Compușii AMPAKINE un nou tratament potențial pentru depresia respiratorie

Depresia respiratorie indusă de medicamente este o afecțiune care pune viața în pericol cauzată de medicamente analgezice, hipnotice și anestezice. Deși este o cauză principală de deces din cauza supradozajului unor clase de medicamente de care se abuzează, depresia respiratorie apare, de asemenea, în timpul procedurilor normale, supravegheate de medic, cum ar fi anestezia chirurgicală, analgezia postoperatorie și ca urmare a gestionării normale în ambulatoriu a durerii cauzate de cancer, accidente sau boli.

Majoritatea evenimentelor adverse apărute cu aceste medicamente au loc în timpul perioadei de ajustare a dozei, atunci când două sau mai multe deprimante ale sistemului nervos central sunt luate împreună sau atunci când pacienții iau medicamentele prescrise în moduri neprevăzute de medic.

Deși numai 0,5%-1,2% din totalul evenimentelor adverse cauzate de medicamentele eliberate pe bază de prescripție medicală sunt de natură respiratorie, aceste efecte secundare grave reprezintă 25%-30% din decesele induse de medicamente. Opiadele și barbituricele sunt principalele clase de medicamente responsabile de aceste efecte. Opiadele includ medicamentele analgezice standard morfină, fentanil și codeină, precum și produsele conexe vicodin, hidrocodonă și oxycontin. Barbituatele cuprind medicamentele sedative amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital și altele. Tulburările de somn sunt un alt factor comun de predispoziție pentru depresia respiratorie, în acest caz cunoscută sub numele de apnee în somn.

În prezent, singura modalitate de a contracara depresia respiratorie indusă de opiacee este administrarea de antagoniști ai receptorilor de opiacee, medicamente care blochează eficacitatea analgeziei opiacee. Deși această abordare poate preveni un efect secundar grav sau chiar decesul, ea reduce dramatic eficacitatea medicamentelor administrate pentru gestionarea durerii severe.

Cercetătorii de la Universitatea din Alberta (Edmonton, AB) și Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) consideră că medicamentele AMPAKINE pot oferi protecție împotriva depresiei respiratorii induse de medicamente, permițând în același timp ca sedativul sau analgezicul să continue să funcționeze așa cum a fost prevăzut.

Medicamentul testat în acest studiu aparține unei noi clase de molecule cunoscute sub numele de compuși AMPAKINE, în curs de dezvoltare de către Cortex Pharmaceuticals, Inc. situată în Irvine, California. Compușii AMPAKINE acționează asupra celui mai comun receptor excitator din creier, receptorul AMPA „de tip glutamat”, despre care s-a demonstrat în modele de rozătoare că stimulează proteina proprie a creierului pentru îmbunătățirea deficitelor legate de vârstă în mecanismele de memorie. La modelele de primate, compușii AMPAKINE au replicat studiile efectuate la rozătoare, iar la pacienții adulți care suferă de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție au fost observate îmbunătățiri clinice și statistice semnificative în ceea ce privește creșterea atenției și scăderea hiperactivității. Cercetările de la U. Alberta oferă dovezi că o altă indicație importantă a AMPAKINE este stimularea zonelor primitive ale creierului numite Complexul pre-Botzinger, responsabile de respirație, fără a provoca efecte secundare. Complexul pre-Botzinger a generat oscilații legate de respirație similare cu cele generate de întregul trunchi cerebral in vitro, precum și neuroni cu proprietăți asemănătoare pacemakerilor dependenți de voltaj care au fost identificați în această regiune a creierului.

Într-un studiu publicat în 2006, Dr. John J. Greer de la U. Alberta a demonstrat că anumiți compuși AMPAKINE îmbunătățesc impulsul respirator și ritmul respirator la nivelul trunchiului cerebral care conține Complexul pre-Botzinger la șobolani de laborator ale căror ritmuri respiratorii au fost suprimate în mod intenționat prin administrarea de deprimanți ai sistemului nervos central.

Dr. Greer a constatat că depresia respiratorie indusă de acești agenți poate fi inversată sau prevenită la animalele de test cu un medicament AMPAKINE experimental, fără o reducere a ameliorării durerii sau a sedării.

