Frontiers in Neuroscience

Introducere

Turba de deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) este una dintre cele mai frecvente tulburări neuropsihiatrice la copii și afectează între 3 și 5% din copiii de vârstă școlară. ADHD se caracterizează în principal prin simptome de hiperactivitate, neatenție și impulsivitate corespunzătoare vârstei (American Psychiatric Association, 2013). Aceste simptome primare pot fi identificate la copiii cu ADHD în primii ani de școală primară (Mucina, 2005). Mai mult, copiii cu ADHD dezvoltă adesea comorbidități, inclusiv tulburarea opozițională provocatoare, comportamentul antisocial, abuzul de substanțe și probleme asociate cu comportamentul și învățarea mai târziu în viață (Klassen et al., 2004; Wehmeier et al., 2010). Funcționarea cognitivă este ușor afectată în această tulburare (Sergeant et al., 2002). În special, ADHD afectează inhibiția răspunsului, care este capacitatea de a inhiba gândurile și acțiunile inadecvate. Mai multe studii au constatat că disfuncția inhibitorie este un defect neurofiziologic cheie al ADHD (Durston et al., 2003; Smith et al., 2006; Bledsoe et al., 2010), iar cortexul prefrontal (PFC) este una dintre cele mai importante regiuni care influențează puternic inhibiția răspunsului (Schmitz et al., 2006; Zang et al., 2006; Kana et al., 2007).

Conform modelului cognitiv al lui Barkley, inhibiția răspunsului implică trei procese interrelaționate: (1) inhibarea unui răspuns inițial pre-potențial, (2) oprirea unui răspuns în curs de desfășurare sau a unui răspuns întârziat și (3) limitarea interferenței sau a distracției în timpul perioadelor de întârziere (Barkley, 1997). Sarcina Go/no-go este o sarcină neuropsihologică clasică utilizată pe scară largă în mediul clinic pentru a evalua inhibiția răspunsului (Casey et al., 1997; Smith et al., 2006; Fang et al., 2010; Monden et al., 2012a). În timpul acestei sarcini, tendința prepotentă este inhibată pentru a executa un răspuns. Această inhibiție poate avea loc doar în etapele de selectare a răspunsului sau de execuție (Rubia et al., 2001; Xiao et al., 2012). Suprapunerea stimulului sau a răspunsului conduce la alte forme de interferență (Rubia et al., 2001; Wager et al, 2005).

Spectroscopia funcțională în infraroșu apropiat (fNIRS) poate măsura modificările concentrațiilor de hemoglobină oxigenată, deoxigenată și totală (oxi-HB, deoxi-HB și total-HB) în hemodinamica cerebrală prin măsurarea absorbției luminii în infraroșu apropiat (de obicei în intervalul 700-1.000 nm) proiectată prin scalp (Liao et al, 2013). fNIRS oferă o măsură indirectă a activității neuronale pe baza modificărilor în oxigenarea sângelui datorate proceselor metabolice din interiorul cortexului (Vanderwert și Nelson, 2014). Astfel, putem evalua activarea cerebrală a copiilor cu ADHD în timpul testelor neuropsihologice folosind fNIRS. fNIRS are multe avantaje, cum ar fi caracterul neinvaziv, proprietatea non-radiativă și insensibilitatea la artefactele de mișcare; fNIRS oferă, de asemenea, date cu o rezoluție temporală ridicată în comparație cu fMRI (Quaresima et al, 2012).

