Efectul aplicării apatinibului la pacienții cu eșecul tratamentului standard pentru tumori maligne avansate

Tumorile maligne avansate sunt dificil de vindecat. Pentru majoritatea tipurilor de cancer, chimioterapia este încă una dintre primele opțiuni de tratament. Cu toate acestea, unii pacienți nu pot adera la un ciclu eficient de chimioterapie, iar eficacitatea tratamentului și calitatea vieții sunt afectate din cauza efectelor secundare ale chimioterapiei. În alegerea tratamentului, ar trebui luate în considerare atât eficacitatea, cât și impactul tratamentului asupra calității vieții pacienților, pentru a prelungi durata de supraviețuire a pacienților cu cancer avansat și pentru a îmbunătăți calitatea vieții. Odată cu dezvoltarea medicinei de precizie și a cercetărilor aprofundate privind cancerul, se așteaptă ca terapia țintită să devină un nou punct de descoperire în tratamentul tumorilor maligne. În prezent, există unele medicamente țintite aplicate în tratamentul clinic și combinate cu alte metode de tratament, care vor oferi un nou concept terapeutic pentru tratamentul standard al multor tumori maligne.

În prezent, terapiile țintite au primit o atenție extinsă, iar medicamentele țintite anti-angiogenice au devenit unul dintre punctele fierbinți ale cercetării. Apatinibul este un inhibitor de tirozin-kinază cu moleculă mică care inhibă VEGFR-2 și se leagă de liganzi precum receptorul factorului de creștere endotelială vasculară VEGFR-2 pentru a inhiba angiogeneza tumorală . În comparație cu medicamentele care vizează VEGFR-1, apatinib, care vizează VEGFR-2, are o capacitate antiangiogenică superioară. Apatinib este unul dintre cele mai promițătoare medicamente cu țintă antiangiogenică. În prezent, apatinib a fost studiat experimental în diferite tipuri de cancer. Rezultatele au confirmat că apatinibul este o metodă eficientă pentru tratamentul tumorilor maligne. Apatinibul combinat cu chimioterapia sau terapia țintită poate îmbunătăți și mai mult eficacitatea clinică. Mai mult, experimentele conexe arată că apatinib este superior altor medicamente antiangiogenice și are o siguranță bună. Prin urmare, apatinibul este rezonabil și eficient pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancere avansate.

În cadrul unei reuniuni a Societății Americane de Oncologie Clinică din 2014, unii cercetători au raportat un studiu clinic de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al apatinibului ca regim de linia a treia pentru cancerul gastric avansat și tumorile de joncțiune gastroesofagiană. Ca urmare, durata mediană a supraviețuirii globale (4,7 și 6,5 luni) și a duratei PFS (1,8 și 2,6 luni) a pacienților cu cancer gastric avansat și, respectiv, cu tumori de joncțiune gastroesofagiană au fost semnificativ mai mari în grupul apatinib decât în grupul placebo. Apatinib a prezentat, de asemenea, o eficacitate bună în studiile clinice de fază II privind cancerul de sân triplu negativ metastatic , cu un ORR și DCR de 16,7 și, respectiv, 66,7%. În plus, apatinib este utilizat și în alte tumori, inclusiv în cazul cancerului pulmonar avansat fără celule mici și al cancerului hepatic avansat. Studiile clinice de fază II privind aceste tumori sugerează că apatinib poate prelungi semnificativ PFS la pacienți și că pacienții au prezentat diferite ORR și DCR . În acest studiu, pacienții au avut un ORR de 16,1%, un DCR de 64,5% și o PFS mediană de 2,66 luni, similar cu rezultatele studiului de mai sus. Pacienții cu multiple tumori maligne avansate și eșecuri terapeutice după regimul standard care au fost tratați cu apatinib au prezentat în continuare rezultate îmbunătățite. În plus, pentru pacienții cu scoruri ECOG de 1 până la 2 și < 3 situsuri metastatice, aceste rate au fost mai mari decât cele pentru pacienții cu scoruri ECOG de ≥3 și ≥ 3 metastaze (ambele P < 0,05), ceea ce indică faptul că starea fizică a acestor pacienți a fost îmbunătățită. Cu cât gradul de progresie a tumorii a fost mai mic, cu atât mai bun a fost efectul terapeutic al apatinibului.

