Evaluări actigrafice ale ciclurilor circadiene de somn și veghe în stările de vegetație și de minimă conștiință

Pe baza deschiderii și închiderii periodice a ochilor, se consideră că pacienții din VS și MCS au conservat ritmurile circadiene de somn și veghe. Cu toate acestea, prin intermediul unei măsuri indirecte a ritmicității somn-veghe – actigrafia încheieturii mâinii – am arătat că o proporție semnificativă a acestor pacienți nu prezintă ritmuri circadiene somn-veghe fiabile din punct de vedere statistic. Variabilitatea observată la diferiți pacienți este în concordanță cu studiile anterioare de mai mică amploare privind ritmicitatea circadiană în VS și MCS (a se vedea Context) și este prima dovadă dintr-un studiu la scară largă a ciclului somn-veghe folosind metoda ieftină și neinvazivă a actigrafiei încheieturii mâinii.

În timp ce nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește proporția de pacienți care prezintă ritmuri semnificative de somn-veghe între pacienții cu VS și MCS, bonitatea de potrivire a ritmurilor circadiene în datele pacienților cu MCS a fost semnificativ mai mare decât cea a pacienților cu VS (a se vedea figura 1). Acest rezultat indică faptul că ciclurile circadiene somn-veghe ale pacienților MCS au fost semnificativ mai fiabile din punct de vedere statistic decât cele ale pacienților VS. Este important de menționat că acest lucru a rămas valabil și atunci când s-a luat în considerare morfologia ritmului (adică mezorul și amplitudinea acestuia), ceea ce indică faptul că efectul diagnosticului asupra fiabilității statistice a ritmurilor circadiene nu este determinat de simple diferențe în ceea ce privește cantitatea de mișcare a unui pacient, ci mai degrabă reflectă diferențele în ritmicitatea circadiană cu care are loc această mișcare.

Se consideră că un ceas biologic principal din nucleii suprachiasmatici hipotalamici (SCN) menține sincronizarea ritmurilor circadiene. La rândul său, SCN modulează activitatea sistemului de activare reticulară ascendentă (ARAS) – un circuit de nuclei subcorticali responsabili de promovarea stării de veghe (a se vedea pentru o analiză). O regiune a ARAS – talamusul central – este cunoscută ca fiind crucială pentru reglarea stării de excitație și a fost legată de tulburările de conștiință prezentate de pacienții cu VS și MCS . Într-adevăr, gradul de atrofie în această regiune a talamusului a fost asociat cu gradul de dizabilitate prezentat de acești pacienți . În sens mai larg, s-a observat o atrofie talamică mai mare la pacienții cu VS în raport cu pacienții cu MCS, folosind imagistica de tensiune de difuzie (DTI) in vivo. Ritmurile circadiene mai slabe de somn-veghe mai slabe observate la pacienții cu VS în studiul actual sunt, prin urmare, în întregime în concordanță cu aceste modele diferențiale de afectare a talamusului.

S-a demonstrat, de asemenea, că etiologia are un efect mic asupra cantității pe care pacienții o mișcau în timpul perioadelor de activitate (amplitudine) și asupra fiabilității statistice a ritmului circadian (goodness-of-fit). În mod similar, Bekinschtein et al. au observat ritmuri circadiene fiabile ale temperaturii doar la pacienții cu TBI VS, dar nu și la pacienții care nu au suferit TBI, în timp ce De Weer et al. au detectat modificări ale activității de somn-veghe doar la pacienții cu TBI MCS. Neuropatologia primară asociată cu TBI este o leziune axonală difuză cu o conservare relativă a cortexului, în timp ce non-TBI implică leziuni mai răspândite la nivelul cortexului și al ganglionilor bazali . Prin urmare, afectarea mai mare a ritmurilor circadiene la pacienții fără TCC în raport cu pacienții cu TCC raportată aici este în concordanță cu modelele generale de neuropatologie asociate cu cele două etiologii. Într-adevăr, s-a demonstrat că modelele de șoareci de leziuni cerebrale hipoxice au ca rezultat afectarea ciclului somn-veghe .

