Frontiers in Systems Neuroscience

Schimbările în starea creierului sunt asociate cu modificări ale microcircuitelor în proprietățile de ardere neuronală și cu modificări la nivel macro în modelele sincrone sau asincrone de activare a creierului. În acest cadru, axonii au fost relativ mai puțin investigați (Barry, 2015), și apoi, în principal, în contextul vitezei de conducere a potențialelor de acțiune și al vigilenței crescute care poate rezulta din modificările vitezei de conducere (de exemplu, Stoelzel et al., 2017). În plus, totuși, topologia foarte ramificată a multor axoni pare bine concepută pentru a recruta în mod diferențiat grupuri neuronale postsinaptice distribuite, posibil într-o manieră dependentă de stare. Prelucrarea semnalelor poate fi efectuată în cel puțin trei domenii axonale; și anume, cartografierea, amplificarea și sincronizarea (Innocenti et al., 2016; Innocenti, 2017). În această Perspectivă, discut pe scurt, mai întâi, exemplele de rețea de colateralizare a axonului și apoi unele dintre caracteristicile axon-intrinsecare care ar putea sta la baza recrutării postsinaptice diferențiale. În lipsa unor parametri sau mecanisme detaliate, scopul este în principal de a evidenția trăsăturile generale care ar putea figura în controlul și tranzițiile stărilor cerebrale.

Colateralitatea axonilor

Toți axonii au o arborizare distală elaborată în structura țintă. Mulți axoni au, în plus, mai multe ramuri (alias, colaterale) care vizează structuri distinct diferite (revizuite în Rockland, 2013, 2018). Un prim exemplu este ramificarea axonilor din neuronii cortico-talamici din stratul 5. Acest lucru a fost documentat în mod repetat și este adesea discutat ca fiind un mecanism cheie prin care un organism poate distinge dacă schimbările de intrare senzorială sunt produse de schimbări în mediul înconjurător sau de mișcări inițiate de el însuși („efference copy” sau „collateral discharge”, Guillery și Sherman, 2011).

La rozătoare, unde există un număr mare de tehnici aplicabile pentru investigarea acestei probleme, se știe că colateralizarea este relativ comună. Pentru a da câteva exemple: (1) neuronii din subiculul hipocampal se proiectează către corpurile mamilare, către cortexul retrosplenial sau prin colaterale către ambele (șobolan: Kinnavane et al., 2018); (2) neuronii serotoninergici din nucleul rafeului dorsal (DR) intră în contact, în diverse combinații, cu striatumul, cortexul prefrontal și amigdala (șobolan: Gagnon și Parent, 2014), precum și cu combinații de nuclei autonomi (Waselus et al., 2011). În acest caz, activarea răspunsului la stres de către colateralele DR ar putea realiza o activare sincronizată a nucleilor asociați cu eliberarea de neurohormoni sau cu răspunsurile presoare. Activările diferențiate și coordonate ale structurilor forebrainului pot contribui la funcțiile multifațetate, dar conexe ale DR, cum ar fi reglarea ciclului somn-veghe, modularea semnalelor de durere sau exprimarea stării de spirit (Gagnon și Parent, 2014).

În al treilea rând, studiile anatomice ale proiecțiilor talamocorticale la șoareci identifică „axoni multispecifici” care se ramifică pe scară largă către domenii restrânse în zone corticale (și subcorticale) separate. S-a emis ipoteza că acestea orchestrează apariția și reconfigurarea rapidă a ansamblurilor neuronale distribuite spațial și sincronizabile (Clasca et al., 2016).

În al patrulea rând, un studiu recent al conexiunilor corticocorticale care utilizează trasarea axonală a întregului creier în cortexul vizual de șoarece a constatat că 23 din 30 de neuroni au contactat de la două până la șapte alte zone corticale. În confirmarea acestui rezultat, secvențierea ADN de mare capacitate a neuronilor cu coduri de bare genetice a constatat că 44% din 533 de neuroni se proiectează multiplu („neuroni de difuzare”, Han et al., 2018). Han et al. au distins în mod provizoriu două tipuri largi de neuroni proiectanți, o subpopulație mai mică „dedicată” (uni-țintă), care coexistă cu o prevalență de celule „difuzante” (cu proiecție multiplă). Ar putea această arhitectură să subservească modulațiile în starea cognitivă și în procesarea senzorială?

