Cancer Antigen 72-4 pentru monitorizarea tumorilor avansate ale tractului gastro-intestinal, Lung, Breast and Ovaries

Discuție

Bimarkerii tumorali joacă un rol crucial în monitorizarea răspunsului la terapie și în supravegherea post-tratament a diferitelor tumori maligne gastrointestinale și ginecologice (13). În timp ce a fost stabilită valoarea clinică a markerilor tumorali aprobați de FDA, cum ar fi CEA, CA19-9 și CA125, lipsesc date adecvate pentru a susține aprobarea de către FDA a CA72-4 ca potențial biomarker, iar măsurarea acestuia este considerată doar experimentală și de investigație. Aici, trecem în revistă pe scurt natura markerilor tumorali validați în prezent și discutăm rolul potențial al CA72-4 în cadrul armamentarului.

CEA. O glicoproteină de 180 kDa ancorată pe suprafața celulară oncofetală, CEA a fost izolată pentru prima dată în 1965 de către cercetători de la Universitatea McGill din extracte de țesut de colon uman (14). S-a constatat că glicoproteina, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 7 zile, este exprimată în țesutul gastrointestinal și în țesutul mucoasei în timpul dezvoltării fetale, dar este exprimată doar în mică măsură în țesutul adult (15, 16). Studii ulterioare au arătat că a fost, de asemenea, supraexprimată în adenocarcinoame de diferite origini, inclusiv gastrice, hepatice, pulmonare, pancreatice, ovariene și de prostată (17-24). În cazul cancerului de colon, s-a demonstrat că specificitatea și sensibilitatea CEA variază în funcție de avansarea stadiului tumoral, specificitatea variind între 37% și 86% în cazul bolii avansate, oferind un mijloc util de monitorizare a bolii (25-27). CEA poate fi, de asemenea, ridicat în afecțiuni benigne, cum ar fi boala inflamatorie intestinală, pancreatita și la fumători, limitând utilitatea sa în stadiul incipient al cancerului și la pacienții cu astfel de afecțiuni (28-31).

CA125. Codificat de gena MUC16, CA125 este un membru al familiei de glicoproteine mucine și este exprimat în mod normal în dezvoltarea mucoasei epiteliale fetale a cavităților corporale și a tractului reproducător feminin. Proteina a fost descoperită pentru prima dată de Dr. Robert Bast și de alți cercetători de la Harvard Medical School în 1981, după ce s-a constatat că anticorpii monoclonali murini aveau reactivitate cu carcinomul ovarian epitelial uman, dar nu și cu țesuturile umane non-maligne (32). CA125 este, de asemenea, asociat cu tumori maligne ale endometrului, trompelor uterine, sânului, plămânului, esofagului, cancerului gastric, hepatic și pancreatic (33-37). De asemenea, au fost observate creșteri ale CA125 în condiții non-maligne, cum ar fi în timpul menstruației, în timpul sarcinii târzii, în episoade de iritație seroasă, cum ar fi endometrioza, chisturile ovariene foliculare benigne și în condiții asociate cu inflamația, cum ar fi boala inflamatorie pelvină, peritonita, ascita, pericardita și efuziile pleurale (38). S-a constatat că expresia CA125 este pozitivă la până la 83% dintre pacientele cu cancer ovarian epitelial avansat, dar numai la 50% dintre pacientele cu boală în stadiul 1, limitând astfel rolul său în depistarea cancerului ovarian în populația generală.

