Genotipul apolipoproteinei E2 este asociat cu o creștere de 2 ori a incidenței diabetului zaharat de tip 2: Results from a Long-Term Observational Study

Abstract

Background. Polimorfismele apolipoproteinei E (APOE) sunt asociate cu bolile cardiovasculare (CV), dar interacțiunea sa cu incidența pe termen lung a diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) este necunoscută. Am investigat asocierea dintre genotipul APOE și (i) evenimentele CV pe termen lung și (ii) incidența T2DM într-o cohortă de prevenire primară din sudul Europei. Metode. Am evaluat genotipurile APOE individuale la un total de 436 de pacienți urmăriți la o clinică de lipide, cu o durată mediană de urmărire de 15 ani. Am colectat date privind evenimentele CV majore (deces CV, infarct miocardic și accident vascular cerebral) și dezvoltarea T2DM. Rezultate. Nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește incidența evenimentelor CV majore între diferitele genotipuri APOE. Cu toate acestea, după excluderea a 39 de pacienți cu antecedente de T2DM, purtătorii APOE2 au prezentat o incidență mai mare a T2DM în timpul urmăririi (42,2%) decât purtătorii APOE3 (27,1%) și APOE4 (28,7%). OR ajustat în funcție de vârstă, sex, trigliceride și utilizarea de statine pentru incidența T2DM la purtătorii APOE2 a fost de 1,8 (95%CI 1,1-2,9, p=0,03), comparativ cu APOE3 de tip sălbatic. Pentru a aborda rolul statinelor ca factor de confuzie, am analizat incidența T2DM la pacienții tratați cu statine. Purtătorii APOE2 tratați cu statine au avut, de asemenea, o incidență mai mare a T2DM (57,9%), în comparație cu homozigoții APOE3 (31,6%) și purtătorii APOE4 (32,5%). După ajustarea pentru factorii de confuzie, purtătorii APOE2 tratați cu statine au prezentat o creștere similară de două ori a riscului de T2DM în comparație cu homozigoții APOE3 (OR 2,1, 95%CI 1,1-4,0, p=0,03). Concluzie. Rezultatele noastre sugerează o creștere de două ori a incidenței T2DM la purtătorii APOE2. Acest lucru ar putea determina o urmărire specifică a dismetabolismului glucozei care ar putea fi adaptată în funcție de genotipul APOE.

1. Introducere

Boala cardiovasculară (CV) rămâne principala cauză de morbiditate și mortalitate în țările dezvoltate, în ciuda îmbunătățirii constante a rezultatelor . Riscul CV este influențat de factori de mediu și genetici, cum ar fi apolipoproteina E (APOE) . APOE, localizată în cromozomul 19, este o glicoproteină polimorfă care joacă un rol multifuncțional în metabolismul lipidic . Este esențială în formarea chilomicronilor, a lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) și a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL); și este, de asemenea, implicată în transportul colesterolului din țesuturile periferice către ficat . Gena APOE are trei alele (E2, E3 și E4) care produc 6 genotipuri diferite (E2/2, E2/3, E2/4, E3/3, E3/4 și E4/4) . Locusul APOE a fost identificat de ani de zile ca fiind un locus de susceptibilitate pentru boala coronariană (CHD), chiar dacă rezultatele studiilor epidemiologice care examinează această asociere sunt inconsecvente .

Istoric, s-a descris faptul că purtătorii APOE4 suferă de un risc mai mare de (i) a dezvolta CHD, (ii) de a fi supuși unor proceduri de revascularizare coronariană și (iii) de a muri din cauza CHD . Mai recent, deși unele date nu au reușit să reproducă astfel de asocieri , dovezi mai noi au susținut rolul alelei E4 ca factor de risc pentru CHD . În plus, există controverse cu privire la impactul acestor polimorfisme asupra prevalenței diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) . În mod interesant, incidența pe termen lung a T2DM în funcție de diferitele genotipuri APOE nu a fost niciodată evaluată în mod prospectiv. Grupul nostru a arătat anterior că purtătorii APOE4 au fost trimiși la o clinică specializată în lipide la o vârstă mai tânără (44,2 ± 14,7 ani) în comparație cu purtătorii non-APOE4 (50,6 ± 13,8 ani) (p<0,001) . În acest studiu, ne-am propus să investigăm impactul genotipului APOE asupra (i) rezultatelor CV pe termen lung și (ii) a incidenței T2DM într-o cohortă de pacienți din sudul Europei.