Câțiva cercetători au folosit fNIRS pentru a investiga diferențele în activarea PFC în timpul sarcinilor de inhibiție a răspunsului (cum ar fi testul go/no-go) între copiii cu ADHD și copiii cu dezvoltare tipică (copii TD). Copiii cu ADHD au prezentat o activare diminuată a PFC în comparație cu copiii TD. Cu toate acestea, localizarea activării asociate cu inhibiția în cadrul cortexului frontal este inconsecventă în rândul studiilor anterioare care au utilizat fNIRS și sarcina go / no-go. Monden (Monden et al., 2012a) a folosit fNIRS pentru a studia copiii cu ADHD care execută sarcini de inhibiție a răspunsului; rezultatele au arătat un nivel diminuat de activare a girusului frontal inferior drept / girusului frontal mediu. În studiul lui Fangyue (Fang et al., 2010), copiilor cu ADHD li s-a cerut să execute sarcini de inhibiție; rezultatele fNIRS au indicat că, în timpul sarcinii go/no-go, copiii cu ADHD au prezentat o activare slabă în PFC stâng. În schimb, în studiul lui Inoue (Inoue et al., 2012), copiii cu ADHD au prezentat o activare semnificativ redusă în zonele frontale bilaterale în comparație cu copiii TD în timpul condiției no-go care necesită inhibiție.

În acest studiu, am evaluat activarea copiilor cu ADHD și a copiilor TD în PFC în timpul sarcinii go/no-go prin fNIRS. Presupunem că activitatea cerebrală va fi modificată la pacienții cu ADHD, spre deosebire de controale, în PFC.

Metode

Subiecți

Cincisprezece copii cu ADHD au fost recrutați de la Spitalul de Copii afiliat la Institutul de Pediatrie din Capitală și comparați cu 15 copii TD recrutați din comunitatea locală (Tabelul 1). Participanții au fost grupați în funcție de vârstă, sex, IQ la scară completă și de mână. Toți participanții au fost dreptaci, cu o medie de 6-9 ani. Indivizii care au îndeplinit criteriile DSM-V pentru ADHD au fost incluși în grupul ADHD. IQ-ul a fost evaluat cu ajutorul versiunii chinezești a Scalei de inteligență Wechsler pentru copii-Revizuită, iar scorul IQ al participanților a fost ≥70. Copiii TD nu au avut antecedente de tulburări mentale sau neurologice. Criteriile de excludere pentru toți subiecții au inclus antecedente de convulsii sau traumatisme craniene, precum și diagnosticarea unei tulburări neurologice, a unei tulburări genetice sau a unei afecțiuni medicale majore. Consimțământul scris a fost obținut de la părinții tuturor subiecților. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului de Copii afiliat la Institutul de Pediatrie din Capitală.

T Sarcina experimentală

Sarcina go/no-go a fost generată de E-Prime2.0 și prezentată pe un ecran de calculator desktop de 17″. Distanța dintre ochii subiectului și ecran a fost de ~50 cm. Sarcina proiectată în blocuri a constat din șase seturi de blocuri (Figura 1). Fiecare set a cuprins blocuri alternante go (linia de bază) și go/no-go (țintă). O instrucțiune 3 s a fost prezentată la începutul fiecărui bloc. Fiecare bloc a conținut 24 de încercări, iar fiecare încercare a durat 1 s. Întreaga sarcină a durat 5,4 min. În condiția go, subiecților li s-a prezentat o secvență aleatorie de două litere („A” și „B”) și li s-a cerut să răspundă la ambele litere. În blocurile go/no-go, participanților li s-a cerut să dea un răspuns atunci când a fost prezentată litera „O” și să își inhibe răspunsul la litera „X”. Toți subiecții au fost instruiți să răspundă la fiecare literă cât mai repede posibil. Participanții au răspuns folosind degetul arătător al mâinii drepte. Fiecare participant a efectuat un bloc de practică înainte de orice măsurători pentru a se asigura că a înțeles instrucțiunile. Am selectat un raport go/no-go de 50% (Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012a; Nagashima et al., 2014). Au fost înregistrate timpul de reacție (RT) al încercărilor go și precizia (ACC) pentru încercările go și no-go.

Nr: Numărul de răspunsuri corecte. Nt: Numărul total de răspunsuri.