Colateralizarea nesterotipată

După cum s-a remarcat mai sus, neuronii care colateralizează fac acest lucru într-un model nesterotipat. În cadrul unei proiecții desemnate (definită de origine), neuronii trimit ramuri către un subset diversificat de zone țintă („în toate combinațiile”). Această observație este atât de consistentă încât poate fi considerată o regulă, deși parametrii detaliați nu au fost tabulați. Semnificația funcțională este, de asemenea, neclară, dar rezultatele emergente sugerează că intrările eterogene și variabile către un neuron cortical (și, prin extensie, am putea deduce către ansamblurile neuronale) sunt importante în determinarea variabilității și a modificărilor trenului de vârfuri de-a lungul încercărilor experimentale (Gomez-Laberge et al., 2016 și a se vedea mai jos).

Colateralele intrinseci

În toate speciile, neuronii de proiecție corticală de lungă distanță, pe lângă țintele extrinseci unice sau multiple, au de obicei o arborizare intrinsecă elaborată. Unii neuroni corticali au doar o colateralizare intrinsecă (locală), iar alții doar una extrinsecă (șobolan: Kita și Kita, 2012). Deși există doar puține date pentru proporțiile reale ale arborizărilor intrinseci și extrinseci (Parent et al., 2000; Rockland, 2018), dovezile sugerează că acestea vor fi foarte variabile. Chiar și în cadrul sistemului de conexiuni intrinseci, nu numai că există diferențe în ceea ce privește numărul de colaterale și numărul de butoane sinaptice, dar un singur neuron poate avea un amestec de colaterale mielinizate și nemielinizate (cortex vizual de pisică: Martin et al., 2014; Koestinger et al., 2017). Mielinizarea specifică ramificației ar putea avea ca rezultat o viteză de conducere crescută, specifică ramificației, deși Koestinger et al. sugerează că ar putea avea mai mult de-a face cu factori cum ar fi siguranța crescută a transmiterii, probabil, din nou, specifică ramificației.

O observație curioasă legată de mielinizare se referă la stria lui Gennari, banda mielinizată de axoni din stratul 4B al zonei V1 a primatelor. Deoarece aceasta este formată din colaterale intrinseci, explicația comună, conform căreia mielinizarea este un mijloc de creștere a vitezei de conducere pe distanțe lungi, nu este imediat aplicabilă. Colateralele locale nu au nevoie (?) de o creștere în raport cu țintele îndepărtate și, de fapt, pentru sincronicitatea pe care s-ar fi putut prezice, o conducere locală sporită (prin mielinizare?) pare paradoxală. S-ar putea ca mielinizarea să fie legată de alți factori, cum ar fi modificările legate de plasticitate (sau legate de stare) în diametrul axonului?

Un exemplu interesant: Celulele Meynert din aria V1 a primatelor neumane

Acești neuroni mari, la granița straturilor 5 și 6, se proiectează în mod variabil către aria extrastriată MT, și/sau către alte zone de asociere vizuală, și/sau către nucleul pulvinar, și/sau către coliculul superior și pretectum (Weisenhorn et al., 1995; Rockland și Knutson, 2001). Colateralizarea intrinsecă este excepțional de extinsă, măsurată la 8,0 mm de la soma, pe baza reconstrucțiilor subtotale, și având cel puțin 800-1.370 de boutons (figura 1). De-a lungul arborizării axonale, pare să existe o variabilitate distinctă în ceea ce privește diametrul ramurilor; adică, ramurile extrinseci îndreptate spre zona MT sunt mari (diametru ~3,0 μm), dar ramurile intrinseci și cele care se proiectează spre pulvinar și coliculul superior par mai mici, după cum se apreciază prin microscopie ușoară (cf. Figura 1B (intrinsecă) și Figura 1D (extrinsecă spre zona MT). Diametrele diferite indică, probabil, diferențe în gradul de mielinizare și, prin inferență, în viteza de conducere.

