Efectul AnrepEfectul AnrepAngiotensina

INTRODUCERE

Calea renină-angiotensină-aldosteron este un sistem hormonal care reglează tensiunea arterială și echilibrul fluidelor, în timp ce efectul Anrep este o creștere a contractilității inimii ca răspuns la o postîncărcare mai mare, așa cum apare în Hipertensiune.

CALEA RAAS

În urma scăderii tensiunii arteriale, a stimulării simpatice sau a scăderii NaCl în tubul distal (macula densa), celulele granulare renale din peretele arteriolelor aferente eliberează renină, o enzimă care transformă angiotensinogenul circulant secretat de ficat în angiotensină I; enzima de conversie a angiotensinei (ACE), produsă de endoteliu și, prin urmare, localizată în principal în plămâni, realizează apoi conversia angiotensinei I în angiotensină II. Aceasta realizează numeroase efecte prin activarea căii IP3-PKC: constricția vaselor de sânge, creșterea activității transportorului Na/H în tubulii proximali, creșterea ușoară a eliberării de ADH și a secreției de aldosteron de către cortexul suprarenal. Aldosteronul favorizează aportul de Na și excreția de K în colon și rinichi, prin producerea și migrarea canalelor ENAC și ROMK spre membrana celulară în partea luminală și a pompei Na/K spre partea bazală. Deoarece acest hormon steroidian crește secreția de K, eliberarea sa din cortexul suprarenal este, de asemenea, stimulată de hiperkaliemie. Sodiul antrenează fluidele în vasele de sânge, restabilind valorile normale ale presiunii.

Multe afecțiuni implică dereglarea RAAS:

-Hiperaldosteronismul primar, se caracterizează prin supraproducția hormonului mineralocorticoidaldosteron de către glandele suprarenale
-Hiperaldosteronismul secundar se referă la o anomalie care duce indirect la patologie printr-o cale fiziologică previzibilă. O cauză este reprezentată de o tumoare a celulelor juxtaglomerulare. O alta este stenoza arterei renale, în care aportul redus de sânge prin aparatul juxtaglomerular stimulează producția de renină. Alte cauze pot proveni de la tubuli: Hipoabsorbția de sodiu (așa cum se observă în sindroamele Bartter și Gitelman) va duce la hipovolemie sau hipotensiune, ceea ce va activa sistemul RAAS.
-Pseudohiperaldosteronismul este o afecțiune medicală care mimează hiperaldosteronismul. Ca și hiperaldosteronismul, produce hipertensiune asociată cu o activitate scăzută a reninei plasmatice și alcaloză metabolică asociată cu hipokaliemia. Spre deosebire de hiperaldosteronism, implică niveluri de aldosteron care sunt normale sau scăzute. Cauzele dietetice includ ingestia excesivă cronică de lemn dulce, care este bogat în acid glicirizic care inhibă 11-β-Hidroxisteroid dehidrogenaza; cauzele genetice includ Sindromul Liddle.

-Hipoaldosteronismul se referă la niveluri scăzute ale hormonului aldosteron. Se poate datora unei deficiențe primare, ca în boala Addison, sau unei deficiențe secundare, cum ar fi în nefropatia diabetică.
-Pseudohipoaldosteronismul este o afecțiune care imită hipoaldosteronismul. Cu toate acestea, afecțiunea se datorează unui eșec al răspunsului la aldosteron, iar nivelurile acestui hormon sunt de fapt crescute, din cauza lipsei de inhibiție prin feedback. Pseudohipoaldosteronismul tipe 1 este o afecțiune caracterizată prin probleme de reglare a cantității de sodiu din organism. Este declanșată de mutații în subunitățile ENAC și duce la hiperkaliemie și acidoză metabolică. Pe de altă parte, Pseudohypoaldosteronism tipe 2 (Sindromul Gordon) se referă la mutațiile a două gene înrudite (WNK1 și WNK4) care provoacă dereglarea ROMK și NCC; acest lucru duce, în cele din urmă, la hipertensiune, hiperkaliemie și acidoză metabolică.

