Cardiomiopatia amiloidă

Amiloidozele reprezintă un grup de boli degenerative umane caracterizate prin depunerea de agregate de proteine anormal pliate în unul sau mai multe organe. În timp ce amiloidozele neurologice, cum ar fi boala Alzheimer și Parkinson, au primit cea mai mare recunoaștere, există, de asemenea, multe amiloidoze sistemice care afectează multe organe-țintă, inclusiv inima.

Amiloidoza cardiacă este asociată în principal cu producția și eliberarea sistemică a multor proteine amiloidogene, în special lanțul ușor al imunoglobulinei sau transthyretin (TTR). AL (amiloidoza cu lanț ușor) este rezultatul unei discrasii clonale a plasmocitelor și a producerii de proteine amiloidogene cu lanț ușor. Amiloidoza TTR poate rezulta din proteina TTR amiloidogenă de tip sălbatic normală, așa cum se întâlnește la vârstnici (cunoscută sub numele de amiloidoză sistemică senilă sau ATTRwt) sau din mutații ale proteinei TTR (ATTRm), așa cum se întâmplă în cardiomiopatia amiloidă familială.1,2 Depunerea cardiacă a proteinelor amiloidogene duce adesea la o formă agresivă de boală cardiacă cu insuficiență cardiacă rezultată, care este în mare măsură rezistentă la multe terapii obișnuite pentru insuficiență cardiacă. Deși cândva se credea că este o boală rară, amiloidoza cardiacă este recunoscută mai recent ca fiind mult mai frecventă. De exemplu, amiloidoza AL, cea mai frecventă cauză de amiloidoză sistemică în țările dezvoltate, are o incidență similară cu cea a limfomului Hodgkin sau a leucemiei mielogene cronice și a fost subdiagnosticată pe scară largă din cauza prezentării sale ambigue și a mortalității rapide. În mod similar, studiile de autopsie au identificat depuneri cardiace semnificative de depuneri de TTR de tip sălbatic la peste 25% dintre persoanele cu vârsta >80 de ani.3 Educația medicilor, împreună cu testele acum accesibile pe scară largă pentru diagnostic și monitorizare (cum ar fi testul Freelite LC fără ser) și îmbunătățirea imagisticii cardiace au contribuit la creșterea numărului de diagnostice. În plus față de ecocardiografia cu ultrasunete și intensificarea tardivă cu gadoliniu prin rezonanță magnetică cardiacă4, noile modalități de imagistică cu 99mTc-pirofosfat4,5 și florbetapir6 au îmbunătățit detectarea, monitorizarea progresiei bolii și răspunsul la tratament în amiloidoza cardiacă. Având în vedere că aceste modalități de imagistică devin mai accesibile pe scară largă, este probabil că identificarea amiloidozei cardiace va continua să crească. Este, de asemenea, probabil că aceste metode imagistice neinvazive vor fi utilizate acum pentru a depista chiar și persoanele cu factori de risc crescuți de a dezvolta amiloidoze cardiace, inclusiv pacienții cu gamapatie monoclonală de semnificație nedeterminată și mielom multiplu cu risc de amiloidoză AL, precum și purtătorii asimptomatici ai genei7 și afro-americanii purtători ai mutației TTR V122I,8 care sunt expuși riscului de amiloidoză TTR. Chiar și în cazul unor boli despre care se crede că sunt localizate, cum ar fi boala Alzheimer, proteina Aβ derivată din APP (proteina precursoare a amiloidului β) a fost găsită în inimă.9 Având în vedere că peste 10% din populația cu vârsta de peste 65 de ani se confruntă în prezent cu boala Alzheimer și se așteaptă doar să crească, creșterea potențială a amiloidozelor cardiace și a morbidității cardiace secundare ar putea, de asemenea, să crească în mod semnificativ.

Din cauza creșterii preconizate a amiloidozelor cardiace, pe lângă îmbunătățirea diagnosticului și a monitorizării prin imagistică, există o mare nevoie de a dezvolta terapii țintite. Astfel de terapii trebuie să antagonizeze nu numai fibrilele amiloide care provoacă leziuni fizice la nivelul inimii, ci și proteinele pre-fibrilare prost pliate care sunt proteotoxice, iar căile de semnalizare dăunătoare sunt declanșate de aceste proteine prost pliate. Dezvoltarea unor astfel de terapii va necesita o mai bună înțelegere a mecanismelor de bază ale amiloidozei cardiace. Din fericire, eforturi mai mari de cercetare sunt deja în curs de desfășurare. În ultimii 10 ani, s-a înregistrat o creștere constantă a publicațiilor cu cuvintele-cheie inimă și amiloidoză (Figura ). În comparație cu istoria cercetării în domeniul bolii Alzheimer (Figura ), amiloidoza cardiacă pare să reflecte începutul anilor 1980 – când recunoașterea sporită a poverii bolii a stimulat eforturi mai mari de cercetare. În mod interesant, numărul de publicații în domeniul cercetării amiloidelor pare să urmeze cinetica formării fibrilelor amiloide, cu o fază de întârziere care dă acum naștere unei faze de creștere/alungire și, în cele din urmă, unei faze de echilibru (Figura ).