2. Material și metode

2.1. Designul studiului și populația

Am efectuat un studiu monocentric, incluzând prospectiv 691 de persoane internate consecutiv și urmărite în ambulatoriul specializat în dislipidemie al unui spital terțiar între ianuarie 1994 și octombrie 2007. Toți pacienții au fost trimiși la consultație de către medicul lor de familie sau de către alți specialiști din cadrul spitalului din cauza unui profil lipidic marcat anormal, greu de controlat sau din cauza suspiciunii de dislipidemie familială. Nu au fost oferite recomandări formale cu privire la tipul de medicamente care ar trebui utilizate pentru atingerea țintei lipidice. Genotipurile APOE nu au fost luate în considerare la luarea deciziilor terapeutice cu privire la medicamentele hipolipemiante, deoarece genotiparea a fost efectuată exclusiv în scop investigativ . Au fost excluși pacienții cu hipercolesterolemie familială (HeFH), care nu au fost genotipați și care aveau un istoric anterior de evenimente CV. Pacienții au fost urmăriți timp de o mediană (interval interquartil (IQR)) de 15 (12-17) ani; toți pacienții au avut mai mult de 10 ani de urmărire. Doar 3 pacienți (0,7%) au fost pierduți la urmărire.

Studiul a fost aprobat de consiliul instituțional local și toți pacienții și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză.

2.2. Evaluarea factorilor de risc

Se colectează variabilele de bază, demografice și clinice, inclusiv vârsta la sesizare, sexul, T2DM, statutul de fumător și consumul de alcool. Diabetul a fost definit ca glucoză la post ≥3,3 mmol.L-1 sau utilizarea de medicamente hipoglicemiante. Hipertensiunea a fost definită ca tensiune arterială sistolică (TA) ≥140 mm Hg și/sau TA diastolică ≥90 mmHg sau tratament antihipertensiv curent. Au fost definite fumatul curent (≥1 țigară pe zi) și consumul de alcool (>2 unități de băuturi alcoolice pe zi). La prima consultație, au fost obținute mai multe variabile de laborator de bază și a fost analizat un profil lipidic complet prin tehnici standard în probe de sânge la post de 12 ore, incluzând colesterolul total (CT), HDL, LDL, trigliceridele, apolipoproteinele (apo) A și apoB și nivelurile de lipoproteine (Lp) (a) .

2,3. Extracția ADN-ului și genotiparea APOE

ADN-ul a fost extras din probele de sânge integral în conformitate cu procedurile standard. ADN-ul genomic din aceste probe a fost analizat pentru polimorfismele APOE (rs7412 și rs429358) utilizând reacția în lanț a polimerazei și hibridizarea inversă. Detaliile privind evaluarea prin secvențiere a ADN a genotipului APOE au fost publicate în altă parte . Concentrațiile de ApoE au fost măsurate prin nefelometrie.

2.4. Definirea evenimentelor

Toți participanții au fost urmăriți prin corelarea înregistrărilor cu registrul național de sănătate și cu Platforma de Date de Sănătate (PDS). Criteriul principal de evaluare a fost un compozit de mortalitate CV, IM și accident vascular cerebral. IM a fost definit ca fiind o leziune miocardică acută cu dovezi clinice de ischemie miocardică acută și cu detectarea unei creșteri și/sau scăderi a valorilor troponinei cardiace cu cel puțin o valoare peste limita superioară de referință a percentilei 99 și cel puțin una dintre următoarele: (i) simptome de ischemie miocardică; (ii) noi modificări ECG ischemice; (iii) dezvoltarea de unde Q patologice; (iv) dovezi imagistice ale unei noi pierderi noi de miocard viabil sau ale unei noi anomalii regionale a mișcării peretelui într-un tipar compatibil cu o etiologie ischemică; (v) identificarea unui tromb coronarian prin angiografie . Accidentul vascular cerebral (AVC) a fost definit ca un episod acut de disfuncție neurologică focală sau globală cauzată de leziuni vasculare la nivelul creierului, măduvei spinării sau retinei ca urmare a unei hemoragii sau a unui infarct . Decesul CV a fost definit ca fiind decesul rezultat în urma unui infarct miocardic acut, decesul cardiac subit, decesul datorat insuficienței cardiace, decesul datorat unui accident vascular cerebral, decesul datorat procedurilor CV, decesul datorat hemoragiei CV și decesul datorat altor cauze CV . Criteriul secundar de evaluare a fost incidența T2DM.