CA19-9. CA19-9 a fost validat ca marker tumoral seric pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat. Cu toate acestea, au fost demonstrate, de asemenea, creșteri în tumorile maligne ale esofagului, stomacului, vezicii biliare, tractului biliar și pancreasului (39). Utilizând 37 U/ml ca și cut-off pentru limita superioară a limitei normale, au fost raportate o sensibilitate și o specificitate de 81% și, respectiv, 90% la pacienții cu cancer pancreatic, specificitatea crescând la aproape 100% atunci când a fost utilizat un cut-off de 1.000 U/ml (3). Valorile de peste 1.000 U/ml au avut, de asemenea, implicații în ceea ce privește managementul și predicția răspunsului la terapie. De exemplu, pacienții cu un nivel de CA19-9 mai mare de 1.000 U/ml la momentul diagnosticului au avut o probabilitate mai mare de a avea o boală nerezecabilă (40). Analiza biomarkerilor în studiile mari de fază 3 privind cancerul pancreatic a arătat că o scădere a CA19-9 cu cel puțin 90% s-a corelat cu o creștere a supraviețuirii (41-43). Studiile de prognosticare efectuate de Reni et al. au arătat că valoarea bazală a CA19-9 în boala pancreatică avansată s-a corelat cu supraviețuirea (44, 45). Analiza rezultatului nadirului CA19-9 ca răspuns la terapie a afectat supraviețuirea globală, pacienții prezentând supraviețuiri de 6,5, 10 și 16,7 luni pentru o creștere sau o scădere a CA19-9 de <50%, o scădere de 50-89% și, respectiv, o scădere mai mare de 89%. În plus, un studiu mai recent a sugerat, de asemenea, că o scădere a CA19-9 cu 8 săptămâni poate fi mai predictivă pentru supraviețuire în comparație cu răspunsul radiologic, ceea ce face ca măsurarea fiabilă a markerilor tumorali să fie un instrument important în gestionarea pacienților (41).

În ciuda utilității CA19-9 în monitorizarea cancerului pancreatic și biliar, supraexpresia sa în afecțiuni inflamatorii benigne, cum ar fi coledocolitiaza, pancreatita acută și cronică, diverticulita, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoidă și afecțiunile neinflamatorii, cum ar fi icterul obstructiv, chisturile ovariene și insuficiența cardiacă, pot duce la rate ridicate de fals pozitivitate de 10-30 %, limitând utilitatea sa în cazul bolii metastatice la pacienții cu aceste afecțiuni (46). Alte limitări ale CA19-9 includ dependența sa de fucosiltransferaza pentru sinteză, o enzimă absentă la până la 5% din populație, care este, de asemenea, necesară pentru sinteza antigenului uman de grup sanguin Lewis. Ca urmare, măsurarea CA19-9 la pacienții cu grupa sanguină Lewis-nulă poate duce la un potențial rezultat fals-negativ, limitând și mai mult utilitatea sa (47).

CA72-4. Markerul tumoral CA72-4 a fost descris pentru prima dată de Dr. Jeffrey Schlom la începutul anilor 1980 ca un nou antigen reactiv la anticorpii murini produși de șoareci care au fost imunizați cu fracțiuni îmbogățite cu membrană de celule umane de carcinom mamar metastatic uman (5). Dintre aceștia, au fost identificați mai mulți anticorpi monoclonali, inclusiv B72.3, care se leagă preferențial de celulele de carcinom uman, fără a afecta țesuturile normale ale adulților (5).

