Diabet bronz
Dezordini primare ale metabolismului fierului: Tulburări asociate cu scăderea producției de hepcidină (Hemocromatoza ereditară de tip 1-3)
Hereditară HFE-asociată cu hemocromatoza (tip 1). Hemocromatoza HFE este cea mai frecventă afecțiune genetică la persoanele cu descendență nord-europeană (Milman și Pedersen, 2003). Datele studiului Hemochromatosis and Iron Overload Screening indică faptul că 0,44% din populația albă din Statele Unite este homozigotă pentru C282Y, mutația HFE cea mai puternic asociată cu supraîncărcarea clinică cu fier. Prevalența heterozigoților C282Y este de aproximativ 10% în rândul populației albe. Cealaltă mutație HFE frecventă, H63D, este de fapt mai frecventă, dar este de obicei asociată cu un fenotip mai ușor (2,0%). Heterozigozitatea compusă pentru C282Y și H63D este observată la 2,4% din populația albă (Adams et al., 2005).
Mutațiile HFE (de obicei C282Y sau H63D) sunt prezente la 85-90% dintre pacienții cu hemocromatoză ereditară din Statele Unite (Bomford, 2002). Mutațiile missense în HFE, cum ar fi C282Y, scad producția de hepcidină, determinând o mobilizare sporită a fierului din enterocite în circulație (Adams și Barton, 2007; Dunn et al., 2007). Hemocromatoza asociată cu HFE este o boală autozomal recesivă. Supraîncărcarea semnificativă cu fier este observată în principal la homozigoții pentru mutația C282Y și mai rar la homozigoții H63D. Heterozigoții compuși pentru C282Y și H63D pot avea dovezi de supraîncărcare cu fier, în special dacă au un factor de bază care ar putea exacerba depunerea de fier (Walsh et al., 2006). Deși heterozigoții simpli pentru mutațiile HFE au anomalii de laborator care îi diferențiază de subiecții normali, aceștia nu prezintă, în general, supraîncărcare cu fier (Bulaj et al., 1996). Ca urmare a varietății de factori de mediu sau demografici care pot avea un impact asupra manifestărilor hemocromatozei, penetranța hemocromatozei ereditare asociate cu HFE este neclară. Unele studii au sugerat că supraîncărcarea reală cu fier este prezentă doar la 1% dintre homozigoții C282Y (Beutler și Felitti, 2003).
Planul inițial de depunere a fierului în hemocromatoza HFE începe cu acumularea de fier în ficat; ulterior, fierul se acumulează în pancreas, inimă și alte organe (Bomford, 2002; Powell, 2002). Rezervele de fier din măduva osoasă sunt normale sau chiar diminuate în ciuda depunerii severe de fier parenchimatoase (Blitzer et al., 1978). Homozigoții pentru hemocromatoza ereditară pot să nu aibă manifestări clinice distinctive, în special la vârste tinere. Pacienții se prezintă la medic pentru evaluarea anomaliilor chimice ale funcției hepatice sau a hepatomegaliei, pentru evaluarea diabetului sau a hipogonadismului, pentru evaluarea artropatiei apărute la o vârstă relativ timpurie sau pentru că evaluarea oboselii nespecifice a condus la măsurarea nivelului de fier (de obicei, în timpul evaluării anemiei prin deficit de fier) (Adams et al., 1991). Acest tip de prezentare nespecifică este mult mai frecventă decât tetrada clasică de semne clinice pentru hemocromatoză: boală hepatică, diabet zaharat, pigmentarea pielii și insuficiență gonadică. Deși combinația dintre disfuncția pancreatică și pigmentarea pielii este denumită „diabet de bronz”, culoarea pielii este de obicei un gri albăstrui slab. Artropatia, care din punct de vedere radiologic seamănă cu pseudoguta, poate fi o manifestare timpurie a bolii și este frecvent prezentă la pacienții cu boală avansată (Askari et al., 1983).
După ce testele genetice identifică un pacient ca fiind homozigot pentru mutația C282Y (adică C282Y/C282Y), saturația crescută a transferrinei stabilește diagnosticul de hemocromatoză ereditară exprimată clinic. Acest lucru este valabil și pentru heterozigoții compuși ai C282Y și H63D și pentru homozigoții H63D, deși trebuie luată în considerare posibilitatea ca un alt factor de mediu sau comportamental (în special consumul cronic de alcool sau hepatita C) să contribuie la supraîncărcarea cu fier, în special în cazul mutațiilor H63D (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). Homozigoți cu mutație HFE sau heterozigoți compuși cu dovezi biochimice de supraîncărcare cu fier. Biopsia hepatică nu este necesară pentru diagnosticul la homozigoții cu mutații HFE, dar este indicată pentru a detecta ciroza la pacienții cu risc ridicat pentru acest diagnostic. Aceștia includ pacienții cu hepatomegalie, feritină serică mai mare de 1000 μg l-1 sau o concentrație crescută de aspartat transaminază serică (Guyader et al., 1998).