2,5. Analiza statistică

Frecvențele alelelor au fost determinate prin metoda de numărare a genelor. S-a realizat echilibrul Hardy-Weinberg pentru distribuția genotipului. Variabilele continue au fost exprimate ca medie ± SD. Mediana și IQR au fost utilizate în cazul în care distribuția nu a fost normală, evaluată prin utilizarea testului Kolmogorov-Smirnov. Pentru comparațiile între grupuri s-a utilizat ANOVA cu o singură cale pentru variabilele normale și testul Kruskal Wallis pentru variabilele non-normale. Variabilele categoriale au fost prezentate ca procente și au fost comparate cu ajutorul testului chi pătrat sau al testului exact al lui Fisher.

Numărul de pacienți din unele grupuri de genotipuri individuale a fost prea mic pentru a susține comparațiile de grup; prin urmare, și într-un mod similar cu alte câteva rapoarte, am comparat pacienții cu una sau mai multe copii ale alelei E4 (purtători APOE4) sau cu una sau mai multe copii ale alelei E2 (purtători APOE2) cu cei fără (homozigoți APOE3) . Ca și în multe alte studii de această natură, opt subiecți cu genotipul E4/2 au fost excluși din analizele ulterioare, deoarece se propune ca alelele E2 și E4 să aibă efecte opuse asupra riscului de boală coronariană . Riscul CV a fost examinat în raport cu alelele APOE mai întâi într-un model neajustat, urmat de ajustarea pentru vârstă, sex, hipertensiune arterială (da sau nu), diabet zaharat (da sau nu), statutul de fumător (actual, nefumător) și terapia cu statine (da sau nu). Participanții au fost cenzurați la momentul apariției primului eveniment CV, al decesului sau la momentul ultimei monitorizări. T2DM a fost, de asemenea, examinat în raport cu alelele APOE, mai întâi într-un model neajustat, urmat de ajustarea pentru vârstă, sex, terapie cu statine (da sau nu) și trigliceride. Participanții au fost cenzurați în momentul diagnosticului de T2DM, al decesului sau la momentul ultimei monitorizări. Toate analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul SPSS 24.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, SUA), nivelul de semnificație fiind stabilit la p<0,05.

3. Rezultate

3.1. Populația de pacienți

Am inclus 444 de pacienți caucazieni (259 bărbați și 185 de femei) cu ascendență sud-europeană care au fost genotipați. Frecvențele alelelor E2, E3 și E4 au fost de 7,9, 78,5 și, respectiv, 13,6% (tabelul 1). În general, după ce au fost excluși subiecții cu genotipul E4/2, 283 din 436 de pacienți au fost homozigoți APOE3 (64,9%), 102 au fost purtători APOE4 (23,4%) și 51 au fost purtători APOE2 (11,7%). Distribuția alelelor APOE a fost în echilibru Hardy-Weinberg. Nu s-au constatat diferențe semnificative între sexe în ceea ce privește distribuția alelelor.

Grupurile APOE au fost comparate în ceea ce privește variabilele demografice, clinice și de laborator (tabelele 2 și 3). La momentul inițial, nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește sexul, greutatea, obiceiurile de fumat și consumul de alcool. Deși valorile medii ale tensiunii arteriale au fost în intervalul normal între grupuri, hipertensiunea arterială a fost mai puțin răspândită la purtătorii APOE4, dar nu a atins semnificația statistică (APOE4: 38,2% vs. APOE2: 52,9% și APOE3: 49,1%, p=0,11). În schimb, purtătorii APOE2 au avut o prevalență numeric mai mare a T2DM (APOE2: 11,8% vs. APOE3: 8,8% și APOE4: 7,8%, p=0,72).

În ceea ce privește profilul lipidic, LDL, trigliceridele, ApoE și ApoB au fost semnificativ diferite între grupuri (Figura 1). Purtătorii APOE2 au avut LDL mai mici (APOE2: 3,3 (2,6-4,5) vs. APOE3: 4,1 (3,0-4,9) și APOE4: 4,0 (3,0-5,3) mmol.L-1, p=0.04) și nivelurile ApoB (APOE2: 3,1 (2,4-3,7) vs. APOE3: 3,8 (3,1-4,5) și APOE4: 3,5 (3,0-3,9) mmol.L-1, p<0,001). În schimb, trigliceridele au fost semnificativ mai mari la purtătorii APOE2 comparativ cu celelalte grupuri (APOE2: 8,7 (5,5-13,5) vs. APOE3: 5,2 (3,2-8,8) și APOE4: 4,5 (2,8-11,0) mmol.L-1, p<0,001). Așa cum era de așteptat, concentrații mai mici de ApoE au fost găsite la purtătorii APOE4 (APOE4: 0,11 (0,09-0,16) vs. APOE2: 0,20 (0,15-0,33) și APOE3: 0,14 (0,11-0,18) mmol.L-1, p<0,001).