Au fost observate, de asemenea, relații semnificative între profilurile comportamentale ale pacienților – așa cum sunt indexate de sub-scalele lor CRS-R – și aspecte ale ritmicității lor circadiene. S-a constatat o relație pozitivă semnificativă între subscala motorie și mezor și amplitudinea ritmului. Subscala motorie a CRS-R este punctată de la tonusul motor flaccid, la cel mai scăzut, până la manipularea obiectelor și răspunsurile motorii automate, la cel mai ridicat (înainte de ieșirea din MCS). Deoarece mișcările încheieturii mâinii au fost folosite pentru a măsura indirect ritmurile circadiene, nu este surprinzător faptul că cantitățile mai mari de mișcare prezentate de pacienți de-a lungul perioadei de înregistrare (mezor, amplitudine) sunt legate de abilitățile lor generale de a produce ieșire motorie în timpul evaluărilor comportamentale. Acest rezultat sugerează necesitatea de a fi precauți în utilizarea actigrafiei pentru evaluarea ritmurilor circadiene de somn-veghe, deoarece acestea se bazează pe producția motorie pentru ca un ritm să fie detectat. Cu toate acestea, analizele noastre au demonstrat că schimbările semnificative în fiabilitatea statistică a ritmurilor între diagnostice nu depind de cantitatea de mișcare produsă, sugerând că actigrafia poate fi utilizată pentru a evalua fiabilitatea statistică a ciclurilor circadiene de somn-veghe, indiferent de gradul de activitate prezentat de pacienți.

O combinație a subscalelor vizuale și motorii a prezis în mod semnificativ bonitatea de potrivire a ritmurilor circadiene. Scorul subscalei vizuale descrie comportamente de la sperietura vizuală absentă la nivelul cel mai scăzut, prin fixare și urmărire, până la recunoașterea obiectelor la nivelul cel mai ridicat. Această relație prezintă un interes deosebit, deoarece ceasul principal pentru ritmurile circadiene, SCN, este el însuși cronometrat de intrările de lumină de la retină în timpul zilei, precum și de melatonina de la glanda pineală pe timp de noapte . Mișcările oculare mai intenționate ale celor cu scoruri ridicate la subscala vizuală pot permite ca diferite niveluri de lumină să ajungă la retină – poate printr-o capacitate mai mare de orientare spre lumină sau de menținere a deschiderii ochilor pentru perioade mai lungi – și, în consecință, să ducă la o întărire a ritmului prin intermediul SCN. Valoarea predictivă a subscalei vizuale ar putea, prin urmare, să fie considerată ca fiind în concordanță cu înțelegerea noastră a generatorilor biologici ai ritmicității somn-veghe. Cu toate acestea, această concluzie este în mod necesar speculativă, deoarece nu este clar dacă o funcționare vizuală ridicată este asociată cu un grad mai mare de orientare spre lumină sau cu perioade mai lungi de deschidere a ochilor. Investigarea în continuare a acestei relații va contribui la înțelegerea noastră a indicilor exogeni care determină ritmurile circadiene la pacienții cu VS/MCS.

A fost găsită, de asemenea, o relație semnificativă între subscala vizuală a CRS-R și acrofaza (timpul de activitate maximă) a ritmului, dincolo de contribuția celorlalte subscale CRS-R sau a diagnosticului pacientului. Relația cu acrofaza reflectă tendința pacienților cu o funcționare vizuală mai bună de a fi mai activi mai târziu în cursul după-amiezii decât pacienții cu o funcționare vizuală mai slabă (scor vizual >= 1, acrofaza medie (SD) 18:20 (trei ore); scor vizual = 0, acrofaza medie (SD) 17:20 (două ore)). În concordanță cu această observație, expunerea la niveluri mai ridicate de lumină a fost asociată cu vârfuri mai târzii de activitate la persoanele instituționalizate . Cu toate acestea, vârfurile de activitate ale indivizilor sănătoși apar mai devreme în timpul zilei decât cele observate la pacienții de aici, de obicei între aproximativ 13:30p.m. și aproximativ 16:00p.m. . S-a observat că nivelurile de lumină experimentate de pacienții instituționalizați sunt considerabil mai mici decât cele ale persoanelor neinstituționalizate , și, deoarece pacienții din studiul actual au locuit într-o secție de spital în timpul perioadei de înregistrare, este probabil ca aceștia să fi fost expuși la niveluri anormal de fluctuante de lumină în comparație cu persoanele sănătoase. Din nefericire, nu am putut înregistra nivelurile de lumină în paralel cu actigrafia; cu toate acestea, studiile viitoare care să investigheze contribuția acestora la sincronizarea activității pacienților cu VS și MCS vor fi de neprețuit.

