Frontiers in Molecular Neuroscience

Background

La mamifere, regiunile interconectate ale creierului, inclusiv lobii temporali mediali, corzile frontale și cingulate și diencefalul, susțin formarea de noi amintiri (Aggleton, 2014). O caracteristică importantă a acestor rețele neuronale extinse este convergența anatomică a conexiunilor corticale și ale lobilor temporali mediali în cadrul nucleilor anteriori (ATN) și al nucleilor laterodorsali (LD) ai talamusului. Dovezile comportamentale și fiziologice indică, de asemenea, că aceste structuri talamice sunt noduri importante în cadrul circuitelor de memorie. Cu toate acestea, modul în care ATN și LD influențează acest circuit nu este încă bine înțeles.

La om, afectarea ATN în urma unui accident vascular cerebral, a abuzului de alcool sau a tulburărilor neurodegenerative este asociată cu o capacitate afectată de a forma noi amintiri (Harding et al., 2000; Van der Werf et al., 2000, 2003; Carlesimo et al., 2011; Kopelman, 2015; Aggleton et al., 2016; Perry et al., 2018). Modelele animale cu leziuni ale ATN sunt, de asemenea, afectate în formarea de noi amintiri. De exemplu, leziunile localizate ale ATN la primatele non-umane au afectat învățarea nouă într-o sarcină de memorie de tip episodic (Parker și Gaffan, 1997). În mod similar, leziunile excitotoxice ale ATN la rozătoare duc în mod constant la deficite severe de memorie spațială în sarcini care implică navigația alocentrică (Aggleton și Brown, 1999; Mitchell și Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton și Nelson, 2015; Dalrymple-Alford și colab., 2015; Perry și colab., 2018; Wolff și Vann, 2019). Deficitele după leziunile ATN nu se limitează însă la navigația spațială. De exemplu, rozătoarele sunt, de asemenea, afectate la efectuarea de discriminări bicondiționale, la procesarea memoriei contextuale, la formarea de asociații perechi fixe între un obiect și o locație și la reproducerea memoriei exacte a ordinii temporale pentru o listă de mirosuri prezentate anterior (Sziklas și Petrides, 1999; Gibb și colab., 2006; Wolff și colab., 2006; Law și Smith, 2012; Dumont și colab., 2014). Contribuția LD la memoria spațială a fost până în prezent examinată în mod explicit doar în două studii. Într-un studiu, inactivarea LD a dus la creșterea erorilor de memorie de referință în labirintul cu braț radial, iar în celălalt studiu, leziunile excitotoxice ale LD au afectat achiziția watermaze și reținerea unei locații fixe a platformei (Mizumori et al., 1994; van Groen et al., 2002). Dovezi cauzale suplimentare din studiile pe șobolani care fie au combinat, fie au extins leziunile din LD cu cele din ATN susțin rolul său în memoria spațială (Warburton et al., 1997; Wilton et al., 2001).

ATN și LD se află la un punct de convergență în cadrul unei rețele complexe de conexiuni corticale și subcorticale (Figura 1; Aggleton et al., 2010; Jankowski et al., 2013; Dalrymple-Alford et al., 2015). Acestea includ legături extinse, adesea reciproce, cu cortexul frontal, cortexul cingular, în special cortexul retrosplenial (RSC), și formațiunea hipocampală (Shibata, 1998, 2000; van Groen et al., 2002; Shibata și Naito, 2005). Unul dintre principalele puncte de diferență între ATN și LD sunt aferențele subcorticale primare pe care le primesc. ATN își primesc aferențele ascendente primare de la corpurile mamilare (MB), care sunt, de asemenea, puternic implicate în procesarea mnemotehnică (Vann, 2010). Intrările către MB își au originea în sistemul vestibular și trec prin nucleii tegmentali midbrainici ai lui Gudden (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007). LD își primește aferențele ascendente primare de la structurile vizuale, inclusiv de la pretectum, coliculul superior și nucleul geniculat lateral ventral (Thompson și Robertson, 1987).

Nucleul ATN poate fi împărțit în trei subnuclei: nucleul anterodorsal (AD), nucleul anteroventral (AV) și nucleul anteromedial (AM: figura 1). Diferențele în conectivitatea lor au fost legate de distincții funcționale specifice între ele (Aggleton et al., 2010). Pentru o descriere excelentă a conectivității anatomice a ATN la toate speciile, a se vedea Bubb et al. (2017). În schimb, distincțiile anatomice și funcționale ale LD nu sunt la fel de bine definite, dar există unele dovezi pentru o diviziune dorsolaterală-ventromedială (Thompson și Robertson, 1987). Conectivitatea neuroanatomică cunoscută indică faptul că LD furnizează intrări vizuale cheie pentru sistemul hipocampal extins și cortexul entorhinal.