Promovarea testării anticorpilor monoclonali la sfârșitul anilor 1980 a permis dezvoltarea continuă a unor tehnici noi de identificare care au facilitat detectarea și caracterizarea în continuare a CA72-4 (48). Studiile inițiale au arătat o creștere a CA72-4 în serurile a până la 40% dintre pacienții cu cancer colorectal și 42,6% dintre pacienții cu cancer gastric, nivelurile crescute fiind corelate semnificativ cu stadiile avansate ale bolii (12, 49). În plus, s-a constatat că aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer de colon cu niveluri nedetectabile de CEA erau, de fapt, pozitivi pentru CA72-4. Studiile longitudinale ale pacienților postoperatori care nu au avut o creștere inițială a CEA în sânge au arătat că există o creștere timpurie a CA72-4 înainte de manifestarea clinică a bolii recurente (50). În 1994, un studiu pentru a caracteriza în continuare utilitatea CA72-4 efectuat de cercetători de la Massachusetts General Hospital a arătat că CA72-4 era exprimat diferențiat atât în leziunile chistice pancreatice benigne, cât și în cele maligne (51). Din 19 pacienți cu chisturi pancreatice necaracterizate, aspirațiile de lichid au arătat că nivelurile intrachistice ale CA72-4 au fost ridicate la toți cei cinci pacienți cu cistodenocarcinoame, cu un nivel mediu al CA72-4 de peste 10.000 U/ml, comparativ cu 3,8 U/ml la pacienții cu pseudochisturi, <3 U/ml la cistodenomii seroși tuw și 44,2 U/ml la cei cu neoplasme chistice mucinoase benigne. CA72-4 în lichidul chisturilor pancreatice a fost considerat un nou marker promițător pentru diferențierea cistodenocarcinoamelor mucinoase de pseudochisturi, nivelurile intermediare de CA72-4 sugerând prezența neoplasmelor chistice mucinoase benigne (51). Mai recent, evaluarea preoperatorie a CA72-4 la pacienții cu cancer gastric a arătat o corelație între nivelurile serice ale CA72-4 și prezența metastazelor ganglionare, în timp ce creșterile din lichidul peritoneal au corespuns atât cu stadiul T, cât și cu stadiul N al bolii (52), (53) sugerând un posibil rol în stadializarea anumitor tumori maligne gastrointestinale.

În ciuda acestor studii timpurii care indică un posibil rol al CA72-4 în monitorizarea bolii avansate, testarea pentru CA72-4 nu a fost adoptată pe scară largă în Statele Unite. Studiile efectuate pe pacienți japonezi și din Asia de Est cu tumori maligne gastrointestinale care combină CA72-4 cu CEA și CA19-9 au arătat o corelație utilă a bolii, cu o sensibilitate de până la 74% fără a afecta specificitatea (54). Niveluri detectabile de CA72-4 au fost, de asemenea, găsite la pacienți cu tumori de origini multiple, inclusiv cancer pulmonar (36%), ovarian (24%, dintre care mai mult de jumătate aveau boala în stadiul IV) și de colon (40%) (50). Au fost raportate sensibilități de până la 40% la pacienții cu carcinoame colorectale și gastrice și de 50% în cazul cancerului ovarian, cu o specificitate generală de peste 95% (55). În plus, modelele matematice care combină măsurătorile preoperatorii ale biomarkerilor tumorali serici au arătat o creștere suplimentară a sensibilității și specificității în detectarea cancerului ovarian în stadiu incipient, demonstrând valoarea clinică a analizei combinative a mai multor biomarkeri la pacientele cu cancer ovarian (56). Măsurarea CA72-4 a demonstrat, de asemenea, o bună corelație cu povara bolii și este predictivă pentru recidiva bolii (50).

În studiul nostru, am utilizat o metodă bazată pe ELISA care poate fi folosită într-un laborator ambulatoriu sau în spital pentru a măsura în mod fiabil nivelul CA72-4 la pacientele cu diverse tumori maligne. În timp ce mai multe teste bazate pe ELISA pentru detectarea CA72-4 sunt deja disponibile în prezent și în utilizare clinică activă, aceasta a obținut aprobarea doar în țările din afara Americii de Nord. Studiul nostru susține utilizarea potențială și rolul CA72-4 în monitorizarea și supravegherea bolii în diverse tumori maligne gastrointestinale și ginecologice, în special de origine pancreatică și ovariană, într-o populație nord-americană. Am constatat că rata de pozitivitate a CA72-4 în cancerul pancreatic, la un nivel de detecție de 0,8 U/ml, a fost comparabilă cu CA19-9 aprobat de FDA în cohorta noastră, 82% față de 85%, respectiv, folosind testul ELISA cu anticorpi CC-49. Creșterea pragului de detecție la 4 U/ml, așa cum a fost descris în studiile raportate anterior, a redus rata de pozitivitate la 58%. Am constatat, de asemenea, că CA72-4 a fost ridicat la aproximativ 64% dintre cei cu tumori maligne ovariene avansate, coroborând în același timp ratele de pozitivitate existente de aproximativ 80% pentru CA125 în aceeași populație.

