Frontiere în Microbiologie

Introducere

Diseminarea continuă a bacteriilor rezistente la mai multe medicamente (MDR) reprezintă o amenințare serioasă pentru sănătatea globală. Studiile microbiologice și epidemiologice comandate de instituții publice și private conturează un portret înspăimântător al apariției rezistenței la β-lactame atât în comunitate, cât și în mediul spitalicesc. Un mecanism major de rezistență la antibiotice în rândul bacteriilor Gram-negative este producerea de β-lactamaze. β-lactamazele sunt enzime care inactivează antibioticele β-lactame prin hidroliza legăturii amidice a inelului β-lactama. β-lactamazele sunt determinanți ai rezistenței bacteriene care sunt cunoscuți de peste șaptezeci de ani, însă detaliile evoluției, diseminării și capacității lor hidrolitice rămân încă o mare provocare științifică.

Două sisteme de clasificare sunt utilizate în prezent pentru a clasifica β-lactamazele. Introdus în urmă cu mai mult de treizeci de ani, sistemul de clasificare Ambler împarte β-lactamazele în patru clase (A, B, C și D) pe baza secvențelor lor de aminoacizi (Ambler, 1980). Sistemul de clasificare Bush-Medeiros-Jacoby grupează β-lactamazele în funcție de proprietățile funcționale; acest sistem de clasificare utilizează profilurile de substrat și de inhibitor în încercarea de a organiza enzimele în moduri care pot fi corelate cu fenotipul lor în izolatele clinice (Bush și Jacoby, 2010). Din motive de simplitate în această analiză, ne vom referi la sistemul de clasificare Ambler.

Enzimele din clasa A includ atât enzimele β-lactamaze mediate de plasmidă, cât și cele codificate cromozomal, care prezintă spectre largi (de exemplu, TEM-1 și SHV-1), spectre extinse (de exemplu, CTX-M-15) și activitate carbapenemază (de exemplu, KPC-2). Enzimele din clasa B sunt metalo-β-lactamaze (MBL) care pot hidroliza penicilinele, cefalosporinele și carbapenemele, cum ar fi metalo-β-lactamaza New Delhi (NDM-1), descrisă recent, care se găsește în Klebsiella pneumoniae și Escherichia coli (Kumarasamy et al., 2010). Enzimele din clasa C sunt cefalosporinaze care sunt codificate cromozomal, de exemplu, Pseudomonas aeruginosa AmpC inductibilă și β-lactamaza P99 de la Enterobacter spp. sau mediate de plasmidă, cum ar fi CMY-2, descoperită pentru prima dată la Escherichia coli. Enzimele din clasa D au o preferință de substrat pentru oxacilină și sunt denumite oxacilinaze (de exemplu, OXA-1). Cercetări recente au arătat că enzimele din clasa D sunt o clasă de β-lactamaze în expansiune rapidă și au enzime care pot hidroliza cefalosporine cu spectru extins (de exemplu, OXA-10) și carbapeneme (de exemplu, OXA-23). Mai multe enzime din clasa D se găsesc adesea la bacteriile nefermentante, cum ar fi P. aeruginosa și Acinetobacter baumannii și, ocazional, la E. coli și K. pneumoniae.

În prezent, există trei inhibitori de β-lactamază disponibili în comerț: acidul clavulanic, sulbactamul și tazobactamul (figura 1). Aceștia sunt inhibitori pe bază de mecanism care au o structură comună de β-lactame. Ca grup, aceștia sunt cel mai bine activi împotriva majorității β-lactamazelor din clasa A, excepțiile includ carbapenemia KPC-2 și TEM-urile și SHV-urile rezistente la inhibitori (IRT). Clavulanatul, sulbactamul și tazobactamul au un efect mai redus asupra enzimelor din clasa C și sunt, în esență, inactive împotriva enzimelor din clasa B și a majorității enzimelor din clasa D (Bush și Jacoby, 2010).

