Etichetă: ANTIZOL- fomepizol injectabil

Mecanism de acțiune: Antizol® (fomepizol) este un inhibitor competitiv al alcool dehidrogenazei. Alcoolul dehidrogenază catalizează oxidarea etanolului în acetaldehidă. Alcoolul dehidrogenază catalizează, de asemenea, etapele inițiale în metabolismul etilenglicolului și al metanolului în metaboliții lor toxici.

Etilenglicolul, componenta principală a majorității antigelurilor și lichidelor de răcire, este metabolizat în glicoaldehidă, care suferă oxidări secvențiale ulterioare pentru a produce glicolat, glioxilat și oxalat. Glicolatul și oxalatul sunt subprodusele metabolice responsabile în principal pentru acidoza metabolică și leziunile renale observate în toxicoza cu etilen glicol. Doza letală de etilenglicol la om este de aproximativ 1,4 ml/kg.

Metanolul, principala componentă a lichidului pentru ștergătoarele de parbriz, este metabolizat lent prin intermediul alcool dehidrogenazei în formaldehidă, cu oxidare ulterioară prin intermediul formaldehidei dehidrogenazei pentru a produce acid formic. Acidul formic este principalul responsabil pentru acidoza metabolică și tulburările vizuale (de exemplu, scăderea acuității vizuale și posibila orbire) asociate cu intoxicația cu metanol. O doză letală de metanol la om este de aproximativ 1-2 ml/kg.

Fomepizol a demonstrat in vitro că blochează activitatea enzimei alcool dehidrogenază în ficatul de câine, maimuță și om. Concentrația de fomepizol la care alcool dehidrogenaza este inhibată cu 50% in vitro este de aproximativ 0,1 μmol/L.

Într-un studiu efectuat pe câini cărora li s-a administrat o doză letală de etilenglicol, la fiecare trei animale s-a administrat fomepizol, etanol sau au fost lăsate netratate (grup de control). Cele trei animale din grupul netratat au devenit progresiv obtuze, moribunde și au murit. La necropsie, toți cei trei câini prezentau leziuni tubulare renale grave. Fomepizolul sau etanolul, administrate la 3 ore după ingestia de etilenglicol, au atenuat acidoza metabolică și au prevenit leziunile tubulare renale asociate cu intoxicația cu etilenglicol.

Diverse studii au demonstrat că concentrațiile plasmatice de Antizol® de aproximativ 10μmol/L (0,82 mg/L) la maimuțe sunt suficiente pentru a inhiba metabolismul metanolului la formiat, care este, de asemenea, mediat de alcool dehidrogenază. Pe baza acestor rezultate, au fost vizate concentrații de Antizol® la om cuprinse între 100 și 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) pentru a asigura concentrații plasmatice adecvate pentru inhibarea eficientă a alcool dehidrogenazei.

La voluntari sănătoși, dozele orale de Antizol® (10-20 mg/kg) au redus semnificativ rata de eliminare a unor doze moderate de etanol, care este, de asemenea, metabolizat prin acțiunea alcool dehidrogenazei (vezi pct. PRECAUȚII, Interacțiuni cu alte medicamente).

Farmacocinetică: Timpul de înjumătățire plasmatică a Antizol® variază în funcție de doză, chiar și la pacienții cu funcție renală normală, și nu a fost calculat.

Distribuție: După perfuzia intravenoasă, Antizol® se distribuie rapid în apa corporală totală. Volumul de distribuție este cuprins între 0,6 L/kg și 1,02 L/kg.

Metabolism: La voluntari sănătoși, numai 1-3,5% din doza administrată de Antizol® (7-20 mg/kg oral și IV) a fost excretată neschimbată în urină, ceea ce indică faptul că metabolismul este principala cale de eliminare. La om, metabolitul primar al Antizol® este 4-carboxipirazolul (aproximativ 80-85% din doza administrată), care este excretat în urină. Alți metaboliți ai Antizol® observați în urină sunt 4-hidroximetilpirazol și conjugatele N-glucuronide ale 4-carboxipirazolului și 4-hidroximetilpirazolului.

Excreție: Eliminarea Antizol® este cel mai bine caracterizată de cinetica Michaelis-Menten după doze acute, cu o eliminare saturabilă care apare la concentrații sanguine terapeutice.

Cu doze multiple, Antizol® își induce rapid propriul metabolism prin intermediul sistemului oxidazei cu funcție mixtă a citocromului P450, ceea ce produce o creștere semnificativă a ratei de eliminare după aproximativ 30-40 de ore. După inducerea enzimatică, eliminarea urmează o cinetică de ordinul întâi.

Populații speciale:

Geriatric: Antizol® (fomepizol) injectabil nu a fost studiat suficient pentru a determina dacă farmacocinetica diferă pentru o populație geriatrică.

Pediatric: Antizol® nu a fost studiat suficient pentru a determina dacă farmacocinetica diferă pentru o populație pediatrică.

Gender: Antizol® nu a fost studiat suficient pentru a determina dacă farmacocinetica diferă între sexe.

Insuficiență renală: Metaboliții lui Antizol® sunt excretați renal. Nu au fost efectuate studii farmacocinetice definitive pentru a evalua farmacocinetica la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiență hepatică: Antizol® este metabolizat prin ficat, dar nu au fost efectuate studii farmacocinetice definitive la subiecții cu insuficiență hepatică.

Studii clinice: Eficacitatea Antizol® în tratamentul intoxicației cu etilenglicol și metanol a fost studiată în două studii clinice prospective, în SUA, fără grupuri de control concomitent. Paisprezece din 16 pacienți din studiul cu etilenglicol și 7 din 11 pacienți din studiul cu metanol au fost supuși la hemodializă din cauza intoxicației severe (vezi pct. DOZE ȘI ADMINISTRARE). Toți pacienții au primit Antizol® la scurt timp după internare.

Rezultatele acestor două studii furnizează dovezi că Antizol® blochează metabolismul etilen glicolului și al metanolului mediat de alcool dehidrogenază în mediul clinic. În ambele studii, concentrațiile plasmatice ale metaboliților toxici ai etilenglicolului și metanolului nu au reușit să crească în fazele inițiale ale tratamentului. Cu toate acestea, relația cu tratamentul cu Antizol® a fost încurcată de hemodializă și de concentrațiile semnificative de etanol în sânge la mulți dintre pacienți. Cu toate acestea, în perioada (perioadele) de după dializă, când concentrațiile de etanol au fost nesemnificative și concentrațiile de etilen glicol sau metanol au fost > 20 mg/dL, administrarea de Antizol® singur a blocat orice creștere a concentrațiilor de glicolat, respectiv de formiat.

Într-un studiu francez separat, 5 pacienți au prezentat concentrații de etilen glicol cuprinse între 46,5 și 345 mg/dL, concentrații nesemnificative de etanol în sânge și o funcție renală normală. Acești pacienți au fost tratați numai cu fomepizol, fără hemodializă, și niciunul nu a prezentat semne de leziuni renale.

.