Farmacologie moleculară și celularăB-973, un nou modulator alosteric pozitiv cu piperazină al receptorului α7 al acetilcolinei nicotinice

Receptorul alfa7 (α7) al acetilcolinei nicotinice este o țintă terapeutică pentru tulburările cognitive. Aici descriem 3-(3,4-difluorofenil)-N-(1-(1-(6-(6-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)pirazin-2-il)etil)propanamida (B-973), o nouă moleculă cu conținut de piperazină care acționează ca modulator alosteric pozitiv al receptorului α7. Noi caracterizăm acțiunea B-973 asupra receptorului α7 folosind electrofiziologia și legarea radioligandului. La 0,1 mM de acetilcolină, 1 μM B-973 a potențat curenții de vârf induse de acetilcolină de 6 ori față de acetilcolina maximă (3 mM) și a încetinit desensibilizarea canalului, rezultând o creștere de 6900 de ori a transferului de sarcină. EC50 a B-973 a fost de aproximativ 0,3 μM la concentrații de acetilcolină cuprinse între 0,03 și 3 mM. La o concentrație de 1 μM, B-973 a decalat EC50 a vârfurilor de curenți de acetilcolină de la 0,30 mM în control la 0,007 mM. B-973 a încetinit dezactivarea canalului la eliminarea acetilcolinei (τ=50 s) și a crescut afinitatea agonistului α7 A-585539. În absența acetilcolinei adăugate în mod exogen, aplicarea de B-973 la concentrații >1 μM a indus curenți mari sensibili la metillicaconitină, sugerând că B-973 poate funcționa ca un Ago-PAM la concentrații mari. B-973 va fi o sondă utilă pentru investigarea consecințelor biologice ale creșterii activității receptorului α7 prin modulație alosterică.

.