Se propune ca aspectul dorsal al LD și AD să facă parte dintr-un circuit lateral de direcție a capului, împreună cu postsubiculul, MB lateral și RSC (Taube, 2007). Acest circuit este caracterizat de celule care se declanșează în mod preferențial atunci când capul animalelor este orientat într-o anumită direcție, acționând oarecum ca o busolă. Dovezile recente indică faptul că celulele de direcție a capului, atât în LD, cât și în AD, au codificat separat direcțiile de orientare și de mișcare ale șobolanului (Enkhjargal et al., 2014). S-a raportat că celulele de direcție a capului din LD diferă de cele din AD, prin faptul că acestea sunt foarte dependente de indicii vizuale, în timp ce celulele de direcție a capului din AD pot forma focuri foarte direcționale după expunerea inițială la un mediu și pot fi menținute în absența indicilor vizuale (Mizumori și Williams, 1993; Goodridge et al., 1998). Aceste diferențe sunt probabil generate de diferențe în intrările lor respective (figura 1). Implicațiile funcționale ale acestor diferențe nu sunt încă clare, deși ambele tipuri de informații sunt în mod clar necesare pentru o navigare eficientă.

În contrast cu LD și AD, se propune ca AV și AM să facă parte dintr-un circuit theta cu MB medial, cortexul prefrontal (PFC), RSC și formațiunea hipocampală (Vann și Aggleton, 2004; Jankowski et al., 2013). Se crede că ritmurile theta (3-8 Hz la om, dar 4-12 Hz la rozătoare) din cadrul acestui circuit sincronizează populațiile de neuroni situate la distanță și oferă un cadru pentru comunicarea inter-structurală necesară pentru funcții cognitive complexe, cum ar fi procesarea memoriei (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk și Mackay, 2003; Rutishauser et al., 2010; Colgin, 2011). AV și AM conțin, de asemenea, unele celule de direcționare a capului, iar AM unele celule de tip grilă, ceea ce sugerează că acestea pot fi puncte de convergență importante între mai multe fluxuri de informații care sunt filtrate și transmise cortexului (Aggleton et al., 2010; Tsanov et al., 2011a,b,c; Jankowski et al., 2015).

Diferențe importante între LD, AV, AD și AM sunt, de asemenea, observate în modelul de conexiuni corticale pe care le primesc (Figura 1). Acest lucru este valabil în special pentru AM, care este legat de multe zone ale PFC, inclusiv PFC medial și cortexul cingular anterior (ACg; Hoover și Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013). Diferențe suplimentare se regăsesc în legăturile lor respective cu RSC. AD și AV sunt predominant interconectate cu RSC granular, care este implicat în principal în procesarea navigației, în timp ce AM este predominant conectat cu RSC dysgranular, care este implicat în principal în procesarea vizuală (van Groen și Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al., 1999; Shibata, 1998). LD are conexiuni reciproce atât cu RSC granular, cât și cu RSC disgranular (Sripanidkulchai și Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Mai mult, aferențele RSC către AD, AV și AM își au originea în stratul VI, sugerând că RSC modulează modul în care ATN comunică cu alte structuri, în timp ce LD primește atât intrări din stratul V (conducător), cât și din VI (modulator). LD are, de asemenea, proiecții reciproce cu aria 18b Brodmann din cortexul vizual, în timp ce AM se proiectează numai în cortexul vizual (Thompson și Robertson, 1987; van Groen și Wyss, 1992; Shibata și Naito, 2005). În cele din urmă, doar LD și AV împărtășesc conexiuni reciproce cu cortexul motor secundar, dar toți cei patru nuclei talamici se proiectează către cortexul entorhinal (Shibata și Naito, 2005).