Măsurători fNIRS

Schimbările concentrației de oxi-HB, deoxi-HB și de-HB total (mM.mm) au fost înregistrate în PFC utilizând un instrument fNIRS continuu multicanal (ETG-4000; Hitachi Medical Corporation, Kashiwa, Japonia) care a lucrat cu două lungimi de undă diferite de lumină în infraroșu apropiat (695 și 830 nm). Am utilizat un set de sonde care conținea 17 surse și 16 detectoare pentru a obține 52 de canale de măsurare fNIRS (Figura 2). Datele optice au fost analizate pe baza legii Beer-Lambert modificate (Cope et al., 1988). Datele fNIRS au fost măsurate la o rată de eșantionare de 10 Hz. Setul de sonde a fost plasat pe cap în ceea ce privește pozițiile standard relevante ale sistemului internațional 10-20 pentru plasarea electrozilor EEG (Klem et al., 1999; Okamoto et al., 2004). Optodul inferior mijlociu a fost plasat pe Fpz, iar rândul inferior al optozilor a fost orientat în direcția T3 sau T4 (Schecklmann et al., 2010).

Analiza datelor fNIRS

Pentru a analiza datele fNIRS, ne-am concentrat pe semnalul oxi-HB datorită sensibilității sale mai mari la modificările fluxului sanguin cerebral decât cel al deoxi-HB și al-HB total (Strangman et al, 2002; Hoshi, 2003), precum și a raportului semnal/zgomot mai mare (Strangman et al., 2002) și a fiabilității retestelor (Plichta et al., 2006). Datele seriilor de timp ale fiecărui canal pentru datele fNIRS au fost preprocesate prin filtrare cu un filtru digital de trecere de bandă setat între 0,01 și 0,8 Hz. S-a efectuat o corecție a liniei de bază a oxi-HB (10 s înainte de sarcină) pentru a compensa deriva în timp. Am selectat semnale de bloc relativ stabile, fără mișcare a capului și zgomot evident, pentru o analiză ulterioară prin inspecția vizuală a semnalelor. Am calculat media între încercări a diferențelor dintre vârfurile semnalelor oxy-HB (4-24 s după debutul blocului go/no-go) și perioadele de referință (14-24 s după debutul blocului go) (Nagashima et al., 2014). Pentru a examina dacă modificarea oxy-HB să fie semnificativ în creștere în blocul go/no-go în raport cu linia de bază, au fost determinate și analizate statistic modificările medii ale concentrației de oxy-HB în timpul fiecărei sarcini minus modificările medii din perioada de bază dinaintea sarcinii.

Analiză statistică

Semnalele oxy-HB au fost analizate statistic în funcție de canal. În primul rând, am examinat diferența dintre modificările vârfului oxy-HB și linia de bază pentru subiecții cu ADHD. În al doilea rând, am examinat diferența dintre modificările în vârful de oxi-HB și linia de bază pentru controalele. În al treilea rând, a fost calculată diferența dintre modificările în vârful oxy-HB pentru subiecții cu ADHD și subiecții de control.

În etapa 1 și etapa 2 am examinat diferența dintre modificările în vârful oxy-HB și linia de bază pentru fiecare subiect folosind teste t cu o singură probă. Pentru a determina activitățile cerebrale diferite între grupurile cu ADHD și cele de control, am utilizat un test t cu eșantion independent cu două cozi pe diferența dintre schimbările în vârful oxy-HB pentru a identifica canalele implicate în sarcinile go/no-go.