Încurajator, companiile farmaceutice dezvoltă în mod agresiv și introduc pe piață noi combinații de antibiotice β-lactame cu inhibitori de β-lactamază. Câteva dintre acestea sunt acum aproape de disponibilitatea clinică. O nouă concepție promițătoare pentru inhibitorii de β-lactamază a fost aceea de a se concentra asupra scheletelor care pot acila rapid o gamă largă de β-lactamaze, minimizând în același timp hidroliza. Această trecere în revistă se va concentra pe datele recente privind mecanismele de inhibiție ale acestor agenți noi, pe activitatea lor antimicrobiană și pe progresele înregistrate în studiile clinice ale acestora. În mod specific, avibactamul și MK-7655 sunt membri ai unei noi clase de inhibitori de β-lactamaze non-β-lactame numiți diazabiciclooctani (DBO) cu un spectru de activitate mai larg decât alți inhibitori. Modificările recente ale compușilor de acid boronic (BA) au condus la inhibitori AmpC foarte puternici ai E. coli, care sunt așteptați cu nerăbdare. În cele din urmă, descoperirea unui inhibitor „universal” de β-lactamază a fost un obiectiv important atât pentru mediul academic, cât și pentru industria farmaceutică, dar s-a dovedit a fi o adevărată provocare. Datele emergente arată că acest ideal ar putea să nu fie fezabil, iar cercetătorii care investighează mecanismele de inhibare a β-lactamazei vor trebui probabil să dezvolte strategii alternative.

Diazabiciciclooctanes

Avibactam

Avibactamul (AVI) este un compus non-β-lactaminic din clasa DBO-urilor (figura 2). Ca inhibitor al β-lactamazei, AVI inactivează β-lactamele printr-o reacție de acilare rapidă reversibilă și de dezacilare relativ lentă. Împotriva majorității β-lactamazelor de clasă A și de clasă C, acest lucru duce la un raport de rotație scăzut (Ehmann et al., 2012). Inhibarea β-lactamazei de către AVI este în cea mai mare parte reversibilă, iar AVI demonstrează un timp de înjumătățire de 16 minute pentru TEM-1, care se apropie foarte mult de un timp de generare a E. coli (Ehmann et al., 2012). Astfel, în ciuda reversibilității AVI, se preconizează că AVI rămâne legat de TEM-1 pe durata majorității ciclului de generație al E. coli, menținând astfel enzima inactivă. Spre deosebire de acidul clavulanic și de sulbactam, AVI nu induce producerea de β-lactamază (Coleman, 2011). Pe lângă TEM-1 și SHV-1, β-lactamazele importante din punct de vedere clinic care sunt ușor inhibate de AVI includ serin carbapenemia KPC-2, ESBL CTX-M-15, β-lactamazele din clasa C, cum ar fi AmpC și unele enzime din clasa D (OXA-48).

O evoluție interesantă este combinarea acestui inhibitor DBO cu o serie de antibiotice β-lactame care au fost utilizate în mod tradițional pentru tratarea bacteriilor Gram-negative. În ciuda tendinței acestei clase de antibiotice de a selecta ESBL-uri, cefalosporinele cu spectru extins sunt văzute ca parteneri potențiali deoarece au un spectru de activitate mai larg. Ca urmare, combinația ceftazidimă-AVI are o activitate puternică împotriva K. pneumoniae purtătoare de ESBL, cum ar fi SHV-5, a altor ESBL și a enzimelor AmpC și, de asemenea, împotriva majorității Klebsiella spp. care găzduiesc enzima KPC (Livermore et al., 2011). Împotriva P. aeruginosa, AVI inversează rezistența la ceftazidimă mediată de AmpC, reducând CMI pentru mutanți și izolate complet deprimate la ≤8 mg/L (Mushtaq et al., 2010). Din păcate, ceftazidima-AVI nu are activitate împotriva A. baumannii și a majorității speciilor de bacterii anaerobe (Citron et al., 2011; Zhanel et al, 2013).

Datele emergente din studiile clinice care sunt înregistrate arată că ceftazidima-AVI este la fel de eficientă ca și terapia cu carbapenem pentru infecțiile complicate ale tractului urinar (ITU) și infecțiile intraabdominale complicate (IIAC), inclusiv cele cauzate de organisme Gram-negative rezistente la cefalosporine cu spectru extins (Zhanel et al., 2013). Mai mult, un studiu recent al ceftazidimei-AVI plus metronidazol în tratamentul cIAI a constatat o rată de răspuns clinic favorabilă în comparație cu meropenemul (Lucasti et al., 2013).

