Efectul amiodaronei asupra anticoagulării cu warfarină: un studiu de cohortă la nivel național bazat pe registre care implică populația suedeză
Discuție
În studiul de față, care a implicat 754 de pacienți, am constatat că inițierea amiodaronei a crescut tranzitoriu INR-ul mediu de la 2.6 la 3,1. Proporția de pacienți cu un INR supraterapeutic peste 3 a crescut de 3 ori, de la 12% la 37%. Proporția cu un INR > 4 a crescut și mai mult (de 6 ori), de la 0,9% la 5,5%. Scăderea medie ulterioară a dozei de warfarină a fost de 25%.
Există mai multe studii bine realizate care utilizează factori genetici și clinici, cum ar fi co-medicația, pentru a prezice o doză inițială adecvată de warfarină 10-12. Cu toate acestea, datele longitudinale privind efectul introducerii amiodaronei la pacienții cu un regim stabil de warfarină sunt puține. Sanoski et al. au investigat inițierea diferitelor doze de întreținere de amiodaronă la 43 de pacienți aflați sub warfarină. Cu toate acestea, din cauza designului prospectiv și a eforturilor explicite de a menține INR stabil în cadrul studiului, în contrast cu abordarea noastră retrospectivă și naturalistă, nu s-a observat niciun efect în ceea ce privește modificările INR în timpul urmăririi 14. Lu et al. au investigat retrospectiv 70 de pacienți aflați în tratament concomitent cu warfarină și amiodaronă. Studiul a arătat un risc relativ de 1,36 pentru persoanele aflate sub tratament combinat de a ajunge la un INR supraterapeutic de > 5 în comparație cu persoanele aflate doar sub warfarină. Deși studiul a arătat că riscul a fost cel mai pronunțat în timpul primelor 12 săptămâni de tratament cu amiodaronă, nu a fost posibil să se stratifice riscul în această perioadă de timp 13.
Prezenta investigație asupra populației suedeze confirmă un risc ridicat de valori supraterapeutice ale INR în timpul primelor 12 săptămâni și, ceea ce este important, indică faptul că acest risc atinge un vârf la 3 săptămâni după inițierea amiodaronei (Fig. 3). Acest lucru ilustrează importanța unei monitorizări atente a INR după inițierea amiodaronei la pacienții care iau warfarină. Cu intenția de a descrie monitorizarea anticoagulării, am investigat proporția de pacienți la care INR-ul a fost verificat în primele câteva săptămâni după inițierea amiodaronei. La o treime dintre pacienți nu a fost măsurat INR-ul în decurs de o săptămână de la inițierea amiodaronei, iar la unul din 10 pacienți nu fusese încă monitorizat INR-ul după 2 săptămâni de tratament cu medicamentul cu potențial de interacțiune. Deși indică un grad corect de monitorizare, aceste rezultate sugerează că gradul de conștientizare a interacțiunii de către unii prescriptori poate fi limitat, expunând pacienții la un risc inutil de hemoragii adverse.
În studiul de față, reducerea medie a dozei de warfarină, la 25 de săptămâni după inițierea amiodaronei, a fost de 25%. Rezultatele noastre sunt aproximativ în concordanță cu unele studii anterioare 5, 11, 14, dar nu cu toate 15, 16, 24. Divergența poate fi explicată prin diverși factori, cum ar fi diferențele de design al studiilor, tradițiile locale de monitorizare clinică și dozele de întreținere a amiodaronei. În plus, o parte din variație poate fi rezultatul întâmplării, deoarece câteva dintre studiile de mai sus au fost destul de mici. Studiul prospectiv realizat de Sanoski et al. este interesant, deoarece scăderea dozei de warfarină a fost de 44% după numai 7 săptămâni. După 12 luni, scăderea dozei de warfarină în comparație cu valoarea inițială a fost de numai 19%. Efectul inițial de interacțiune substanțial mai mare este remarcabil, dar poate reflecta utilizarea unei doze de încărcare destul de mari de amiodaronă, de aproximativ 900 mg/zi, și o creștere ulterioară promptă a dozei de warfarină, urmată de o doză de întreținere mai modestă, sub 250 mg zi-1. Scăderea complianței la amiodarona prescrisă poate fi o altă explicație 14. Deși nivelurile dozelor de warfarină nu au fost cuantificate în lucrarea lui Lu et al., este interesant faptul că aceasta indică un model similar 13. Progresia opusă observată în studiul nostru cu doze de warfarină care continuă să scadă de-a lungul perioadei de studiu poate reflecta, în parte, o întârziere a răspunsului la INR-ul ridicat observat în perioada de timp corespunzătoare.