Rezultate

Performanța comportamentală

În datele de comportament în timpul sarcinii go/no-go, au fost analizați statistic cinci indici. Tabelul 2 rezumă acuratețea medie pentru încercările go și no-go și RT pentru încercările go corecte în sarcina go/no-go, erorile de comision (răspuns la un stimul no-go) și erorile de omisiune (non-răspuns la un stimul Go) pentru controalele și subiecții cu ADHD. Rezultatele testului t au arătat că performanța comportamentului go/no-go nu a fost semnificativ diferită între subiecții de control și cei cu ADHD.

fNIRS

Am verificat orice canal fNIRS implicat în sarcina go/no-go pentru contrastele de control și ADHD. Am găsit o creștere semnificativă a oxi-HB în CH stâng 37(medie = 0.045, SD = 0.068, p = 0.023), 48(medie = 0.069, SD = 0.011, p = 0.002), 49 (medie = 0.051, SD = 0.087, p = 0.037) la subiecții de control. Aceste canale au fost localizate în cortexul frontopolar stâng (FPC). Dar nu am găsit niciun canal care să prezinte o creștere semnificativă a oxi-HB la subiecții cu ADHD.

În plus, CH 37, CH48 și CH 49 au fost selectate ca canale de interes pentru investigarea diferenței dintre ADHD și TD. Comparația dintre semnalele oxi-HB ale subiecților de control și ADHD a relevat o activare semnificativă a semnalului oxi-HB în CH 37 stâng, 48 la subiecții de control (testul t cu eșantion independent cu două cozi, tabelul 2). Figura 3 reprezintă formele de undă ale semnalelor oxy-HB pentru CH 37. Aceste canale au fost localizate în FPC stâng. Această constatare indică faptul că martorii au prezentat o activare mai mare a FPC stâng în timpul sarcinilor go/no-go decât copiii cu ADHD.

Discuție

Acest studiu are ca scop principal explorarea fezabilității utilizării fNIRS pentru a diferenția copiii cu ADHD de copiii cu TD. Activarea FPC stâng ar putea servi ca biomarker neuro-funcțional obiectiv pentru măsurarea fNIRS. În raport cu controalele, copiii cu ADHD au prezentat o activare cerebrală redusă în FPC stâng în timpul blocurilor de sarcină go/no-go.

Performanța comportamentală pentru sarcina Go/No-Go

Paradigma go/no-go necesită selectarea răspunsului între executarea sau inhibarea unui răspuns motor, așa cum este declanșat de un stimulent go- sau no-go. Sarcina solicită funcții cognitive de nivel înalt de luare a deciziilor, de selectare a răspunsului și de inhibare a răspunsului (Rubia et al., 2001). Această funcție cognitivă este esențială în viața de zi cu zi, iar afectarea inhibiției răspunsului este un potențial biomarker pentru ADHD la copii (Barkley, 1997). Ca atare, numeroși cercetători au investigat natura dezinhibitorie a ADHD prin utilizarea paradigmei go/no-go (Monden et al., 2012a; Vasic et al., 2014).

În acest studiu, performanța comportamentală nu a fost semnificativ diferită între copiii cu ADHD și controale, similar cu constatările raportate anterior (Durston et al., 2003; Smith et al., 2006; Nagashima et al., 2014). Copiii cu ADHD prezintă traiectorii de dezvoltare diferite în ceea ce privește controlul impulsurilor (Barkley, 1997), iar copiii TD prezintă mai mult control în stadiul de dezvoltare timpurie. În studiul de față, participanții aveau vârsta de 6 și 9 ani. Controlul cognitiv continuă să se dezvolte în acest interval de vârstă (Diamond et al., 1994; Casey et al., 1997, 2001; Carver et al., 2001); astfel, divergența în traiectoriile de dezvoltare între grupuri ar putea fi începutul în eșantionul nostru actual. Această constatare ar putea explica lipsa de diferențe în acuratețea generală pentru copiii care au participat la studiul imagistic (Durston et al., 2003). Cu toate acestea, rezultatul nostru nu este în concordanță cu studiile anterioare, în care copiii cu ADHD au manifestat performanțe deficitare în comparație cu martorii (Monden et al., 2012a).

fNIRS

fMRI studii privind inhibiția răspunsului au raportat activarea lobului frontal (Mostofsky et al., 2003; Wager et al., 2005; Blasi et al., 2006). Prin urmare, în studiul actual, măsurătorile fNIRS au acoperit PFC. Am detectat activarea creierului în FPC stâng în timpul blocurilor de sarcină go / no-go la copiii TD; în plus, studiile fMRI ale sarcinii Go / no-go la copiii TD au folosit în mod constant FPC (Casey și colab., 1997; Booth și colab., 2003). Ca atare, concluzionăm că măsurătorile noastre actuale fNIRS au extras în mod robust activarea concomitentă pentru inhibarea răspunsului în FPC stâng la subiecții de control.