Sumarul principiilor stabilite

Talamusul se află la o interfață importantă între cortex și numeroasele sale intrări. Fiecare parte a cortexului primește o intrare talamică și, cu câteva excepții, de exemplu, intrarea olfactivă, talamusul este singurul furnizor de informații senzoriale și subcorticale către cortex (Sherman, 2017). Primele studii privind releele senzoriale transtalamice au sugerat o replicare aproape unu la unu a semnalului aferent ascendent primar în talamus. Aceste constatări au condus la viziunea acum înrădăcinată a talamusului ca un releu pasiv de informații către cortex (Sherman, 2017). În această viziune, orice transformări relevante din punct de vedere cognitiv ale informațiilor senzoriale sau subcorticale ascendente ar avea loc numai după ce au trecut prin talamus și au ajuns la locurile de procesare de ordin superior din cortex (Halassa, 2018). În articolul lor de referință, Sherman și Guillery (1996) au contestat această viziune simplistă a funcției talamice, sugerând, în schimb, că talamusul conține cel puțin două tipuri de nuclei; nuclei de „prim ordin” ai informațiilor senzoriale sau subcorticale, așa cum s-a propus anterior, și, de asemenea, nuclei de ordin „superior” care influențează activitatea corticală prin susținerea „transferului” de informații de la o zonă a cortexului la alta. Citând o mare cantitate de dovezi anatomice și fiziologice privind calea vizuală formată de nucleul geniculat lateral, Sherman și Guillery (1996) au demonstrat că, chiar și în cazul nucleelor de prim ordin, rolul talamusului este foarte dinamic, având capacitatea de a modula informațiile pe care le transmite către cortex.

Nucleii de prim ordin

Nucleii talamici de „prim” ordin sunt cei care primesc aferențe ascendente primare sau intrări „driver” de la regiunile senzoriale periferice, sau subcorticale (Sherman și Guillery, 1996). Un exemplu este intrarea retinei în nucleul geniculat lateral al talamusului, care este „retransmisă” către cortexul vizual. Nucleii de prim ordin primesc, de asemenea, aferențe fine distincte „modulatoare” din stratul VI al cortexului (Sherman și Guillery, 1996; Sherman, 2016). Această modulare este în general legată de calea GABA inhibitorie care trece prin nucleul reticular talamic (TRN). Intrările modulatoare fac parte dintr-un circuit reciproc, ceea ce înseamnă că aferențele corticale din stratul VI se proiectează în aceeași regiune talamică care inervează neuronii corticali din stratul VI (Sherman, 2016). Intrările „conducătoare” furnizează intrarea funcțională majoră către celulele releu talamice, iar intrările „modulatoare” cortico-reticulare-talamice oferă un mijloc de „poartă” sau de control al fluxului de informații către cortex (Sherman, 2016).

Nucleii de ordin superior

În comparație cu nucleii de „primul” ordin, nucleii de ordin „superior” primesc puține sau deloc aferențe senzoriale sau subcorticale ascendente comparabile, dar primesc în schimb două tipuri de aferențe de la cortex (Sherman și Guillery, 1996). Unul dintre acestea este la fel ca inputul modulator al stratului VI cortico-reticular-talamic primit de nucleii de prim ordin. Celălalt este alcătuit din aferențe grosiere de la celulele piramidale situate în stratul V (Sherman, 2016). Prin urmare, nucleii de ordin superior reprezintă o parte a unei căi cortico-talamo-corticale de tip feed-forward care „retransmite” informații dintr-o parte a cortexului în alta. În mod interesant, dovezi recente au arătat că activarea optogenetică a nucleului talamic mediodorsal (MD), un nucleu de ordin superior pentru PFC, nu pare să modifice specificitatea reprezentărilor corticale, ci mai degrabă îmbunătățește conectivitatea locală efectivă în cadrul PFC (Schmitt et al., 2017).

Datorită proeminenței ATN și LD în formarea memoriei, merită să ne gândim la modul în care acestea s-ar putea încadra în modelul lui Sherman și Guillery (1996). O astfel de considerație conduce la o serie de ipoteze testabile cu privire la contribuția funcțională a ATN și LD la circuitul extins mai larg al memoriei hipocampale și poate că ar putea să ne ajute să înțelegem mai bine de ce apar deficite de memorie atât de profunde atunci când acestea sunt deteriorate. Următoarea secțiune examinează stadiul actual al cunoștințelor noastre în ceea ce privește interacțiunile funcționale dintre ATN, LD și site-urile corticale interconectate ale acestora.