Tratamentul hemocromatozei ereditare este același pentru toate subtipurile. Inițierea promptă a unei terapii de eliminare a fierului este întotdeauna indicată pentru pacienții cu hemocromatoză ereditară și supraîncărcare cu fier, chiar și atunci când este deja prezentă ciroza sau leziuni de organ, deoarece progresia ulterioară a bolii poate fi încetinită sau oprită, iar uneori are loc o corecție parțială a disfuncției de organ (Powell et al., 2006). Pacienții au o speranță de viață normală dacă încărcătura excesivă de fier este eliminată înainte de apariția diabetului zaharat sau a cirozei (Niederau et al., 1985). Dacă este prezentă ciroza, riscul de carcinom hepatocelular este crescut de peste 200 de ori (Powell, 2002). În cazul hemocromatozei ereditare, carcinomul hepatocelular se limitează în cea mai mare parte la pacienții cu ciroză hepatică și reprezintă cauza finală de deces la 20-30% dintre acești pacienți, chiar și după eliminarea cu succes a încărcăturii de fier. Tratamentul de elecție pentru hemocromatoza ereditară este un program agresiv de flebotomie sau de eliminare a sângelui, pentru a reduce nivelul de fier din organism la normal sau aproape de normal și pentru a-l menține în acest interval (Adams și Barton, 2007). De obicei, se extrag 500 ml de sânge (care conține 200-250 mg de fier) la fiecare episod, de obicei o dată sau de două ori pe săptămână. Eliminarea cu succes a fierului necesită un tratament prelungit, având în vedere că încărcătura de fier care trebuie eliminată depășește de obicei 10 g. Programul de flebotomie poate fi atenuat dacă pacientul nu poate tolera un program viguros din cauza anemiei sau a altor probleme medicale sau sociale.
Pe măsură ce fierul este eliminat, concentrația serică de feritină scade progresiv, dar saturația serică a transferrinei rămâne ridicată până când rezervele de fier sunt aproape epuizate. Obiectivul este de a atinge o concentrație de feritină mai mică de 50 μg l-1, deși unii experți recomandă o țintă mai mică.
După eliminarea cu succes a fierului, este necesară o flebotomie de întreținere pe tot parcursul vieții (de obicei de trei sau patru ori pe an) pentru a preveni reacumularea încărcăturii de fier și pentru a menține o concentrație de feritină serică mai mică de 50 μg l-1. Pacienții cu hemocromatoză și ciroză sau pacienții cu risc ridicat de ciroză trebuie monitorizați pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular (Adams și Barton, 2007).
Hemocromatoza juvenilă (tip 2). Hemocromatoza juvenilă este o afecțiune autosomal recesivă rară în care se dezvoltă o supraîncărcare severă cu fier înainte de vârsta de 30 de ani. Sunt descrise două subtipuri: tipul 2A este cauzat de mutații în HJV (Le et al., 2004), iar tipul 2B este cauzat de mutații în însăși gena hepcidinei (Roetto et al., 2003). Rata de depunere patologică a fierului este mai rapidă decât în hemocromatoza HFE, iar pacienții prezintă adesea disfuncții avansate ale organelor atribuibile supraîncărcării cu fier (cardiomiopatie, hipogonadism, toleranță deficitară la glucoză) la prezentare (Camaschella et al., 2002). Insuficiența cardiacă este o caracteristică particulară a hemocromatozei juvenile. Prezentarea precoce a disfuncției organice impune o abordare agresivă a eliminării fierului și depistarea familială a rudelor de gradul întâi.
Hemocromatoza ereditară asociată cu TfR2 (tip 3). Hemocromatoza ereditară de tip 3 este o altă afecțiune autosomal recesivă rară care poate produce, de asemenea, depuneri semnificative de fier la începutul vieții, dar, în general, nu în același grad ca hemocromatoza juvenilă (Adams și Barton, 2007). Este produsă de mutații în TfR2 (Roetto et al., 2002) și este asociată cu niveluri reduse de hepcidină (Nemeth et al., 2005).
Aceruloplasminemie. În tulburarea autosomal recesivă aceruloplasminemie, deficitul activității de feroxidază a proteinei de transport al cuprului ceruloplasmină are ca rezultat acumularea de fier în ficat, pancreas și creier, cu cantități mai mici de fier în exces găsite în splină, inimă, rinichi, tiroidă și retină. Se raportează că nivelurile de hepcidină în aceruloplasminemie sunt scăzute (Kaneko et al., 2010). Pacienții se prezintă cu neurodegenerare progresivă a retinei și a ganglionilor bazali și cu diabet zaharat la vârsta mijlocie (Skidmore et al., 2007). Cu toate acestea, nivelurile de cupru tisular sunt de obicei normale (Miyajima, 2003).