Din moment ce am dedus ritmurile circadiene ale pacienților din actigrafia încheieturii mâinii, este probabil ca înregistrările să conțină anumite niveluri de activitate exogenă, poate de la asistentele care au mutat pacientul din pat pe scaun. Deoarece toți acești pacienți au fost internați în aceeași secție a Spitalului Universitar din Liège ca parte a aceluiași protocol de cercetare, toți au primit niveluri echivalente de îngrijire și au fost implicați în aceleași evaluări pe parcursul zilei – de exemplu, teste comportamentale, PET și RMN. Ca urmare, potențialul zgomot exogen din date ar fi astfel distribuit în mod egal între toți pacienții. Prin urmare, concluziile noastre cu privire la efectele diagnosticului, etiologiei și profilului comportamental asupra ciclurilor somn-veghe, ar rămâne valabile în ciuda acestei potențiale confuzii. Utilizarea înregistrărilor video simultane ar permite excluderea activității care este generată în mod exogen și ar valida și mai mult constatările noastre.

Câteva medicamente prescrise pot avea, de asemenea, un efect asupra ritmurilor circadiene detectate prin actigrafie. De exemplu, tratamentul pentru spasticitate (de exemplu, cu baclofen) este comun la pacienții cu VS/MCS și poate crește cantitatea de mișcare care va fi detectată cu ajutorul actigrafiei, în timp ce medicamentele psihoactive (de exemplu, amantadina) pot servi, de asemenea, pentru a modula în mod exogen nivelul de excitație al unui pacient. Cu toate acestea, precauția în această privință nu se limitează la actigrafie, deoarece medicamentele psihoactive vor modifica, de asemenea, EEG-ul de repaus al unui pacient, modulând astfel nivelul de veghe care va fi dedus din polisomnografie. Datorită diferențelor în ceea ce privește dorințele familiilor și ale medicilor, o mare varietate de medicamente sunt prescrise pacienților cu VS și MCS (a se vedea tabelul 2 pentru detalii). Ca urmare, nu este posibil să se efectueze un control statistic pentru fiecare dintre aceste medicamente în parte, nici pentru numeroasele lor interacțiuni. Cu toate acestea, nu există niciun motiv pentru a crede că medicamentele prescrise ar diferi în mod sistematic între grupurile VS și MCS din cauza lipsei de recomandări de tratament pentru toți pacienții cu tulburări de conștiință (). Sunt necesare viitoare studii clinice controlate pentru a oferi informații despre efectele medicamentelor specifice nu numai asupra ritmicității circadiene, ci și asupra rezultatelor pacienților cu VS/MCS în general.

O ultimă avertizare este că absența aparentă a ritmurilor circadiene fiabile la unii dintre pacienții noștri poate fi rezultatul unei lipse de sensibilitate a metodei de actigrafie, mai degrabă decât absența reală a acestor ritmuri. În timp ce actigrafia încheieturii mâinii a fost validată pentru evaluarea somnului la pacienții cu tetraplegie C5 până la C7 , acești pacienți sunt totuși capabili de mișcări mici, dar intenționate ale încheieturii mâinii. Cu toate acestea, pacienții din VS sunt, prin definiție, incapabili să producă mișcări intenționate, deși mișcările spontane sunt frecvente. În mod similar, din cauza eterogenității leziunilor cerebrale ale acestor pacienți, nu este clar dacă prezența trezirii detectate prin actigrafie este neapărat un indiciu al trezirii cerebrale concomitente. Este necesară o validare viitoare a relației dintre măsurile polisomnografice și actigrafice ale somnului și trezirii la pacienții cu VS și MCS pentru a caracteriza pe deplin natura ritmurilor lor circadiene.

.