Ceftarolina este o nouă cefalosporină semisintetică anti-Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) cu activitate cu spectru larg. Combinația ceftarolină-AVI este activă împotriva Enterobacteriaceae care produc KPC, diverse ESBL (tipuri CTX-M) și AmpC (enzime dereprimate cromozomial sau mediate de plasmidă), precum și împotriva celor care produc mai mult de unul dintre aceste tipuri de β-lactamaze (Castanheira et al., 2012b). Cu toate acestea, activitatea ceftarolinei împotriva Acinetobacter spp. și P. aeruginosa este limitată. Într-un studiu clinic privind infecțiile piciorului diabetic (care sunt adesea polimicrobiene), ceftarolina-AVI a redus CIM-urile ceftarolinei pentru tulpinile de Enterobacter spp. rezistente și o tulpină de Morganella, precum și pentru anaerobii Bacteroides fragilis și Prevotella spp. (Goldstein et al., 2013a). Un studiu clinic de fază 2 care compară ceftarolina-AVI cu doripenemul la adulții cu infecții urinare complicate este în curs de desfășurare1

Monobactamele rezistă la hidroliza de către MBL-uri, astfel că un alt partener promițător pentru AVI este aztreonamul. De exemplu, în cazul în care orice tulpină de Enterbacteriaceae și P. aeruginosa poartă MBL-uri și coproduce ESBL-uri sau AmpC, aztreonamul ar viza MBL-urile, în timp ce avibactamul ar inhiba ESBL-urile și AmpC (Livermore et al., 2011; Crandon et al., 2012). Ca atare, această combinație va fi o adiție foarte binevenită la lista de antibiotice, deoarece siguranța și eficacitatea aztreonamului sunt deja stabilite în practica clinică.

MK-7655

MK-7655, un nou DBO care este similar din punct de vedere structural cu AVI, cu excepția unui inel piperidinic suplimentar, prezintă sinergie în combinație cu imipenemul împotriva K. pneumoniae producătoare de KPC și P. aeruginosa care exprimă AmpC (Figura 2; Mangion et al, 2011; Hirsch et al., 2012). Studiile arată că, la o concentrație de 4 mg/L, MK-7655 reduce CMI ale imipenemului pentru Enterobacteriaceae cu carbapenemază KPC de la 16-64 mg/L la 0,12-1 mg/L (Livermore et al., 2013). Este interesant faptul că sinergia este observată, de asemenea, pentru Enterobacteriaceae cu rezistență la carbapeneme mediată de pierderea porinei. În rândul tulpinilor de P. aeruginosa, 4 mg/L de MK-7655 reduce CMI a imipenemului pentru toate izolatele, cu excepția celor cu MBL.

La începutul anului 2012 au început două studii clinice separate de fază 2 cu două doze (125 mg sau 250 mg) de MK-7655 plus imipenem-cilastatină vs. imipenem-cilastatină singur pentru tratamentul infecțiilor urinare complicate sau al infecțiilor infecțioase complicate de tip cIAI1. Rezultatele acestor studii sunt așteptate cu nerăbdare.

BAs

Efectele inhibitoare ale BAs asupra β-lactamazelor sunt cunoscute de câteva decenii. Borul formează o legătură reversibilă cu β-lactamazele. Studii recente au arătat că diferite BA sunt inhibitori de mare afinitate ai β-lactamazei AmpC din E. coli, ai β-lactamazelor de clasă A TEM-1, CTX-M și SHV-1 și ai β-lactamazei de clasă C, ADC-7 din Acinetobacter spp. și P. aeruginosa (Drawz et al., 2010a; Winkler et al., 2013). Multe BA se află în stadii incipiente de dezvoltare, însă progresul acestor compuși avansează rapid.