Frecvența monitorizării INR în prima și a doua săptămână după inițierea amiodaronei a fost de 67% și 90%. Rezultatele sunt în contrast cu datele noastre publicate recent privind anticoagularea după inițierea carbamazepinei, un alt medicament cu un potențial mare de interacțiune cu warfarina, unde cifrele corespunzătoare au fost de 54% și 79% 22. Prin urmare, rezultatele pot indica o mai mare conștientizare a riscului de inițiere a amiodaronei, scăzând proporția de pacienți expuși la o anticoagulare crescută în populația suedeză. Cu toate acestea, o proporție considerabilă de pacienți este încă expusă la un INR supraterapeutic și există o nevoie clară de monitorizare mai atentă și de ajustare în timp util a dozei după inițierea amiodaronei. Frecvența optimă a monitorizării nu a fost determinată, dar poate, pe baza experienței noastre clinice, să se apropie de o dată la 3 sau 4 zile până la stabilizarea valorilor INR. În timpul acestei perioade de adaptare, medicii prescriptori trebuie să se aștepte la o necesitate de scădere a dozei de warfarină. S-au sugerat scăderi preventive ale dozelor între 25% și 65% 14-16. Deși, ținând cont de variabilitatea interindividuală mare, poate fi dificil să se enunțe o ajustare fixă a dozei, datele actuale sugerează o reducere medie de 25%.
Dimensiunea mare a studiului este un avantaj, rezultând o precizie mai mare cu intervale de încredere înguste și o descriere clară a progresiei longitudinale a INR-urilor și a dozelor de warfarină. Capacitatea de a aborda modificările intra-individuale mai degrabă decât interindividuale este un punct forte important al studiului actual. Acest lucru nu numai că îmbunătățește puterea statistică, dar reduce și riscul de confuzie, deoarece fiecare individ a fost folosit ca propriul său control. De exemplu, deși etnia poate diferi între doi subiecți ai studiului 10, aceasta rămâne în mod evident constantă pentru fiecare individ și nu influențează analizele.
Există câteva limitări relevante care trebuie luate în considerare. Utilizarea datelor din registre limitează cantitatea de informații disponibile pentru fiecare pacient. De exemplu, deși registrul de medicamente utilizat are avantajul de a furniza date privind medicamentele eliberate mai degrabă decât cele prescrise, nu se poate determina nivelul real de aderență la medicație. Cu toate acestea, prin includerea doar a pacienților cu o a doua și a treia dispensare de amiodaronă, considerăm că nivelul de aderență în cohorta analizată este semnificativ crescut. În plus, informațiile privind doza de amiodaronă nu au putut fi incluse în analiză, ceea ce reprezintă, într-o oarecare măsură, o limitare a acestui studiu. Alte studii au arătat că doza de amiodaronă este invers corelată cu doza de warfarină 14, 24. Cu toate acestea, inițierea amiodaronei în Suedia este strict standardizată. Astfel, pentru amiodarona administrată pe cale orală, utilizată pentru majoritatea persoanelor cu fibrilație atrială (indicația pentru majoritatea persoanelor care se administrează concomitent cu amiodarona), în prima și a doua săptămână, se recomandă doze de încărcare zilnice de 600 și 400 mg. Începând cu a treia săptămână se eliberează o doză de întreținere de 200 mg pe zi la marea majoritate a pacienților 25. În consecință, este probabil ca progresia inițială a INR și a nivelului dozei să reflecte efectul dozei de încărcare, în timp ce scăderea ulterioară a dozei de warfarină la 25 de săptămâni o oglindește pe cea a unei doze de întreținere de aproximativ 200 mg de amiodaronă. Pentru a asigura includerea doar a utilizatorilor stabili de warfarină cu o nouă inițiere a amiodaronei, cărora nu li s-au eliberat alte medicamente cu potențial de interacțiune, a fost inclusă în analiză o proporție relativ mică din populația selectată inițial (754 din 5446). Deși această pierdere este justificată din punct de vedere metodologic, nu poate fi exclusă o prejudecată de selecție. De exemplu, este posibil ca unii pacienți să fi renunțat la tratamentul cu amiodaronă din cauza unei interacțiuni mai severe între amiodaronă și warfarină. Dacă acesta este cazul, amploarea interacțiunii ar fi putut, teoretic, să fie subestimată.
În cele din urmă, bazele de date utilizate în cadrul studiului nu au inclus informații privind evenimentele hemoragice din cohortă și, în consecință, nu am putut analiza impactul clinic al efectului interacțiunii (a se vedea Fig. 1). Cu toate acestea, este rezonabil să presupunem că expunerea la un INR peste intervalul terapeutic implică un risc crescut de sângerare și, într-adevăr, utilizarea concomitentă a warfarinei și amiodaronei a fost asociată cu un risc crescut de spitalizări legate de sângerări 9.
În concluzie, deși dozele de warfarină la majoritatea pacienților au fost ajustate în mod adecvat, mai mult de unul din trei pacienți care au inițiat tratamentul concomitent cu amiodarona a fost expus la un efect anticoagulant supraterapeutic în decurs de 3 săptămâni. Pentru a evita și mai mult hemoragiile severe inutile, inițierea amiodaronei ar trebui să fie însoțită de o monitorizare mai atentă a INR, anticipând o reducere medie a dozei de 25%.
.