Deși cauza principală a bolilor amiloide este bine stabilită, și anume producția (sau supraproducția) de proteine precursoare care se îndoaie greșit, se agregă și formează fibrile amiloide în țesuturile distale, există încă multe alte întrebări de bază care rămân fără răspuns. La nivel proteic, structura proteinei prefibrilare în circulație și în diferite țesuturi nu a fost clar definită pentru LC și TTR sau are efectul modificărilor posttraducționale. La nivel de organ, nu înțelegem tropismul variabil al organelor observat la pacienții cu amiloidoză AL. De asemenea, pacienții cu ATTRwt nu dezvoltă în mod obișnuit neuropatia debilitantă frecvent prezentă în multe dintre formele familiale de ATTRm, deși există doar o singură diferență de aminoacizi în proteina mutantă. Interacțiunea dintre proteinele prefibrilare și mediul tisular local la locul depunerii amiloidului este slab înțeleasă. La nivelul organismului, contribuția altor factori ai gazdei, cum ar fi inflamația, îmbătrânirea, genetica și sexul (ATTRwt afectează aproape exclusiv bărbații), rămâne să fie abordată. Un neajuns care a încetinit investigarea acestor întrebări științifice de bază și dezvoltarea unor terapii țintite a fost lipsa unor modele animale adecvate care să recapituleze fenotipurile cardiace primare și alte patologii diverse ale bolii observate la om. Istoricul modelelor animale în bolile neurologice amiloide, în principal boala Alzheimer, a arătat că dezvoltarea modelelor animale este un proces îndelungat, cu zeci de modele diferite, fiecare dintre acestea manifestând doar o parte din componentele (cauză, simptome, comportament, fiziologie și patologie) ale unei boli multifactoriale.10 Deși modelele care reproduc doar un fenotip parțial permit studierea concentrată a unor factori specifici și a contribuției acestora la un anumit fenotip, astfel de modele dau naștere, de asemenea, la descoperiri false și artefacte. Lipsa modelelor ideale poate fi 1 explicație potențială a motivului pentru care multe terapii sunt eficiente în studiile preclinice pe animale, dar eșuează în studiile pe oameni. S-au făcut multe încercări de a genera modele animale adecvate pentru amiloidoza AL, de la șoareci la pești și până la viermi.11-14 Majoritatea acestor modele au fost limitate în realizarea unui fenotip sau a unei patologii adecvate. Modelele de șoareci de TTR au reușit să recapituleze în mod modest un anumit fenotip cu patologie minimă sau patologie fără fenotip cardiac.15 Numai supraexprimarea proteinei precursoare amiloidogene a fost insuficientă pentru a induce spectrul complet al bolii la orice specie. În eprubetă, fibrilele amiloide pot fi generate din proteinele precursoare în absența altor factori, dar sunt necesare condiții nonfiziologice pentru a determina formarea de fibrile pe o scară de timp de laborator (pH-ul, forța ionică, căldura și agitația sunt toate forme de stres in vitro). Similar cu ipoteza loviturilor multiple în carcinogeneză, este posibil să fie necesare lovituri multiple pentru patogeneza amiloidozei sau o furtună perfectă de factori de bază. Care sunt aceste alte lovituri? O lovitură importantă, dar puțin înțeleasă, este contribuția îmbătrânirii naturale. Multe amiloidoze cardiace sunt boli asociate cu îmbătrânirea. În cazul TTR, proteina circulantă este prezentă încă de la naștere, dar nu provoacă o agregare amiloidă semnificativă și leziuni tisulare decât zeci de ani mai târziu. Rămâne necunoscut dacă stresul, leziunile sau inflamația tisulară locală contribuie la agregarea și depunerea amiloidogenă. Modificările legate de vârstă includ, fără a se limita la acestea, stresul oxidativ, inflamația tisulară locală, disfuncția mitocondrială și dereglarea metabolică, toate acestea putând afecta plierea/dispunerea proteinelor și depunerea ulterioară a amiloidului tisular, și reprezintă subiecte-cheie pentru cercetările viitoare. În absența unor modele animale de înaltă fidelitate, există o nevoie mai mare de colaborare strânsă și de schimb de date între marile centre clinice de amiloid cardiac la nivel național și internațional pentru a promova cercetarea bazată pe oameni pentru a dezvălui mecanismele bolii, pentru a dezvolta strategii de tratament noi și personalizate și pentru a forma următoarele generații de oameni de știință, medici și medici cercetători.

Pe măsură ce știința fundamentală și cercetarea clinică intră în faza de creștere a amiloidozei cardiace, va fi imperativ ca răspunsul la prevalența în creștere a bolii să fie adaptarea mai largă a modalităților imagistice sensibile, diagnosticarea mai precoce și dezvoltarea de terapii țintite. Din cauza complexității bolii și a diversității fenotipului, este probabil că o terapie eficientă va necesita abordări bazate pe precizie. Numai printr-o înțelegere mai definitivă a mecanismelor bolii, astfel de terapii vor deveni o realitate, iar boala va redeveni o raritate.

Recunoștințe

Recunoaștem contribuțiile imense ale răposaților Dr. Carl Apstein și David Seldin, inclusiv inspirația, sprijinul și încurajarea lor pentru atât de mulți în urmărirea cercetării amiloidei. Dorim, de asemenea, să recunoaștem sprijinul Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program și The Amyloidosis Center de la Boston University School of Medicine.

Notele de subsol

.