În ciuda numărului mare de BA în curs de dezvoltare, doar unul singur până în prezent se apropie de testele clinice. Prezentat pentru prima dată la Conferința Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy din 2012, RPX7009 este un nou inhibitor pe bază de bor în curs de dezvoltare în combinație cu biapenemul (RPX2003; Figura 3; Castanheira et al., 2012a; Hecker et al., 2012; Sabet et al., 2012). RPX7009 nu are activitate antibacteriană directă, dar sporește activitatea biapenemului împotriva Enterobacteriaceae producătoare de carbapenemază din clasa A (de exemplu, KPC, SME sau IMI/NMC-A; Livermore și Mushtaq, 2013). Mai mult, RPX7009 reduce CMI ale biapenemului împotriva Enterobacteriaceae cu medii complexe de β-lactamază (activitate AmpC sau ESBL) și pierderi de porină. Din păcate, RPX7009 nu inhibă MBL-urile de clasă B și carbapenemazele de clasă D. Împotriva Bacteroides și a altor anaerobi selectați, biapenemul și RPX7009 demonstrează o activitate comparabilă cu cea a meropenemului singur (Goldstein et al., 2013b). În ceea ce privește alți anaerobi (Fusobacterium spp și Prevotella), biapenemul și RPX7009 au o activitate rezonabilă. Clostridiile sunt o excepție notabilă, cu un interval care se extinde până la 8 mg/L. Așa cum era de așteptat față de Bacteroides producătoare de MBL, activitatea este slabă.

BAL30072 și BAL30376

BAL30072 (figura 4) este un nou monosulfactam siderophore similar cu aztreonamul. BAL30072 demonstrează activitate împotriva unei game largi de bacili Gram-negativi, inclusiv Acinetobacter spp., P. aeruginosa, Burkholderia cepacia și unele Enterobacteriaceae MDR (Page et al., 2010; Russo et al., 2011; Higgins et al., 2012). BAL30072 prezintă potență împotriva Enterobacteriaceae rezistente la carbapeneme, inclusiv cele cu enzime AmpC, ESBL și KPC, P. aeruginosa, inclusiv majoritatea tulpinilor cu MBL și majoritatea izolatelor de A. baumannii, cu excepția celor care produc OXA-58 (Mushtaq et al., 2013). Cu toate acestea, rezistența este încă observată în cazul izolatelor de K. pneumoniae ST258 purtătoare de KPC. Adăugarea de meropenem la BAL30072 crește activitatea împotriva anumitor izolate individuale de A. baumannii. BAL30072 se află în prezent într-un studiu de fază 1 și va fi probabil combinat cu meropenem în dezvoltarea clinică viitoare1.

În plus față de BAL30072, cercetătorii au dezvoltat, de asemenea, un alt compus cu o activitate largă împotriva β-lactamazelor, denumit BAL30376, care combină trei β-lactame: monobactamul siderofor BAL19764, monobactamul punte inhibitor al β-lactamazelor din clasa C BAL29880 pentru cefalosporinazele din clasa C și acidul clavulanic pentru a inhiba enzimele din clasa A (Bush și Macielag, 2010). Vor fi necesare analize suplimentare in vitro și studii pe animale ale BAL30376 înainte de a se clarifica calea de dezvoltare a acestuia.

New Carbapenems and Beyond

Dezvoltate inițial în anii 1970, carbapenemele se numără printre antibioticele cu cel mai larg spectru de acțiune în uz clinic. Un avantaj major al acestei clase de agenți este stabilitatea lor împotriva hidrolizei de către multe ESBL-uri și cefalosporinaze de clasă C. Proprietatea unică a carbapenemelor, care merită includerea lor în această analiză, este capacitatea lor de a inhiba atât β-lactamazele de clasă A, cât și cele de clasă C (Drawz și Bonomo, 2010; Papp-Wallace et al., 2011) și afinitatea lor ridicată pentru transpeptidazele și carboxipeptidazele bacteriene care sintetizează peretele celular pe bază de peptidoglican. Clasa carbapenemelor de β-lactame acționează ca „substraturi lente”. Analizele cristalografice arată modul în care acești compuși inactivează enzimele din clasele A și C pe bază de serină prin adoptarea unor conformații unice în situsul activ care defavorizează hidroliza (oxigenul carbonil în afara orificiului oxi-anionului). Celelalte părți ale acestei secțiuni vor examina promisiunile unora dintre aceste carbapeneme care sunt în afară de imipenem, meropenem, ertapenem și doripenem.

