Fiziologie în perspectivă: Structure and Function-Anatomy and Physiology Are Integral

„Anatomia este pentru fiziologie așa cum geografia este pentru istorie; ea descrie teatrul evenimentelor.” Acest citat aparține lui Jean François Fernel, medicul francez din secolul al XVI-lea care a introdus termenul de fiziologie pentru a descrie studiul funcțiilor organismului. Accentuând relația strânsă dintre anatomie și fiziologie, Fernel a urmat tradiția medicilor greci Herophilus și Erasistratus din secolul al III-lea î.Hr. care au lucrat la Muzeul din Alexandria. Aceștia au recunoscut importanța structurii în funcționarea corpului uman și au făcut multe descoperiri care au fost pierdute până la Renașterea științifică din secolele al XV-lea și al XVI-lea. În abordarea noastră reducționistă modernă a cercetării biomedicale, uităm adesea lecțiile învățate de la Fernel și Herophilus și Erasistratus, potrivit cărora, prin explorarea relației integrale dintre structură și funcție, obținem o înțelegere mai profundă a fiziologiei. În articolele de sinteză din acest număr al revistei Physiology, explorăm perspectivele oferite de examinarea legăturii dintre structură și funcție.

Modelurile de cultură celulară sunt utilizate frecvent pentru a avansa în înțelegerea fiziologiei noastre. Deși culturile celulare plate, bidimensionale (2D) au dominat cercetarea biomedicală din trecut, experimentele recente au trecut la utilizarea modelelor de culturi celulare tridimensionale (3D) care imită mai îndeaproape realitatea structurală a micro-mediului celular și oferă astfel o mai bună fundamentare a fiziologiei. În recenzia lor (3), Duval et al. discută provocările legate de crearea unor modele de culturi celulare 3D care să elucideze diferențele în ceea ce privește proliferarea, mișcarea, apoptoza, răspunsurile mecanice și matricea extracelulară. Ei oferă o evaluare critică a argumentelor pro și contra atât a abordărilor de cultură celulară 3D, cât și a celor 2D. Odată cu dezvoltarea ulterioară, modelele de culturi celulare 3D vor oferi probabil o platformă din ce în ce mai atractivă pentru cercetarea fiziologică de bază. Între timp, o înțelegere aprofundată a fiecărei metode de cultură ar trebui să îi ajute pe oamenii de știință să aleagă metoda optimă de cultură celulară pentru experimentul lor particular, crescând probabilitatea de a avansa cercetarea în domeniul terapiei cancerului, al diferențierii celulelor stem, al vindecării rănilor, al medicinei regenerative și în multe alte aplicații.

Relațiile structură/funcție ale țesuturilor și organelor noastre sunt menținute printr-un echilibru delicat al proliferării și diferențierii celulelor stem adulte rezidente în țesuturi. Prin încorporarea atât a semnalelor biologice locale, cât și a celor umorale, celulele stem adulte pot răspunde la schimbările interne și externe care afectează țesutul în care rezidă. Studierea mecanismelor moleculare și celulare ale comportamentului celulelor stem adulte oferă noi perspective asupra modului în care organismul nostru menține funcția organelor și a țesuturilor; perturbarea acestor semnale poate cauza – sau contribui la – patologii precum boala inflamatorie intestinală și cancerul. Din cauza mediului luminal dur al tractului gastrointestinal (GI), celulele stem adulte specifice țesutului sunt esențiale pentru restabilirea homeostaziei prin furnizarea unei surse continue de țesut epitelial regenerat. În recenzia lor (1), Andersson-Rolf și colegii săi discută modul în care celulele stem adulte guvernează homeostazia tisulară în cadrul reînnoirii normale a țesuturilor, precum și în prezența leziunilor locale și cronice. Prin încorporarea atât a semnalelor biologice locale, cât și a celor umorale, celulele stem adulte pot răspunde la schimbările interne și externe care afectează țesutul în care locuiesc. Aceștia prezintă utilizarea unui sistem de organoizi 3D pe bază de celule stem adulte pentru aplicații în domeniul screening-ului de medicamente, al biobancilor de țesuturi, al modelării bolilor și al unei potențiale terapii celulare. Cunoștințele dobândite recent în biologia celulelor stem adulte și dezvoltarea consecventă a tehnologiei organoidelor au extins în mod semnificativ posibilitățile experimentale de a studia bolile umane și oferă speranțe pentru dezvoltarea unor noi strategii terapeutice pentru medicina regenerativă

Un exemplu minunat de complex al relațiilor dintre structură și funcție este evidențiat de celulele endoteliale care căptușesc lumenul vaselor de sânge, unde ele mediază reglarea homeostatică a tonusului mușchilor netezi vasculari pentru a afecta fluxul sanguin și a se potrivi cu cererile metabolice ale țesuturilor pentru nutrienți și oxigen. După adolescență, majoritatea celulelor endoteliale sănătoase rămân în stare latentă până când sunt necesare pentru a ajuta la repararea țesuturilor rănite prin creșterea vascularizației. Disfuncția celulelor endoteliale are ca rezultat ischemia tisulară și este adesea observată în cazul îmbătrânirii și al afecțiunilor legate de vârstă, cum ar fi diabetul, atrofia musculară și osteoporoza. Eforturile clinice de promovare a angiogenezei s-au concentrat în mare parte pe căile factorilor de creștere, cu rezultate mixte. În recenzia lor (5), Sawada și Arany discută un repertoriu recent descoperit de molecule intracelulare endoteliale care sunt esențiale pentru metabolismul endotelial și care joacă un rol important în reglarea angiogenezei. Descoperirea faptului că celulele endoteliale sunt foarte glicolitice a dezvăluit glicoliza ca o potențială țintă terapeutică care afectează angiogeneza. Această focalizare terapeutică ar putea duce la progrese semnificative în tratamentul ischemiei în bolile cardiovasculare și în afecțiunile legate de vârstă, precum și pentru bolile caracterizate de perturbări metabolice, cum ar fi toleranța deficitară la glucoză și acumularea excesivă de lipide.

