, Aβ poate coagula agregarea aSyn atât în sisteme fără celule, cât și în sisteme bazate pe celule, iar Aβ recombinant poate induce fosforilarea aSyn la ser 129 (aSyn-ser129P) . În modelele animale, există dovezi contradictorii în ceea ce privește interacțiunea dintre aSyn și Aβ. Astfel, s-a demonstrat că exprimarea combinată a Aβ uman și aSyn crește depunerea de aSyn fibrilară intraneuronală și accelerează dezvoltarea disfuncției motorii și cognitive la șoarecii dublu transgenici . În mod similar, într-un model de șoarece cu DLB-AD, care exprimă simultan PS1(M146 V), APP(Swe), tau(P301L) și aSyn(A53T), s-a observat o creștere substanțială a depunerii de Aβ, tau și aSyn, însoțită de un declin cognitiv accelerat, ceea ce sugerează un efect sinergic al acestor proteine în determinarea atât a patologiei, cât și a fenotipului . În sprijinul acestui posibil efect sinergic, s-a demonstrat că aSyn knock-down într-un model de șoarece transgenic APP de AD a redus degenerarea fibrelor colinergice și a neuronilor hipocampali . În mod interesant, aceste efecte au fost în absența oricărui efect asupra expresiei APP sau a depunerii de Aβ și pot indica o influență încă necunoscută a aSyn asupra vulnerabilității selective a neuronilor colinergici în AD. Împreună, aceste studii oferă dovezi care susțin ipoteza provocatoare că aSyn poate fi mai mult decât un simplu pasager inactiv în patogeneza AD. În schimb, unele studii au sugerat că aSyn ar putea inhiba formarea plăcilor Aβ, unul dintre acestea demonstrând o creștere semnificativă a încărcăturii plăcilor Aβ la șoarecii APP (Tg2576) atunci când au fost încrucișați cu șoareci aSyn knock-out , în timp ce un al doilea studiu a constatat că aSyn knock-down la șoarecii APP a crescut încărcătura plăcilor, dar a scăzut nivelurile de oligomeri Aβ extracelulari . Un alt studiu a constatat că inocularea șoarecilor APPPS1/aSyn(A30P) cu aSyn derivată din omogenatul cerebral a redus formarea plăcilor Aβ și că capacitatea de însămânțare a omogenatelor cerebrale Aβ a fost semnificativ redusă în prezența aSyn .

Studii recente au sugerat, de asemenea, un alt mecanism, deși indirect, prin care aSyn poate media depunerea de Aβ. În urma observației că expunerea la aSyn recombinant duce la creșterea nivelurilor de Aβ în celulele PC12 cultivate sau în neuronii primari de hipocamp, un raport recent a sugerat că aSyn poate induce producerea și secreția de Aβ prin scindarea sporită a APP în celulele neuronale cultivate . Este tentant să speculăm că această observație ar putea sta la baza acumulării frecvent observate de Aβ în sinucleopatii; dacă este așa, atunci sondarea mecanismelor precise prin care aSyn mediază procesarea APP s-ar putea dovedi neprețuită în dezvoltarea unor terapii care ar putea modifica boala.

1. 4)

   Proteina prion

Proteina prior celulară (PrPC) a fost sugerată anterior ca fiind un receptor pentru oligomerii Aβ, deși alții au raportat dovezi contrare . În mod similar, PrPC de suprafață celulară a fost, de asemenea, descrisă ca un receptor putativ care promovează absorbția de aSyn prin legarea la domeniul N-terminal , deși alții au contestat mai recent aceste afirmații . Astfel, Aulic și colegii săi au raportat că reducerea PrPC în celulele de neuroblastom murin a atenuat absorbția oligomerilor aSyn recombinanți, un efect similar fiind observat atunci când au comparat absorbția aSyn în neuronii hipocampali primari de șoarece preparați de la șoareci de tip sălbatic sau de la șoareci cu PrPC knock-out. În plus, șoarecii cu PrPC knockout au dezvoltat niveluri mai scăzute de agregate de aSyn în cortex, striatum, talamus și hipocampus după inocularea intrastriatală cu fibrile de aSyn, sugerând că PrPC poate facilita absorbția și agregarea oligomerilor de aSyn. Aceiași autori au furnizat dovezi că replicarea prionilor scrapie a fost blocată de oligomerii aSyn, oferind o posibilă explicație pentru observația că persoanele cu boala Creutzfeldt-Jakob au o evoluție mai îndelungată a bolii atunci când există o sinucleopatie concomitentă. În schimb, La Vitola și colegii săi nu au găsit nicio dovadă de legătură între PrPC și oligomerii aSyn și au observat că atât șoarecii cu PrPC knock-out, cât și șoarecii de tip sălbatic au fost la fel de sensibili la toxicitatea mediată de oligomerii aSyn și că expresia PrPC nu a fost o condiție prealabilă pentru aceste efecte toxice. Rămâne posibil ca aceste discrepanțe să fie rezultatul unor diferențe metodologice între studii. Cu siguranță, există multe specii diferite de oligomeri aSyn, care pot avea o capacitate de legare diferențiată cu PrPC și rămâne posibil ca studiile viitoare să dezvăluie faptul că atât căile dependente de PrPC, cât și cele independente de PrPC joacă un rol în sinucleopatii. Pe de altă parte, aSyn are un rol neașteptat în inducerea unei encefalopatii spongiforme transmisibile cu acumularea de PrP asociată bolii . În consecință, aSyn agregat este puternic în răspândirea încrucișată a falimentului și agregării proteinei prionice in vitro, producând stări de auto-replicare care pot duce la boli prionice transmisibile în urma trecerii în serie la animale de tip sălbatic.