Biapenemul este disponibil în Japonia din 2002 și se află în prezent în faza 2 a studiului clinic în SUA. Biapenemul atinge o concentrație ridicată în țesutul respirator, ceea ce îl face o alegere atractivă pentru infecțiile pulmonare (Bassetti et al., 2011). Biapenemul este hidrolizat de MBL-uri, iar derivatul său biciclic are o afinitate semnificativă pentru aceste enzime (Garau et al., 2005). Dovezile experimentale recente arată că ar putea fi posibilă obținerea de noi inhibitori competitivi ai MBL-urilor B2 prin modificarea acestui compus biciclic (Gatti, 2012).

Razupenem (SMP-601; Figura 5) este un β-metilcarbapenem cu activitate împotriva MRSA, enterococii, inclusiv Enterococcus faecium și multe specii de Enterobacteriaceae. Activitatea razupenemului nu este abrogată de ESBL-uri, dar carbapenemazele AmpC și de clasă A par să o afecteze mai mult decât ertapenemul sau imipenemul (Livermore et al., 2009). Datele farmacodinamice sugerează că razupenemul poate fi dozat la fel pentru E. coli, Proteus mirabilis și Klebsiella spp. ca și pentru MRSA (MacGowan et al., 2011). Cu toate acestea, dezvoltarea razupenemului a fost întreruptă.

LK-157 este un nou carbapenem triciclic cu activitate inhibitoare puternică împotriva serin β-lactamazelor (figura 5; Plantan et al., 2007). LK-157 este un analog structural apropiat al sanfetrinemului, un antibiotic oral cu spectru larg de acțiune, a cărui dezvoltare a fost oprită după studiile clinice de fază 2 (Babini et al., 1998). LK-157 restabilește activitatea diminuată a antibioticelor β-lactamatice împotriva unui număr de tulpini bacteriene producătoare de ESBL de clasă A (cu excepția CTX-M și KPC), precum și de β-lactamaze de clasă C (Paukner et al., 2009). De remarcat, datele obținute pe un model de jejun de șobolan sugerează că acest compus are o bună biodisponibilitate, ceea ce ridică posibilitatea interesantă a unui agent oral cu spectru larg de acțiune împotriva enzimelor de clasă A și C (Iglicar et al., 2009).

S-649266 este un nou antibiotic ceferic care promite să fie stabil împotriva MBL-urilor2 Încă nu se cunosc detalii despre acest compus, dar primele rapoarte indică faptul că S-649266 este stabil împotriva tulpinilor producătoare de MBL și este eficace împotriva A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia și Burkholderia spp. Acesta nu este un nou inhibitor de β-lactamază, dar activitatea împotriva MBL-urilor merită o atenție deosebită.

CXA-202 este o combinație de ceftolozane (CXA-201) cu tazobactam (figura 5). Această formulare este destinată P. aeruginosa și altor tulpini MDR și a avansat în studiile de fază 3. În sine, acesta nu este un nou inhibitor de β-lactamază, dar este un nou partener. Activitatea sporită a partenerului cefalosporinic va fi examinată îndeaproape, deoarece această combinație reprezintă o nouă paradigmă de testare în acest domeniu.

Inhibitori ai enzimelor din clasa B

Cu excepția aztreonam-AVI, BAL30072 și S-649266, niciunul dintre celelalte β-lactame experimentale și inhibitori de β-lactamază menționați anterior nu are o activitate semnificativă împotriva izolatelor care exprimă MBL. Acest lucru este problematic deoarece MBL-urile se pot răspândi rapid prin intermediul elementelor genetice mobile, așa cum s-a văzut în cazul apariției globale a NDM-1 (Liu et al., 2013).

Mecanismele hidrolitice ale MBL-urilor sunt semnificativ diferite de alte clase de β-lactamaze, necesitând unul sau doi atomi de zinc în funcție de subclasă. Înțelegerea noastră a MBL-urilor este emergentă în comparație cu enzimele din clasele A și C mai bine studiate (Dubus et al., 1995; Powers și Shoichet, 2002; Chen et al., 2006, 2009; Fisher și Mobashery, 2009). O clasă de agenți care pare promițătoare împotriva MBL-urilor este reprezentată de derivații tiolici. Tiolii, inclusiv medicamentul antihipertensiv captopril, inhibă în mod eficient mai multe MBL-uri, inclusiv NDM-1 și enzimele din subclasa B1, B2 și B3 (Heinz et al., 2003; King et al., 2012). Compușii tiolici utilizează aceleași mecanisme de chelare a zincului și de deplasare hidrolitică. Studiile clinice suplimentare care utilizează acești compuși în combinație cu antibioticele par a fi justificate.