Semnificația funcțională a ramificării axonilor

O componentă importantă a colateralizării este că ramurile fiice nu sunt adesea uniforme, ci, în special în punctele de ramificare, variază în diametru (figura 2). Variabilitatea diametrului, împreună cu alți parametri, va avea un impact asupra excitabilității, vitezei de conducere și altor aspecte ale propagării semnalului. Alți parametri cu impact includ lățimea mielinei și lungimea intermodală, precum și densitatea și distribuția canalelor ionice (analizate în Debanne et al., 2011; Seidl, 2014; Bucher, 2016; Seidl și Rubel, 2016; Rama et al., 2018). Acestea ar avea efecte asupra proprietăților răspunsului neuronal la nivelul microcircuitelor. La un nivel mai global, activitatea însumată a mai multor axoni care se proiectează, cu viteze de conducere variabile într-o rețea interconectată, ar putea avea ca rezultat un spectru de activări sincrone și/sau asincrone (Mitra et al., 2015; Zeki, 2016). Recrutarea diferențială a populațiilor postsinaptice sau recombinările rețelei ar putea fi factori în tranzițiile de stare sau în modulație.

Geometria axonului, proprietățile electrice active și neomogenitățile membranei în punctele de ramificare sunt bine cunoscute ca factori ai propagării fiabile (de exemplu, Manor et al., 1991; Innocenti et al., 1994; Tettoni et al., 1998; Huguenard, 2000; Ofer et al., 2017). Acest lucru conduce la mai multe scenarii diferite cu privire la caracteristicile temporale consecvente colateralizării.

În primul rând, poate exista o activare sincronă în toate ramurile fiice. Căile auditive ale trunchiului cerebral se proiectează prin intermediul unui singur axon bifurcat către ținte ipsi- și contralaterale (respectiv, căi fizice scurte și mai lungi). Transmisia izocronică se realizează prin mielinizarea diferențială și calibrul axonului celor două ramuri fiice (adică, calibru mai mic și lungimi intermodale mai scurte ipsilateral; Seidl, 2014; Seidl și Rubel, 2016). Deoarece majoritatea axonilor ramificați, în comparație cu căile auditive din trunchiul cerebral, acoperă un teritoriu mai mare și servesc funcții mai puțin bine definite, datele sunt în mare parte incomplete sau lipsesc pentru alte sisteme. Cu toate acestea, s-ar putea prezice, în cazul sincronicității, că ramurile proximale (adică colateralele intrinseci ale celulelor Meynert sau ale altor celule piramidale) ar avea specializări anatomice care au ca rezultat timpi de conducere mai lungi, pentru a compensa și a se potrivi cu distanțele mai mari ale colateralelor extrinseci. După cum s-a menționat mai sus, această predicție simplă nu pare să se adeverească. O investigație suplimentară va implica prelevarea de probe de la axonii identificați pe distanțe mari și nu ar fi ușor de realizat.

În al doilea rând, activarea specifică ramurii poate fi asincronă. Acest lucru s-ar putea datora eșecului selectiv al transmiterii și/sau timpilor de conducere asincronă pe arborele axonului (Figura 2; Huguenard, 2000; Bucher, 2016). Modelele circuitelor corticale descriu stări de rutare distincte de sincronie tranzitorie de scurtă durată care ar putea modela în mod dinamic fluxul de informații (Palmigiano et al., 2017). Datele experimentale comparabile lipsesc în mare parte pentru axonii pe distanțe lungi. Cu toate acestea, topologia colaterală a proiecțiilor talamocorticale oferă un exemplu care evocă un model de activare asincronă complicat, dependent de activitate și/sau de stare.

Activitatea corticală și talamocorticală este foarte dependentă de stare; iar interacțiunea intrărilor extrinseci presinaptice (specifice ramurii?) cu proprietățile membranare și sinaptice intrinseci ale neuronilor postsinaptici este considerată fundamentală pentru generarea activității ritmice (cu „efecte de mare amploare, de la intensificarea sau blocarea procesării senzorio-motorii….”, McCormick et al, 2015).