Un exemplu specific de concordanță a nivelului CA72-4 cu CA19-9 în ceea ce privește rezultatul clinic și răspunsul la terapie este ilustrat de o pacientă de 60 de ani cu cancer pancreatic metastatic. Acest pacient a prezentat inițial un declin atât al nivelului CA19-9, cât și al CA72-4, acest lucru fiind corelat cu răspunsul clinic și radiologic după inițierea chimioterapiei sistemice. Ambii biomarkeri au rămas stabili timp de aproximativ 6 luni, după care a fost detectată o creștere a CA72-4 (de la 0,8 U/ml la 4,6 U/ml) și a CA19-9 (de la 177 U/ml la 1734 U/ml), indicând progresia bolii. A fost observată o creștere continuă a ambilor biomarkeri, nivelurile CA72-4 și CA19-9 atingând un nivel de 15 și, respectiv, 30 de ori mai mare decât nivelul lor inițial, în momentul decesului. În timp ce rezultatele clinice din studiul nostru s-au bazat pe evaluarea investigatorului, studiile viitoare cu măsuri standardizate, cum ar fi criteriile RECIST, și instrumente de evaluare a calității vieții legate de sănătate pot asigura rezultate mai precise.

Un alt exemplu de utilitate a CA72-4 este la pacienții cu cancer pancreatic care nu exprimă CA19-9. Acest lucru este exemplificat de un pacient în vârstă de 67 de ani cu cancer pancreatic metastatic larg răspândit, cu un nivel normal de CA19-9 în ciuda încărcăturii tumorale uriașe. Această pacientă a continuat să aibă un nivel normal de CA19-9 pe tot parcursul evoluției sale clinice, care s-a corelat cu nivelul de CA72-4. În mod interesant, s-a constatat că ea era grupa sanguină A-pozitivă, o constatare neașteptată, deoarece nu se știe că fucosilarea care este necesară pentru producerea CA19-9, precum și pentru sinteza antigenului Lewis, este afectată la pacienții cu această grupă sanguină.

Cu o notă de precauție, CA72-4 poate fi ridicat în mod tranzitoriu și în mod fals la unii pacienți cu obstrucție biliară. Un exemplu în acest sens a fost cel al unui pacient cu cancer pancreatic avansat care cauzează obstrucție biliară cu o creștere marcată a CA19-9 la prezentare. Pacientul a fost supus plasării unui stent biliar urmat de chimioterapie, ceea ce a dus la o scădere a CA19-9. Trei luni mai târziu, s-a observat o creștere bruscă a nivelului CA72-4 (de la 2 U/ml la 14,53 U/ml). Imagistica abdominală a evidențiat migrarea stentului care a cauzat obstrucție biliară recurentă, ceea ce a necesitat schimbarea stentului. A fost observată o scădere a CA72-4 cu normalizarea continuă a valorilor. În mod interesant, nivelul CA19-9 al pacientului nu a fost afectat și a continuat să scadă în contextul obstrucției biliare, ceea ce întărește importanța și valoarea potențială a testării combinate a CA19-9 și CA72-4 la pacienții predispuși la obstrucție biliară.

În concluzie, prin acest studiu prospectiv am demonstrat că nivelul markerului tumoral CA72-4 variază în diferite cancere metastatice de origine gastrointestinală și ginecologică, cele mai mari rate de pozitivitate fiind întâlnite în carcinoamele pancreatice, ovariene și colorectale. Acest studiu multianual, în ciuda dimensiunii limitate a eșantionului, demonstrează că CA72-4 are o corelație semnificativă cu activitatea bolii și poate fi, potențial, un adjuvant util al biomarkerilor convenționali în monitorizarea diferitelor tumori maligne gastrointestinale și ginecologice.