Provocări ale inhibării enzimelor din clasa D

Similare cu MBL-urile în diversitatea lor, β-lactamazele din clasa D sunt denumite de tip OXA datorită capacității lor de a hidroliza oxacilina. Profilurile lor de substrat variază de la cele cu spectru îngust la cele cu spectru larg, inclusiv carbapeneme (Nazik et al., 2012). În prezent, nu sunt disponibili inhibitori de β-lactamază eficienți împotriva enzimelor din clasa D, dar apar date promițătoare.

Sunt în curs de dezvoltare mai mulți inhibitori ai enzimelor din clasa D. De exemplu, sulfonele de penicilină substituite demonstrează eficacitate împotriva unui număr de enzime OXA, inclusiv OXA-24/40, o enzimă relevantă din punct de vedere clinic întâlnită la A. baumannii (Bou et al., 2010; Drawz et al., 2010b). Un compus în curs de dezvoltare, 4,7-dicloro-1-benzotien-2-il sulfonilaminometil BA (DSABA), este primul inhibitor de enzime din clasa D pe bază de BA. DSABA inhibă, de asemenea, enzimele de clasă A și C și demonstrează sinergie cu imipenemul împotriva A. baumannii (Tan et al., 2010). De asemenea, a fost descoperită o serie de inhibitori ai β-lactamazei tiofenil oxime fosfonați cu potență împotriva OXA-24/40 (Tan et al., 2011). Este interesant faptul că unul dintre compuși reduce CMI a imipenemului împotriva unei tulpini foarte rezistente la imipenem de A. baumannii producătoare de OXA-24/40.

Choosing the Right Partner Antibiotic and the Challenges Ahead

Determinarea β-lactamei ideale pentru un anumit inhibitor de β-lactamază și definirea raportului dintre inhibitor și acea β-lactamă este un proces complex. Într-adevăr, s-a sugerat că ar trebui să se țină seama de mai multe considerente: (1) capacitatea inhibitorului de a proteja inelul β-lactamazei împotriva hidrolizei de către enzimele țintă cheie; (2) cantitatea de inhibitor necesară pentru a proteja inelul β-lactamei; (3) fezabilitatea și stabilitatea formulării; (4) parametrii farmacocinetici și de dozare; și (5) costul (Shlaes, 2013). Cu toate acestea, este dificil să se utilizeze indicii farmacocinetici și farmacodinamici standard în cazul inhibitorilor, deoarece aceștia au o activitate antimicrobiană intrinsecă slabă sau deloc și, de obicei, sunt asociați cu un agent antimicrobian activ. Modelarea matematică reprezintă o abordare a acestor provocări. Utilizarea sistemelor matematice în modelele farmacodinamice poate ajuta la definirea regimurilor pentru inhibitori pentru a preveni etichetarea falsă a unui medicament ca fiind ineficient din cauza eșecurilor de dozare (Bush, 2012).

Raportarea unui singur izolat de K. pneumoniae care produce o serin carbapenemază, o MBL, o ESBL și o carbapenemază AmpC codificată în plasmidă subliniază provocarea pe care o reprezintă utilizarea antibioticelor β-lactamice în mediul clinic (Pournaras et al., 2010). Tratarea acestui tip de agent patogen cu un β-lactamină va necesita probabil un β-lactamină cu o stabilitate ridicată față de multe β-lactamaze comune (de exemplu, aztreonam), împreună cu doi sau mai mulți inhibitori de β-lactamaze care inhibă MBL-urile și β-lactamazele cu serină. Un exemplu este compusul triplu BAL30376 (Bush și Macielag, 2010; Livermore et al., 2010; Page et al., 2011). Pe lângă faptul că exercită un efect bactericid împotriva unei game largi de organisme producătoare de β-lactamaze, inclusiv tulpini care au fost rezistente la alte β-lactame (cu excepția carbapenemazelor KPC); BAL30376 este, de asemenea, relativ refractar la selecția de mutanți rezistenți (Page et al, 2011).

