Doubling-down on prion protein function in Alzheimer’s disease

Disfuncționarea eronată a proteinei prion (PrP) este recunoscută pe scară largă ca fiind evenimentul cauzal în bolile prionice transmisibile (PrD); cu toate acestea, s-a propus, de asemenea, ca PrP să joace un rol în patogeneza bolii Alzheimer (AD). Rolurile propuse pentru PrP în AD includ stimularea depunerii de amiloid și transducția semnalelor toxice prin legarea la peptida β-amiloid (Aβ) asociată AD. Mai mult, comorbiditățile PrD includ modificări neuropatologice asemănătoare AD, sugerând că PrD ar putea promova formarea patologiei asemănătoare AD.

Pentru a investiga co-patologiile PrD-AD, Qin et al. au creat un model de „boală dublă”. Autorii au încrucișat două linii de șoareci: una care reprezintă AD genetică și una care dezvoltă PrD genetică, cauzată de mutații în cadrul genelor APP/PS1 și, respectiv, prnp. Deși nu au constatat o diferență în ceea ce privește propensiunea PrP mutante de a promova depunerea plăcilor Aβ în comparație cu animalele de tip sălbatic, aceștia au identificat o funcție a PrP care nu fusese raportată anterior. Plăcile Aβ produse la șoarecii PrP mutanți și la șoarecii lipsiți de PrP au prezentat un raport mai mare de colorare intracelulară decât extracelulară. Cercetările ulterioare au arătat că PrP de tip sălbatic se poate lega de Aβ intraneuronal și îl poate transporta la exozomi pentru a fi secretat. S-a propus ca includerea PrP în plăcile Aβ să fie un produs secundar al acestei funcții de transport. Autorii sugerează că funcția de purtător nou identificată nu se exclude reciproc de funcțiile identificate anterior, deoarece fiecare dintre ele depinde de capacitatea PrP de a se lega de Aβ.

Ca urmare a faptului că încărcătura de plăci este încă evidentă în modelele de șoareci cu AD cu PrP knock-out, rămâne de determinat dacă PrP este potrivită ca țintă terapeutică pentru AD. Cu toate acestea, alte studii au arătat că, deși eliminarea PrP knock-down târziu în boală are un impact redus asupra patologiei plăcii, aceasta recuperează funcția comportamentală și sinaptică. Schimbarea localizării intra-/extra-celulare a depunerii Aβ prin modificarea traficului acesteia poate fi o explicație pentru beneficiile observate ale pierderii PrP. Țintirea căilor prin care Aβ este excretată din celule și a partenerilor de legare implicați poate prezenta o strategie interesantă pentru investigații terapeutice.