Studiile au arătat că apatinibul poate inhiba pomparea efluxului mediat de gena transportoare P-glicoproteină (gena transportoare de tip ATP-binding cassette subfamilia B membră 1, ABCB1), proteina 1 asociată rezistenței multidrog (MRP1), gena transportoare a subfamiliei C membră 1 a casetei de legare a ATP (ABCC1), proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP) și subfamilia G membră 2 a casetei de legare a ATP (ABCG2) pentru a inversa rezistența multidrog în celulele tumorale solide . În plus, apatinibul poate, de asemenea, să reglementeze în jos fosforilarea kinazei 1/2 reglată de semnalul extracelular și fosforilarea proteinei kinazei B, să inducă apoptoza și să inhibe proliferarea celulelor leucemice HL-60 rezistente la mai multe medicamente și să crească efectul ucigaș al tratamentului cu doxorubicină asociat asupra celulelor leucemice cu expresie ridicată a ABCB-1 . În acest studiu, ORR, DCR și PFS ale pacienților tratați cu regimuri de linia a doua și a treia au fost ușor mai mari decât cele tratate cu regimul de primă linie, ceea ce sugerează că pacienții cu rezistență la medicamente la chimioterapia de linia a doua și a treia ar putea fi încă capabili să obțină un efect bun al tratamentului cu apatinib. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește timpul DCR sau PFS între pacienții tratați cu diferite regimuri (P > 0,05), ceea ce poate fi legat de dimensiunea mică a eșantionului. Este demn de remarcat faptul că medicamentele antiangiogenice au, de asemenea, problema rezistenței la medicamente, ceea ce le poate face ineficiente după o perioadă de tratament. În cazul recidivei tumorale, acest efect se poate datora căilor de semnalizare VEGFR independente de tumoră, care sunt compensate de alte căi de semnalizare. Există, de asemenea, multe studii clinice care au încercat să combine apatinibul cu chimioterapia pentru a controla rezistența la medicamente.

Printre diferitele tipuri de tumori, cancerul neuroendocrin are un grad relativ ridicat de malignitate și este predispus la recidivă și metastaze. În prezent, principalul tratament este chirurgia. Pacienții în stadiu avansat sunt relativ rezistenți la chimioterapie și se iau în considerare octreotida și everolimus. Sunitinib și altele sunt administrate ca medicamente de primă linie. Dintre cei 3 pacienți cu carcinom neuroendocrin din acest studiu, 1 pacient a progresat cu regimul de linia a treia și a obținut o remisiune parțială după tratamentul cu apatinib. Durata PFS a fost de 11,5 luni. Ceilalți 2 pacienți au menținut boala stabilă, cu o durată PFS de > 9 luni. Acești 3 pacienți continuau să ia medicamentul; 1 pacient cu cancer endometrial a fost ameliorat parțial, iar timpul PFS a fost de 4,6 luni; 1 pacient cu cancer de col uterin a obținut, de asemenea, o boală stabilă și a menținut PFS timp de 6,2 luni; acest pacient este în prezent pe medicație de întreținere. Acest rezultat sugerează că apatinib poate obține rezultate mai bune în cazul tumorilor menționate mai sus decât în cazul altor tipuri de tumori. În prezent, nu există o terapie țintită eficientă pentru cancerul de sân triplu negativ, iar chimioterapia rămâne principalul tratament. Acest studiu a inclus 10 pacienți cu cancer de sân avansat, dintre care 7 aveau cancer de sân triplu negativ avansat. După aplicarea apatinibului, 1 pacient a fost ameliorat parțial, 3 pacienți au obținut o boală stabilă, iar durata mediană a PFS a fost de 1,1 luni. Astfel, apatinib poate fi un tratament eficient pentru pacientele cu cancer de sân triplu-negativ care au opțiuni de tratament limitate și un prognostic slab. Din cauza acoperirii largi a tipurilor de boală în acest studiu, dimensiunea eșantionului pentru fiecare tip de boală a fost mică, iar valoarea rezultatelor analizei este limitată. În studiile ulterioare, dimensiunea eșantionului ar putea fi luată în considerare pentru o extindere ulterioară sau ar putea fi studiat în continuare un singur tip de boală.

În acest studiu, cele mai frecvente evenimente adverse au fost hipertensiunea, neutropenia și sindromul mână-picior, similare cu cele raportate în alte literaturi de specialitate . Cu toate acestea, majoritatea pacienților pot continua să ia medicamentul după reducere sau retragere, iar toleranța este bună. Dintre pacienții noștri, 1 pacient, care a fost tratat cu capecitabină în timp ce lua apatinib, a murit de hemoragie cerebrală din cauza trombocitopeniei în stadiul IV. Nu există o bază definitivă care să dovedească faptul că apatinibul combinat cu chimioterapia este superior tratamentului cu un singur agent și este necesar un studiu clinic riguros pentru a explora eficacitatea și siguranța acestui regim și pentru a găsi un grup adecvat pentru chimioterapie.

.