Activarea în PFC nu a fost observată în timpul perioadei de sarcină go/no-go la subiecții cu ADHD. În plus, copiii cu ADHD au prezentat o activare redusă a FPC stâng în comparație cu copiii cu TD. Studiul de față susține în continuare faptul că copiii cu ADHD au un defect al funcției inhibitorii. Mai mult, funcția FPC stângă asociată cu performanța sarcinii go/no-go poate fi afectată la copiii cu ADHD.

Disfuncția FPC stângă a copiilor cu ADHD în realizarea sarcinilor de inhibiție a răspunsului observată prin fNIRS este în concordanță cu alte studii care au utilizat tehnici de imagistică cerebrală (Smith et al., 2006; Rubia et al., 2009; Cubillo et al., 2011). În studiul lui Smith et al. (Smith et al., 2006), copiilor cu TD și ADHD li s-a cerut să efectueze sarcina go/no-go; rezultatele fMRI au indicat faptul că copiii cu ADHD au prezentat o activare scăzută în FPC stâng în timpul sarcinii go/no-go. Cubillo et al. (2011) au utilizat fMRI pe copii cu ADHD care au executat sarcini de inhibiție a răspunsului (sarcina oddball); rezultatele au arătat că nivelul de activare a FPC stâng a scăzut. Rubia et al. (2009) au raportat, de asemenea, activarea indusă a FPC stâng la copiii cu ADHD folosind fMRI.

FPC este cea mai mare regiune anterioară din cadrul PFC uman (Roca et al., 2011) și este asociată cu funcții cognitive de ordin înalt (Badre, 2008; Vincent et al., 2008; Lee și Kim, 2014). Mai mulți cercetători au plasat această regiune a creierului în vârful ierarhiei de procesare frontală (Badre și D’Esposito, 2007, 2009; Shimoda et al., 2014). Studiile imagistice au indicat faptul că inhibarea răspunsului este foarte dependentă de PFC (Schmitz et al., 2006; Zang et al., 2006; Xiao et al., 2012). FPC joacă un rol în coordonarea și integrarea cortexului prefrontal lateral dorsal și a cortexului prefrontal lateral ventral (Shimoda et al., 2014). Este singura regiune PFC care este aproape exclusiv conectată la alte zone supramodale din cadrul PFC (Ramnani și Owen, 2004; Burgess et al., 2007). În plus, zona FPC poate controla atenția susținută (Sturm și Willmes, 2001; Derosiere et al., 2014). Cercetătorii au presupus că activarea redusă a FPC în timpul unei performanțe inhibitorii intacte poate fi legată de procesele comasate de atenție selectivă și de luare a deciziilor (Rubia și colab., 2003; Smith și colab., 2006; Monden și colab., 2012b). Mai mult, mai mulți cercetători au considerat că un raport ridicat go / no-go poate duce la activarea în timpul blocurilor no-go și este asociat mai degrabă cu atenția selectivă decât cu inhibarea răspunsului (Tamm et al., 2004; Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012b). În schimb, a fost selectat un raport go/no-go de 50%, deoarece este utilizat în mod obișnuit în studiile de neuroimagistică (Tamm et al., 2004; Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012b).

