Columbia University Irving Medical Center

Primul studiu sistematic de până acum al genomului pacienților cu limfom anaplastic cu celule mari ALK-negativ (ALCL), o formă deosebit de agresivă de limfom non-Hodgkin (NHL), arată că multe dintre cazurile de boală sunt determinate de alterări ale căii de semnalizare celulară JAK/STAT3. Studiul demonstrează, de asemenea, la șoareci cărora li s-au implantat tumori ALCL de origine umană, că boala poate fi inhibată de compuși care vizează această cale, ceea ce ridică speranța că în curând ar putea fi dezvoltate tratamente mai eficiente. Studiul, condus de cercetători de la Columbia University Medical Center (CUMC) și Weill Cornell Medical College, a fost publicat astăzi în ediția online a revistei Cancer Cell.

„Terapiile actuale pentru această formă de limfom nu reușesc să funcționeze în majoritatea cazurilor. Cu toate acestea, acum că știm care sunt mutațiile care determină un procent semnificativ de cazuri, putem să ne imaginăm o nouă abordare genomică personalizată pentru tratamentul ALCL ALK-negativ”, a declarat co-liderul studiului, Raul Rabadan, PhD, profesor asociat de biologie sistemică și de informatică biomedicală la Universitatea Columbia. Celălalt co-lider al studiului este Giorgio Inghirami, MD, de la Weill Cornell Medical College.

În fiecare an sunt diagnosticate aproximativ 70.000 de cazuri de LNH; ALCL reprezintă aproximativ 3 la sută dintre acestea. Pacienții cu ALCL sistemic (boală care s-a răspândit în mai multe zone ale corpului) se împart în două grupe, în funcție de faptul dacă celulele lor exprimă sau nu o formă anormală a proteinei ALK (limfom kinază anaplastică). Limfoamele ALK-pozitive au tendința de a răspunde bine la chimioterapie, cu o rată de supraviețuire fără boală pe termen lung de peste 70 la sută. Se știe că aceste limfoame rezultă din fuziunea a două gene, care produce o proteină anormală care activează o a treia genă, STAT3. Pacienții cu limfoame ALK-negative au un prognostic mai prost, cu o rată de supraviețuire pe termen lung de mai puțin de 50 la sută. Se cunosc foarte puține lucruri despre cauza acestei forme de boală.

Pentru a afla mai multe despre genetica ALCL, Dr. Rabadan și colegii săi au secvențiat exomii (partea genomului care codifică proteinele) și ARN-ul celulelor tumorale de la 155 de pacienți cu ALCL și 74 de controale (pacienți cu alte forme de limfom). Echipa a găsit mutații fie în JAK1, fie în STAT3 la aproximativ 20 la sută dintre cei 88 de pacienți cu ALCL ALK-negativ. Dintre aceste 20 la sută, 38 la sută aveau mutații în ambele gene.

Mutațiile JAK1 sau STAT3 pot cauza o activare anormală a căii de semnalizare JAK/STAT3, care transmite semnale chimice din afara celulei către genele din nucleul celular. Activarea excesivă a acestei căi a fost implicată în diferite forme de cancer.

Cercetătorii au detectat, de asemenea, prezența mai multor fuziuni genetice noi, dintre care unele par să activeze calea JAK/STAT3. Pacienții cu aceste fuziuni de gene nu prezentau mutații JAK1 sau STAT3, ceea ce sugerează că fuziunile sunt o cauză independentă a ALCL ALK-negativ.

Pentru a confirma dacă mutațiile JAK1 și STAT3 pot cauza ALCL ALK-negativ, cercetătorii au indus aceste mutații în celule umane normale. Mutațiile au dus la apariția celulelor bolnave.

În cele din urmă, cercetătorii au testat inhibitori ai căii JAK/STAT3 la șoareci implantați cu tumori derivate de la pacienți cu ALCL ALK-negativ. Creșterea tumorilor a fost inhibată semnificativ, comparativ cu martorii. „Rezultatele noastre demonstrează că medicamentele care vizează calea JAK/STAT3 oferă o strategie terapeutică viabilă într-un subgrup de pacienți cu ALCL”, a declarat Dr. Rabadan. „Câțiva inhibitori JAK/STAT3 au fost aprobați de FDA pentru tratamentul psoriazisului și al artritei reumatoide, iar alți câțiva sunt în prezent în studii clinice. Aceștia ar putea fi testați la pacienții al căror profil genetic se potrivește cu cei pe care i-am identificat în studiul nostru.”

.