Locuri anatomice ale unei potențiale patologii concomitente în creierul uman

O înțelegere a profilurilor tipice de depunere anatomică a diferitelor proteine asociate bolilor neurodegenerative în tot creierul este vitală pentru a lua în considerare posibilul impact al aSyn asupra patogenezei altor proteinopateme comorbide. Ca exemplu, Fig. 3 ilustrează suprapunerea prezisă a aSyn în PD (cea mai frecventă sinucleopatie) cu modelele de depunere pentru Aβ în AD (cea mai frecventă proteopatie neurodegenerativă), iar Fig. 4 ilustrează suprapunerea prezisă aSyn în PD cu tau în AD/PART . În majoritatea cazurilor, conform lui Braak et al. , în stadiile incipiente (1 – 3) ale PD, aSyn se depune predominant în trunchiul cerebral, apoi progresează prin regiunile limbice (inclusiv amigdala) și subcorticale (inclusiv ganglionii bazali), ajungând în cele din urmă în zonele neocorticale în stadiile ulterioare ale bolii. Cu toate acestea, în cazul bolii Alzheimer, modelul de depunere a Aβ este în esență opus, cu depozite observate mai întâi în neocortex (adică faza Thal 1), apoi în regiunile limbice și subcorticale (adică fazele Thal 2 și 3) și, în cele din urmă, fiind găsite și în trunchiul cerebral (faza Thal 4), progresând până la cerebel în faza Thal 5 . Astfel, posibilitatea ca aSyn și Aβ să coexiste în aceeași regiune anatomică a creierului nu se prezintă decât atunci când cel puțin una dintre comorbidități se află într-un stadiu avansat. Regiunea creierului în care poate avea loc co-depunerea depinde de stadiul relativ al fiecărei boli. Astfel, un individ cu PD timpurie, dar cu o patologie mai avansată legată de AD ar fi prezis să aibă patologie suprapusă doar în trunchiul cerebral (Fig. 3). Invers, un individ cu AD timpurie, dar cu o PD mai avansată, ar avea patologie suprapusă doar în neocortex (Fig. 3). Indivizii cu AD și PD avansate ar avea potențialul maxim de patologii concomitente în tot creierul.

În ceea ce privește co-ocurența tau în AD/PART și aSyn în PD, oportunitatea ca cele două proteine să se depună în aceeași regiune anatomică apare mai întâi în trunchiul cerebral, în special în locus coeruelus, în stadiile incipiente ale bolii, indicate ca stadii subcorticale ale patologiei încurcăturilor neurofibrilare de către Braak și colegii săi (Fig. 4). Depunerea proteinelor progresează apoi în regiunile limbice și subcorticale. Deoarece patologia tau (stadiile I-IV Braak) predomină în zonele limbice și în lobul temporal medial, dar nu și în ganglionii bazali, în timp ce patologia corpurilor Lewy (stadiul 4 Braak) în ganglionii bazali și în zonele limbice, cel mai probabil punctul de întâlnire ar fi amigdala, hipocampul, cortexul entorinal și cingulatul anterior. În cele din urmă, în stadii mai avansate, cele două proteine pot coexista, de asemenea, în neocortex (Fig. 4).

Indiferent de proteinele care sunt co-depuse, în mod clar, gradul de suprapunere potențială depinde de stadiul temporal al fiecărei boli, cu mai puține regiuni de suprapunere prezise la începutul bolii și un grad mult mai mare de suprapunere potențială în stadiile ulterioare, subliniind astfel contribuția potențială a proteinopsiilor comorbide la patogenitate, în special în stadiile ulterioare ale bolii. De asemenea, este important de remarcat faptul că aceste figuri evidențiază potențialele regiuni ale creierului în care s-ar putea prezice coexistența proteinopatelor comorbide, dar rămân agnostice în ceea ce privește cantitatea de patologie prezentă sau care dintre proteinopatii este predominantă, dacă este cazul. În cele din urmă, subliniem faptul că aceste imagini (Fig. 3 și 4) reprezintă cunoștințele noastre bazate pe metodele imunohistochimice actuale de detectare a patologiei anormale. Prin urmare, rămâne posibil ca viitoarele studii de cartografiere a proteinelor depuse în mod aberant, folosind metode mai sensibile și mai sofisticate, să dezvăluie un grad de suprapunere anatomică încă neașteptat și mai mare.

La nivel anatomic, amigdala, o parte a sistemului limbic situată adânc în lobul temporal medial, suferă un grad ridicat de suprapunere a proteinelor depuse în mod aberant cu patologia prezentă în AD, sinucleinopatii și taupatii, printre altele . Această observație i-a determinat pe Nelson și colegii săi să propună recent că amigdala poate servi drept „incubator” pentru proteinele prost pliate și să sugereze că convergența comorbidităților neuropatologice din aceste regiuni poate acționa în sinergie pentru a conduce evoluția unei proteinopatii pure către comorbidități neuropatologice potențial mai agresive . Această ipoteză provocatoare, dacă este adevărată, ar avea implicații profunde atât pentru diagnosticarea bolilor neurodegenerative, cât și pentru dezvoltarea de noi terapii care să vizeze proteinopatia. În următorii câțiva ani sperăm că, folosind tehnici moderne capabile să sondeze proprietățile biochimice ale proteinelor aberante, studiul atent al comorbidităților neuropatologice comune, în special în regiunile cerebrale cu un grad ridicat de convergență, va furniza informații vitale cu privire la relația dintre aceste comorbidități, impactul pe care fiecare dintre ele îl poate avea asupra celeilalte și, potențial, va dezvălui noi ținte pentru viitorii biomarkeri și terapii de modificare a bolii.

.