Perspective viitoare

Majoritatea compușilor analizați în această lucrare se află în stadii preclinice și (cu excepția AVI și MK-7655) sunt la ani distanță de disponibilitate. Astfel, ritmul de dezvoltare a medicamentelor trebuie să crească pentru a îndeplini obiectivul Societății Americane pentru Boli Infecțioase de a obține 10 noi medicamente sistemice pentru tratarea infecțiilor cauzate de bacterii rezistente până în 2020 (Infectious Diseases Society of America, 2010; Boucher et al., 2013). Lipsa medicamentelor candidate potențial active împotriva MBL-urilor reprezintă o mare îngrijorare. Pentru infecțiile cauzate de bacteriile care adăpostesc MBL-uri, opțiunile de tratament sunt limitate la polimixine, tigeciclină și fosfomicină. În plus, noi β-lactamaze sunt raportate la nivel mondial cu o frecvență alarmantă, ceea ce continuă să pună presiune asupra armamentarului nostru de antibiotice existent (Lamoureaux et al., 2013). În timp ce noii inhibitori de β-lactamaze cu noi mecanisme de acțiune oferă progrese substanțiale în comparație cu agenții disponibili în prezent, progresele incrementale ale claselor existente sunt, de asemenea, valoroase și ar trebui încurajate (Page și Heim, 2009). Căutarea îndelungată a unui inhibitor universal de β-lactamază devine din ce în ce mai quixotică, abordările mai pragmatice, cum ar fi combinațiile de medicamente, fiind în prezent o paradigmă de vârf.

Au fost propuse recent o multitudine de strategii pentru a revigora dezvoltarea de medicamente (Infectious Diseases Society of America, 2012; Spellberg et al., 2013). Printre acestea se numără efectuarea de studii clinice de superioritate și specifice organismului, transparența prin raportarea publică a utilizării antibioticelor legată de rambursare, utilizarea tehnicilor moleculare pentru confirmarea diagnosticului privind indicațiile antibioticelor și investigarea agenților care modifică răspunsurile imune ale gazdei la agenții patogeni pentru a eluda selecția rezistenței. Sugerăm, de asemenea, să se acorde atenție agenților alternativi cu activitate împotriva β-lactamazelor. Sunt justificate studii de cercetare suplimentare, mai ales că MBL-urile sunt factori importanți ai fenotipurilor panrezistente. Rămânem pozitivi în perspectivele noastre, deoarece progresele înregistrate până în prezent merită încrederea că noi medicamente vor fi disponibile foarte curând.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoștințe

Dr. R. Watkins este susținut de un grant de cercetare de la Akron General Foundation. El nu raportează niciun conflict de interese financiare. Nu a fost utilizată nicio asistență de redactare în realizarea acestui manuscris. Această lucrare a fost susținută parțial de fondurile și/sau facilitățile oferite de Departamentul de Afaceri ale Veteranilor din Cleveland, Programul de dezvoltare a carierei din cadrul Departamentului de Afaceri ale Veteranilor pentru Dr. K. M. Papp-Wallace, Programul de evaluare a meritelor din cadrul Departamentului de Afaceri ale Veteranilor și Geriatric Research Education and Clinical Center Veterans Integrated Service Network 10 pentru Dr. R. A. Bonomo. Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase al Institutelor Naționale de Sănătate sub numerele de atribuire R01 AI100560 și R01 AI063517 pentru Dr. R. A. Bonomo a sprijinit, de asemenea, această lucrare. Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă în mod necesar punctul de vedere oficial al National Institutes of Health. Dr. K. M. Papp-Wallace și R. A. Bonomo au primit finanțare pentru cercetare de la AstraZeneca, iar Dr. R. A. Bonomo este, de asemenea, sprijinit prin granturi de cercetare de la Merck și Rib-X.

Footnotes

1. ^www.clinicaltrials.gov
2. ^www.shionogi.com/pdf/RDmeeting2012.pdf

.