Studiul FNIRS a adăugat, de asemenea, dovezi suplimentare cu privire la implicarea PFC stâng în timpul sarcinilor go/no-go. În studiul lui Fangyue, copiii cu ADHD au prezentat o activare mai slabă și o funcție cognitivă afectată în PFC stâng decât copiii TD (Fang et al., 2010). Mai mult, un studiu recent fNIRS a raportat o activare prefrontală redusă la copiii cu ADHD în comparație cu controalele normale în timpul unei condiții go/no-go (deși nu a fost raportată nicio lateralitate; Inoue et al., 2012). În plus, mai multe studii fNIRS au observat că copiii cu ADHD au prezentat o activare redusă în timpul sarcinii go/no-go în regiunea cortexului frontal mijlociu (MFC)/cortexului frontal inferior (IFC) din dreapta 56 (Monden et al., 2012a). Prin urmare, diferențele dintre studii în ceea ce privește modelele de sarcini go/no-go și condițiile de contrast pot explica diferențele de lateralitate sau de localizare precisă (Rubia et al., 2001). Aceste date ilustrează faptul că tehnica fNIRS poate fi utilizată pentru a investiga hemodinamica cerebrală în ADHD în timpul sarcinilor de inhibare a răspunsului.

Limitări

Acest studiu are mai multe limitări, care includ o dimensiune mică a eșantionului și măsurarea fNIRS. Dimensiunea eșantionului din prezentul studiu este destul de mică, limitând astfel capacitatea noastră de a detecta diferențe subtile între grupuri. Prin urmare, studiile viitoare trebuie să aibă o dimensiune mare a eșantionului pentru a confirma concluziile noastre. Având în vedere că sistemul fNIRS putea acoperi doar PFC, nu am examinat alte zone corticale, cu excepția PFC. Mai mult, fNIRS nu poate detecta activitățile structurilor subcorticale profunde, unde lumina în infraroșu apropiat nu poate ajunge. Prin urmare, o gamă mai largă de cortex ar trebui să fie inclusă în studiile ulterioare. Mai mult, această tehnică trebuie să fie combinată cu alte metode de imagistică pentru a investiga relațiile dintre activitatea PFC și răspunsurile la stimuli.

Concluzie

În acest studiu, am monitorizat activarea cortexului prefrontal prin fNIRS la copiii cu ADHD și la copiii cu TD care au efectuat o sarcină go/no-go (sarcină de inhibiție a răspunsului). Am obținut următoarele constatări: În primul rând, focarele de activare (FPC stânga) au fost activate doar la copiii cu TD care au efectuat o sarcină go/no-go. În al doilea rând, în raport cu subiecții de control, copiii cu ADHD au prezentat o activare cerebrală redusă în FPC stâng în timpul blocurilor de sarcină go/no-go. Prin urmare, activarea PFC stâng ar putea fi un biomarker neurofuncțional obiectiv pentru a distinge copiii cu ADHD și copiii cu TD. Examinarea bazată pe fNIRS privind diagnosticul asistat de ADHD este aplicabilă copiilor de vârstă școlară elementară, inclusiv celor cu vârsta de doar 6 ani. Prin urmare, examinarea bazată pe fNIRS este un instrument clinic promițător pentru diagnosticarea precoce a pacienților cu ADHD.

Declarație etică

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu recomandările Comitetului de Etică al Institutului de Pediatrie din Capitală, cu consimțământul informat scris al tuturor subiecților. Toți subiecții și-au dat consimțământul informat în scris, în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Protocolul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Institutului de Pediatrie din Capitală.

Contribuții ale autorilor

SM: Design experimental, colectarea datelor, redactarea lucrării. JH și YG: Scrierea sarcinilor de testare, prelucrarea datelor. XW, WS, DL și ZL: Colectarea datelor. JY și XL: Proiectare experimentală, managementul implementării proiectului.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoștințe

Această cercetare a fost susținută de granturi din partea Programului Național de Cercetare și Dezvoltare Cheie din China (Granturile nr. 2016YFC1306203 și 2016YFC1306204) și a Comisiei Municipale de Știință și Tehnologie din Beijing (nr. Z161100000116043).

.