EFECTUL ANREP

S-a demonstrat că angiotensina II și poate aldosteronul sunt implicați în creșterea contractilității miocardice în urma unei preîncărcări mai mari sau după sarcină.

Efectul Anrep: 100 de ani mai târziu, 2013

Carda este sub o continuă influență nervoasă, hormonală și electrofiziologică. În ciuda acestui fapt, mușchiul cardiac are mecanisme intrinseci de adaptare a debitului cardiac la modificările condițiilor hemodinamice. O creștere a volumului diastolic final al ventriculului stâng (EDV), cauzată fie de creșterea rezistenței aortice la ejecție, fie de întoarcerea venoasă, duce imediat la o contracție mai puternică. Acesta este binecunoscutul mecanism Frank-Starling care permite inimii să își mărească debitul după o creștere a preîncărcării sau să îl mențină în ciuda unei sarcini ulterioare mai mari.

A role for the sarcolemmal Na+/H+ exchanger in the slow force response to myocardial stretch, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

However, after this initial rise in contractility, and over the 10 to 15 minutes following a sudden stretch, myocardial performance continues to increase. În 1912, Gleb Von Anrep a arătat că, după clamparea aortei ascendente la un câine, volumul diastolic final al acesteia a crescut inițial, menținând ejecția sistolică așa cum afirmă legea Frank-Starling, și apoi a scăzut, deși debitul cardiac nu a fost afectat de această scădere. Anrep a presupus că acest lucru s-a datorat unui efect inotropic pozitiv. În 1960, Sarnoff a inventat termenul de „autoregulație homeometrică” pentru a defini, în inimile izolate, scăderea progresivă a presiunii diastolice finale a ventriculului stâng (EDP) care apare după creșterea sa inițială indusă de o creștere a postîncărcării. Cercetările ulterioare au aruncat o nouă lumină asupra căilor moleculare implicate în acest mecanism. O postîncărcare mai mare declanșează eliberarea de angiotensină II din cardiomiocite prin intermediul receptorilor de întindere, cum ar fi integrinele. Angiotensina II se leagă de receptorul AT I, apoi endotelina-1 este eliberată și se leagă de propriul său receptor, ETa.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mecanismele care stau la baza creșterii forței și a tranzitoriului de Ca++ care urmează întinderii mușchiului cardiac,1999

Această stimulare autocrină pare să sporească producția de hormoni mineralcorticoizi de către miocite (deși acest punct este în prezent în discuție, deoarece celulele miocardice au un set foarte slab de enzime de producere a steroizilor), care acționează prin intermediul receptorului mineralcorticoid; s-a propus că este implicată și transactivarea EGFR.

Efectul Anrep necesită transactivarea receptorului factorului de creștere epidermică,2010

Această cale stimulează activitatea NADPH oxidazei și producția de anioni supraoxid, ceea ce duce la deschiderea canalelor K mitocondriale, la depolarizarea consecventă și la o producție suplimentară de ROS. Kinazele sensibile la redox ERK1/2 și p90 fosforilează apoi NHE1, ceea ce crește cantitatea de Na din celule și astfel activitatea NCX, aducând mai mult Ca în cardiomiocite. Prin urmare, această cale explică efectul inotropic pozitiv ca urmare a unei postîncărcări mai mari, deși au fost sugerate și alte mecanisme.

Efectul Anrep reconsiderat,1972

CONCLUZII

Există suficiente dovezi pentru a sugera că efectul Anrep are loc după o serie de evenimente, cu eliberarea de Ang II care declanșează această cascadă moleculară și care se termină cu o creștere a tranzitoriului de Ca prin activarea NCX. În mod interesant, la 50 de ani după ce Anrep a raportat fenomenul său, Sarnoff a inventat cuvântul „autorregulación”, un termen care transpiră faptul că mecanismul rezidă în miocardul însuși. Un secol mai târziu, acest lucru este destul de evident în lumina noilor mecanisme autocrine/paracrine cardiace descrise aici.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese

.