Buprenorfină/samidorfan
FarmacodinamicăEdit
Antagonism al receptorilor κ-ioiziEdit
Se știe încă din anii 1980 că buprenorfina se leagă cu mare afinitate și antagonizează KOR-ul.
Prin activarea KOR, dinorfinele, peptide opioide care sunt liganzii endogeni ai KOR și care, în multe privințe, pot fi considerate, la figurat, ca fiind inversările funcționale ale endorfinelor asemănătoare morfinei, euforice și inhibitoare de stres, induc disforie și răspunsuri asemănătoare stresului atât la animale, cât și la om, precum și efecte psihotomimetice la om, și se consideră că sunt esențiale pentru medierea aspectelor disforice ale stresului. În plus, se crede că dinorfinele sunt implicate în mod critic în producerea modificărilor neuroplasticității evocate de stresul cronic care duc la apariția tulburărilor depresive și anxioase, la creșterea comportamentului de căutare de droguri și la dereglarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA). În sprijinul acestei afirmații, la șoarecii knock-out lipsiți de genele care codifică KOR și/sau prodinorfina (precursorul endogen al dinorfinelor), multe dintre efectele obișnuite ale expunerii la stresul cronic sunt complet absente, cum ar fi creșterea imobilității în testul de înot forțat (un test utilizat pe scară largă pentru comportamentul de tip depresiv) și creșterea preferinței condiționate pentru cocaină (o măsură a proprietăților recompensatoare și a susceptibilității la dependență față de cocaină). În consecință, antagoniștii KOR prezintă o eficacitate robustă în modelele animale de depresie, anxietate, anhedonie, dependență de droguri și alte anomalii comportamentale și fiziologice legate de stres.
Un studiu pe șoareci a constatat că knock-out-ul MOR sau DOR sau ablația farmacologică selectivă a NOP nu a afectat efectele antidepresive ale buprenorfinei, în timp ce knock-out-ul KOR a abolit efectele antidepresive ale medicamentului, susținând ideea că efectele antidepresive ale buprenorfinei sunt într-adevăr mediate de modularea KOR de către medicament (și nu de MOR, DOR sau NOP). Cu toate acestea, un studiu ulterior a constatat că MOR poate juca un rol important în efectele de tip antidepresiv ale buprenorfinei la animale.
Buprenorfina nu este un antagonist silențios al KOR, ci mai degrabă un agonist parțial slab. In vitro, a prezentat o anumită activare a KOR la concentrații de ≥ 100 nM, cu un Emax de 22% la 30 μM; nu s-a observat niciun platou în răspunsul maxim (EC50) la concentrații de până la 30 μM. Samidorfanul prezintă în mod similar o activare a KOR in vitro, dar într-o măsură și mai mare, cu o EC50 de 3,3 nM și o Emax de 36%. Ca atare, ALKS-5461 poate poseda atât potențial antagonist, cât și agonist la KOR. Deoarece antagonismul KOR pare a fi responsabil pentru efectele antidepresive ale ALKS-5461, această proprietate ar putea, în teorie, să limiteze eficacitatea ALKS-5461 în tratamentul depresiei.
.