Greer și colaboratorii au tratat șobolanii cu fentanilul analgezic opioid sau cu fenobarbitalul sedativ barbituric, ambele prescrise în mod obișnuit în Statele Unite. Greer a folosit o tehnică cunoscută sub numele de pletismografie, care măsoară fluxul sanguin în tot corpul, pentru a determina nivelul de detresă respiratorie cauzat de medicamente. Atunci când șobolanii drogați au fost tratați cu AMPAKINE , detresa respiratorie s-a rezolvat rapid. Medicamentul a funcționat atât la șobolanii nou-născuți, cât și la cei adulți. În mod interesant, medicamentul în sine nu a afectat fluxul sanguin la animalele care nu au fost tratate cu medicamente sedative și nici administrarea medicamentului nu a provocat o trezire notabilă la animale.

Greer a concluzionat, într-un studiu publicat în numărul din 20 septembrie 2006 al revistei American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, că CX546, „inversează în mod eficient depresia respiratorie indusă de opioide și barbiturice fără a inversa răspunsul analgezic”.

„Aceste rezultate deschid posibilitatea reală de a combina un compus ampakine cu barbiturice sau opiacee prescrise în mod obișnuit pentru a reduce probabilitatea apariției depresiei respiratorii care pune în pericol viața”, a explicat Roger G. Stoll, Ph.D., președinte, președinte și director executiv al Cortex.

Cortex Pharmaceuticals a încheiat un acord de licențiere a brevetelor cu Universitatea din Alberta pentru această nouă aplicație respiratorie pentru utilizarea compușilor AMPAKINE. Conform termenilor licenței, Cortex va evalua o serie de noi compuși AMPAKINE cu impact scăzut și ridicat pentru o serie de noi aplicații respiratorii, cum ar fi, depresia respiratorie indusă de opiacee și barbiturice pentru început și altele care vor fi numite la un moment viitor. În schimb, Cortex va oferi Universității o plată inițială nedezvăluită, o compensație de etapă și redevențe din comercializarea medicamentelor AMPAKINE specifice aprobate pentru orice indicație terapeutică și/sau profilactică asociată cu depresia respiratorie . Dr. Greer, care a depus cu succes un brevet pentru utilizarea medicamentelor AMPAKINE pentru aceste indicații respiratorii, va primi mai mulți ani de finanțare de sprijin pentru cercetare de la Cortex.

Cortex se concentrează pe noi terapii medicamentoase pentru tulburări neurologice și psihiatrice. Compușii săi principali aparțin la două clase de ampakine, care acționează asupra receptorilor AMPA din creier. Aproximativ 85% dintre neuronii care gestionează activitatea electrică a creierului o fac prin intermediul acestui receptor, care controlează traficul neurotransmițătorului glutamat. Moleculele de ampakină se leagă de receptorul AMPA, determinând canalul său de glutamat să rămână deschis pentru o perioadă mai lungă de timp, permițând astfel ca mai mult glutamat să intre în celulă. Ca urmare, ampakinele determină amplificarea semnalelor la nivelul conexiunilor dintre celulele creierului.

Pierderea acestor conexiuni poate fi, în parte, responsabilă pentru problemele de memorie și comportament în boala Alzheimer, tulburările neurologice și chiar îmbătrânirea. Datele de cercetare sugerează că moleculele de ampakină pot ameliora deficiențele neurotransmițătorilor implicate în schizofrenie, boala Huntington, sindromul X fragil și sindromul Rhett.

Cortex dezvoltă două clase de medicamente AMPAKINE: Compuși cu impact scăzut și compuși cu impact ridicat. , CX717 este un exemplu de medicament AMPAKINE cu impact scăzut, care se află în prezent în studii clinice la om, și molecule cu impact ridicat, care se află în prezent în faza de optimizare a liderilor și care sunt în prezent testate în modele animale transgenice pentru o varietate de boli neurodegenerative . Cele două clase de medicamente AMPAKINE acționează la diferite situsuri de legare pe receptorul de glutamat de tip AMPA_.

Cortex a încheiat parteneriate cu mai multe companii farmaceutice de top pentru aplicații terapeutice specifice ale ampakinelor. Compania are o alianță cu Organon Biosciences (care în curând va face parte din Schering-Plough) pentru tratamentul schizofreniei și al depresiei pe bază de AMPAKINE – și cu Les Laboratoires Servier.

Studiul medicamentelor AMPAKINE în depresia respiratorie deschide un nou capitol în dezvoltarea acestei clase de terapii și o descoperire potențial semnificativă în modul în care sunt utilizate medicamentele pentru durere, analgezie și sedare. „Ampakinele pot permite îmbunătățirea siguranței și o utilizare mai eficientă a analgezicelor opiacee și a sedativelor barbiturice”, observă Dr. Stoll de la Cortex, „două clase importante de medicamente pentru sistemul nervos central.”

.