La omul adult, creierul constituie ~2% din greutatea totală a corpului, dar consumă aproape 20% din aportul total de oxigen. Oxigenul consumat este utilizat de mitocondrii pentru a produce ATP prin fosforilare oxidativă într-o serie de procese celulare cunoscute colectiv sub denumirea de bioenergetică mitocondrială. În același timp, biogeneza mitocondrială are loc în mod regulat în celulele sănătoase pentru a menține o populație adecvată de mitocondrii performante. În plus față de producția redusă de ATP, disfuncția bioenergeticii poate duce la creșterea generării de specii reactive de oxigen, ceea ce duce la stresul oxidativ mitocondrial care, la rândul său, întârzie biogeneza mitocondrială. În recenzia lor (2), Chan și Chan Chan explorează în mod specific rolul bioenergeticii și biogenezei mitocondriale defectuoase în fiziopatologia hipertensiunii asociate cu stresul oxidativ cerebral. Mai general, ei discută despre regulatorii genetici ai moleculelor cheie implicate în multitudinea de mecanisme celulare care guvernează bioenergetica și biogeneza mitocondrială. Disfuncția mitocondrială afectează funcțiile celulare generale, în special în organele cu cerințe energetice ridicate, cum ar fi creierul. O înțelegere mai aprofundată a fiziopatologiei bioenergeticii și biogenezei mitocondriale defectuoase ar putea duce la noi terapii pentru tratarea bolilor organelor cu cerere mare de energie, inclusiv hipertensiunea asociată stresului oxidativ cerebral.

Hiperreactivitatea căilor respiratorii la pacienții astmatici este definită ca o constricție crescută a căilor respiratorii ca răspuns la un anumit nivel de stimul. În plus, constricția căilor respiratorii hiperresponsive persistă adesea fără a afișa efectul dilatativ normal al unei inspirații profunde (DI). Constricția căilor respiratorii depinde de forța generată de mușchiul neted al căilor respiratorii (ASM) stimulat, care reflectă, de asemenea, o cascadă complexă de semnalizare. În recenzia lor (4), Lutchen și colegii examinează fiziopatologia care stă la baza hiperreactivității căilor respiratorii. Ei discută modul în care aparatul contractil al ASM depinde de istoricul dinamic al lungimii sale, dar într-un mod care este foarte dificil de transpus direct la răspunsul intact al căilor respiratorii. Ei explorează modul în care remodelarea peretelui căilor respiratorii poate amplifica tendința de supraconstrângere, făcându-l în același timp mai puțin receptiv la o DI prin creșterea rigidității sale. Mai mult, remodelarea eterogenă între căile respiratorii astmatice poate servi la amplificarea în continuare a scăderii funcției pulmonare totale, făcând în același timp ca o DI să fie și mai puțin eficientă. La aceasta se adaugă influența confuză a inflamației și a forțelor mecanice modificate în remodelarea căilor respiratorii în astm. În cele din urmă, tratamentul va trebui să aprecieze faptul că fiziopatologia astmului este o consecință emergentă a comportamentului de ansamblu al tuturor căilor respiratorii și al părților constitutive ale peretelui din întregul plămân.

CanaleleORAI sunt canale omniprezente, conducătoare de calciu, care au o importanță critică pentru un număr mare de funcții fiziologice, inclusiv, dar fără a se limita la funcția imunitară, dezvoltarea mușchilor scheletici, funcția cardiovasculară, dezvoltarea oaselor, a spermei și a smalțului, precum și producția de sudoare, lacrimi și lapte, printre altele. În recenzia lor (6), Trebak și Putney explorează aceste și alte roluri cruciale ale canalelor ionice ORAI, care sunt evidențiate de faptul că pacienții cu deficit de ORAI1 sunt imunodeficienți și suferă de hipotonie musculară, hipohidroză și displazie ectodermică și nu supraviețuiesc mult timp fără transplant de măduvă osoasă. Mutațiile în ORAI1 sau expresia modificată a acestor canale stau la baza unei mari colecții de boli, inclusiv imunodeficiența, autoimunitatea, distrofia musculară, hipertensiunea, remodelarea vasculară, astmul, hipertrofia cardiacă, sterilitatea și mai multe tipuri de cancere, pentru a cita doar câteva. Prin urmare, cercetarea mecanismelor de control transcripțional și translațional ORAI, a structurii moleculare a proteinelor ORAI la nivelul membranei plasmatice și a mecanismelor moleculare de reglare a acestora de către mesageri secundari și proteine de semnalizare este crucială pentru înțelegerea fiziologiei umane și pentru dezvoltarea de strategii terapeutice care să vizeze stările de boală în care este implicată perturbarea canalelor ORAI.

FOOTNOTES

• Niciun conflict de interese, financiar sau de altă natură, nu este declarat de către autor(i).