Situația actuală a cunoștințelor

Diferențele neuroanatomice cunoscute indică faptul că, mai degrabă decât să considerăm fie ATN, fie LD ca o structură întreagă, ar trebui să considerăm în schimb subnucleii lor ca entități separate. Lucrările anterioare au arătat că atributele fiziologice ale intrărilor conducătoare către DA de la MB laterală și aferențele modulatoare din cortex îl implică ca un releu de prim ordin (Petrof și Sherman, 2009). Mai mult, noi dovezi moleculare au întărit eterogenitatea funcțională a subnucleilor ATN. Phillips et al. (2018) au dezvoltat un atlas transcriptomic cuprinzător al talamusului de șoarece. Majoritatea nucleilor talamici aparțin unuia dintre cele trei grupuri majore, care par să se afle pe un singur continuum legat de axa mediodorsală talamică, orice regiune corticală dată primind intrări de la fiecare dintre aceste grupuri. În mod interesant, subnucleii ATN nu s-au grupat împreună, mai degrabă AV împreună cu LD s-au încadrat în clusterul „primar”. Nuclee din cadrul acestui cluster au fost îmbogățite în gene care codifică neurotransmițători, canale ionice și molecule de semnalizare, toate acestea contribuind la o cinetică mai rapidă a canalelor și la potențiale de acțiune mai înguste. În schimb, AM, împreună cu regiuni precum MD, s-au încadrat în clusterul „secundar”, care au fost puternic îmbogățite în gene neuromodulatoare. Există dovezi puternice că cel puțin un subnucleu al MD, MD parvocelular la primatele non-umane, este un releu de ordin superior pentru PFC dorsolateral, deoarece primește intrări atât de la neuronii din stratul V, cât și de la cei din stratul VI și pare să moduleze conectivitatea intercorticală (Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018). AM pare, de asemenea, să primească intrări de la straturile V și VI ale cortexului, cel puțin la primatele non-umane, ceea ce ridică posibilitatea ca acesta să acționeze ca un releu de ordin superior (Xiao et al., 2009), deși la șobolan, a fost clasificat ca un releu de ordinul întâi (Varela, 2014). În mod interesant, DA de șoarece nu pare să se conformeze niciunuia dintre cele trei clustere definite de Phillips et al. (2018).

În plus față de aceste diferențe moleculare, există tot mai multe dovezi că ATN este mai mult decât un releu pasiv al informațiilor hipotalamice și ale trunchiului cerebral către cortex. Lucrările recente au arătat modul în care manipulările selective în ATN au un impact profund asupra multor structuri din cortexul limbic, contribuind probabil la deficitele cognitive observate la mamiferele cu leziuni ale ATN. De exemplu, inactivarea temporară a ATN la șobolani a alterat modelele de ardere de tip grilă ale neuronilor din cortexul entorinal medial (MEC), în timp ce leziunile ATN au redus numărul de neuroni cu celule de tip grilă din MEC (Winter et al., 2015). Aceste dovezi susțin ipoteza că intrările celulelor de direcție a capului de la ATN sunt implicate în formarea modelelor de celule grilă din MEC (Winter et al., 2015). Mai mult, trasoarele virale au demonstrat calea pentru transferul de informații privind direcția capului de la AD la MEC prin presubiculum (Huang et al., 2017), microcircuitul inhibitor din presubiculum menținând posibil semnalul de direcție a capului (Simonnet et al., 2017; Simonnet și Fricker, 2018). În plus, leziunile ATN la șobolani determină, de asemenea, modificări microstructurale în hipocampus și RSC (Harland et al., 2014). Împreună cu deficiențe severe ale memoriei spațiale, Harland et al. (2014) au observat reduceri substanțiale ale densității coloanelor dendritice, care sunt asociate cu plasticitatea sinaptică în cortexul CA1 al hipocampului și în cortexul b granular RSC. În cele din urmă, stimularea de înaltă frecvență (~130 Hz) a ATN la rozătoare a crescut neurogeneza în gyrusul dentat și a ajutat performanța în sarcinile de memorie (Toda et al., 2008; Encinas et al., 2011; Hamani et al., 2011).

În mod similar, stimularea ATN la mamiferele mai mari a modulat potențialul de câmp hipocampal într-o manieră dependentă de frecvență și a crescut răspunsul BOLD în hipocampus și PFC (Stypulkowski et al., 2014; Gibson et al, 2016); și, în cele din urmă, la oameni, înregistrările de la mai mulți electrozi de adâncime la pacienții cu epilepsie au arătat că stimularea de înaltă frecvență (~130 Hz) a ATN a fost capabilă să decupleze rețelele neuronale la scară mare care includeau hipocampul, cortexul insular, cortexul parahipocampal și PFC dorsolateral (Yu et al, 2018).