Variabilitatea răspunsurilor corticale este paradoxală, deoarece acestea servesc, de asemenea, ca substraturi ale experienței senzoriale stabile. Variabilitatea neuronală a fost asociată cu gradul de sincronizare eterogenă prin intrări extrinseci; adică, se preconizează că stimularea senzorială sau condițiile comportamentale care cresc omogenitatea intrărilor într-o anumită zonă vor reduce, de asemenea, variabilitatea neuronală (Gomez-Laberge et al., 2016). Discuțiile recente despre răspunsurile microcircuitelor au speculat cu privire la un rol proeminent al variațiilor ușoare sau al diferențelor de informații: „Dar dacă diferențele dintre conectivitatea din cadrul cohortelor de celule din aceeași clasă sunt importante pentru funcția circuitului?”. (Morgan și Lichtman, 2017).

Proprietăți dinamice ale axonilor

Au fost raportate modificări ale latenței de răspuns în legătură cu diferite stări de vigilență. În calea cortico-talamică, creșterea vigilenței are ca rezultat reducerea semnificativă a latenței de răspuns. Acest lucru și/sau modificările în frecvența de ardere a impulsurilor care sosesc pot fi responsabile pentru o fiabilitate de răspuns dramatic crescută pentru subpopulația (58%) de neuroni corticogeniculați receptivi la contact vizual (la iepuri: Stoelzel et al., 2017). Aceste rezultate se referă la axonii unici identificați fiziologic; dar se poate specula cu privire la o aplicabilitate mai largă la ramurile de axoni colateralizați.

Procesele continue de sinaptogeneză și de reînnoire a axonului distal au fost demonstrate în cortexul adult (NHP: Stettler et al., 2006). La scări de timp mai scurte, microscopia de superrezoluție a hipocampalului CA3 nemielinizat marcat cu GFP în felii de creier organotipice arată că axonii se lărgesc treptat după episoade de ardere de înaltă frecvență, o observație confirmată de înregistrarea electrofiziologică (Chereau et al., 2017). Probabil că vor fi descoperite și alte modificări specifice ramurilor; de exemplu, arborizările terminale ale axonilor marcați individual din rafeul dorsal au un procent specific pentru fiecare țintă de butoane care conțin proteina VGLUT3 (procent mai mare pentru ramurile care se termină în striatum decât în cortexul motor). Acest lucru implică un mecanism complex și neuniform de trafic prin colaterale (Gagnon și Parent, 2014).

Concluzie

În acest articol din Perspective, am discutat despre ramificarea axonilor ca fiind relevantă pentru schimbările în starea creierului, cu impact efectuat prin intermediul proprietăților specifice ramurilor, recrutarea diferențială a ansamblurilor postsinaptice și modelele de sincronizare la nivelul întregului creier. Acest lucru se bazează pe discuțiile pe termen lung privind topologiile de ramificare axonală și modul în care acestea ar putea modula procesarea informațiilor prin întârzieri în timp în propagarea impulsurilor, filtrarea diferențială specifică ramurii și excitabilitatea dependentă de activitate (de exemplu, Segev și Schneidman, 1999). Cu doar câteva excepții, cum ar fi calea auditivă a trunchiului cerebral, datele concrete lipsesc încă în mare parte despre activările sincrone și asincrone prin ramurile fiice și despre modul în care aceste relații temporale ar putea avea un impact asupra reactivității neuronale postsinaptice (dar, a se vedea Gomez-Laberge și colab., 2016; Stoelzel și colab., 2017). Astfel, o provocare continuă este de a elucida caracteristicile specifice ramurilor în cadrul axonilor individuali și efectele asupra ansamblurilor postsinaptice. Lucrările recente aduc în prim-plan întrebări suplimentare cu privire la eterogenitatea rețelei, inclusiv de ce neuronii dintr-o singură zonă sursă se proiectează în mod variabil către una sau mai multe ținte în ceea ce este descris în mod repetat ca fiind „în toate combinațiile.”

Contribuții ale autorului

Autorul confirmă că este singurul contribuitor al acestei lucrări și a aprobat-o pentru publicare.

Finanțare

Noi mulțumim National Institutes of Health (NIH) pentru sprijinul financiar: MH107456.

Declarație privind conflictul de interese

Autorul declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

.