Direcții viitoare

Înțelegerea noastră privind interacțiunile cortico-talamo-corticale și scopul acestora sunt încă limitate, în special în ceea ce privește releele de ordin superior. Cu toate acestea, pe baza descoperirilor actuale, se pare că există unele dovezi că AM (figura 2) ar putea acționa ca un releu de ordin superior către cortex la primate, în timp ce AD este un releu de ordinul întâi. Cu toate acestea, modul în care AV și subnucleii din LD influențează cortexul rămâne încă să fie explorat pe deplin. Influențele din afara circuitelor limbice trebuie, de asemenea, să fie investigate. De exemplu, este probabil ca intrările din striatum dorsal și cortexul precentral medial să moduleze theta în cadrul ATN, LD, formațiunea hipocampală și MEC pentru formarea celulelor de grilă (Mehlman et al., 2019a,b). De asemenea, cheia pentru înțelegerea noastră este dacă relația dintre orice proiecții cortico-thalamo-corticale care implică ATN și LD sunt conservate între specii. Astfel, până în prezent, interacțiunile cortico-thalamo-corticale s-au concentrat în mare măsură pe modelele de rozătoare (Sherman, 2016; Schmitt et al., 2017). Șoarecii și șobolanii oferă un punct de plecare excelent pentru dovada de principiu, dar le lipsește dezvoltarea corticală și talamică prezentă la speciile de ordin superior, cum ar fi primatele non-umane și oamenii (Halassa, 2018). Astfel, este probabil că există diferențe în ceea ce privește aspectele fundamentale ale circuitelor talamo-corticale între specii care încă așteaptă să fie descoperite.

Ceea ce rămâne încă de înțeles în neuroștiință, și cu relevanță specifică pentru acest articol de analiză, este modul în care ATN și LD gestionează diferitele fluxuri de informații aferente pe care le primesc; în mod clar, proiecțiile stratului VI de la RSC sunt importante (Mitchell et al., 2018). În plus, este esențial să se caracterizeze natura semnalelor eferente pe care le transmit către cortex. Experimentele pe animale și umane care înregistrează activitatea neuronală din subnucleii ATN și LD și țintele lor corticale în timpul sarcinilor comportamentale relevante vor fi de mare interes. Alterarea funcționării talamice, a striatumului sau a cortexului, folosind agenți farmacologici sau optogenetici și vizând straturi sau tipuri de celule specifice folosind abordări transgenice sau vectoriale virale vor fi, de asemenea, esențiale pentru a diseca funcțiile specifice de învățare și memorie și de navigație ale acestor circuite talamocorticale.

În cele din urmă, tehnicile de imagistică sunt încă constrânse de lipsa de rezoluție și continuă să se lupte pentru a defini nucleele talamice individuale (Aggleton et al., 2016). Cu toate acestea, folosind un scaner de imagistică magnetică 7T și tehnici avansate de procesare a imaginilor, unele dintre componentele microstructurale ale MD au putut fi elucidate la om (Pergola et al., 2018). În consecință, strategii similare pot fi aplicate studiilor de neuroștiințe cognitive și comportamentale care investighează RTA și LD, cu mențiunea că, cel puțin în cazul RTA, este vorba de o structură talamică mult mai mică. De asemenea, au existat din ce în ce mai multe lucrări care examinează interacțiunile ATN-corticale în timpul operațiilor de implant de electrozi pentru epilepsia refractară la om. Sperăm că astfel de oportunități vor fi utilizate mai mult în viitor, în special împreună cu sarcini cognitive și comportamentale detaliate și analize neuroimagistice avansate ale acestor pacienți.

Observații finale

Evidențele de la animale și oameni susțin importanța interacțiunilor corticale și subcorticale în timpul proceselor cognitive, inclusiv învățarea și memoria, precum și navigarea. Tehnicile moderne de neuroștiință trebuie să fie utilizate acum pentru a explora cum și de ce aceste interacțiuni sunt atât de critice atunci când învățăm noi informații sau ne optimizăm comportamentele. Pentru a ne avansa cunoștințele, trebuie să caracterizăm mecanismele care stau la baza acestor interacțiuni între structurile neuronale importante pentru formarea de noi amintiri, atât în creierul normal, pentru care modelele animale rămân esențiale, cât și la pacienții cu boli neurodegenerative și tulburări neuropsihice.

Contribuții ale autorilor

BP și AM au contribuit amândoi la redactarea acestui manuscris.

Finanțare

Autorii sunt susținuți de o bursă Wellcome Trust Senior Fellowship pentru AM (110157/Z/15/Z). Acest articol este publicat cu fonduri pentru acces liber de la COAF Block Grant pentru Universitatea din Oxford.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

.