Figura 1

Nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește utilizarea aspirinei, a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, a blocantelor receptorilor de angiotensină, a beta-blocantelor sau a antagoniștilor canalelor de calciu între grupuri. În ceea ce privește utilizarea anterioară a medicamentelor antidislipidemice, statinele au fost utilizate mai frecvent la homozigoții APOE3 comparativ cu purtătorii APOE2 și APOE4 (APOE3: 63,3%, mai mult decât APOE2: 47,1%, și APOE4: 47,1%, p=0,005).

3.2. Genotipul APOE și rezultatele CV pe termen lung

Pacienții au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 15 (IQR 12-17) ani. În această perioadă, punctul final primar a apărut la 42 (9,6%) dintre cei 436 de subiecți, incluzând 19 (4,4%) IM și 16 (3,7%) accidente vasculare cerebrale; 7 pacienți (1,6%) au avut ca eveniment inițial decesul CV. Timpul median (IQR) până la primul eveniment a fost de 7 (4-11) ani. Nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește incidența punctului final primar la urmărire în rândul purtătorilor APOE4 (8,8%, OR neajustat 0,9, 95%CI 0,4-1,9, p=0,82) sau al purtătorilor APOE2 (9,8%, OR neajustat 1,0, 95%CI 0,4-2,5, p=0,95) față de purtătorii APOE3 de tip sălbatic (9,9%) (Figura 2(a)). Chiar și după ajustarea pentru vârstă, sex, prevalența factorilor de risc CV tradiționali (T2DM, hipertensiune arterială și fumat) și utilizarea de statine, nu a existat nicio asociere între polimorfismele APOE și incidența punctului final primar (OR 0,9, 95%CI 0,3-3,1, p=0,89 și 1,3, 95%CI 0,5-3,3, p=0,62 pentru purtătorii APOE2 și, respectiv, APOE4, în comparație cu homozigoții APOE3).

(a) Mortalitate CV, IM și accident vascular cerebral

(b) Incidența T2DM

(a) Mortalitate CV, IM și accident vascular cerebral
(b) Incidența T2DM

Figura 2

3.3. Genotipul APOE și incidența T2DM

După ce am observat că prevalența bazală a T2DM a fost numeric mai mare la purtătorii APOE2, am determinat incidența T2DM în funcție de diferitele polimorfisme APOE. Au fost excluși toți pacienții care au avut un istoric anterior de T2DM (n = 39, 8,4%), iar incidența T2DM la urmărire a fost determinată la 390 de pacienți (la 7 pacienți nu a fost posibil să se determine statutul T2DM la urmărire). T2DM a fost mai mare la purtătorii APOE2 (n = 19, 42,2%) decât la purtătorii APOE3 (n = 70, 27,1%) și APOE4 (n = 27, 28,7%). În analiza neajustată, incidența T2DM a fost mai mare la purtătorii APOE2 decât la homozigoții APOE3 (OR 1,8, 95%CI 1,1-2,9, p = 0,03) (Figura 2(b)). După ajustarea pentru vârstă, sex, trigliceride și utilizarea de statine, am constatat o incidență de 1,8 ori mai mare la purtătorii APOE2 (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03), comparativ cu purtătorii APOE3 de tip sălbatic. În ceea ce privește purtătorii APOE4, nu am găsit o diferență semnificativă în incidența T2DM, comparativ cu APOE3 (OR 1,2, 95%CI 0,8-1,8, p=0,47), chiar și după ajustarea pentru aceleași variabile (OR 1,3, 95%CI 0,9-2,5, p=0,13).

Deoarece statinele pot juca un rol important ca factor de confuzie în incidența T2DM, am estimat, de asemenea, proporția de pacienți care au luat statine (n = 222) care au dezvoltat T2DM. Am constatat că purtătorii APOE2 aflați sub tratament cu statine au avut o incidență numeric mai mare a T2DM (57,9%) în comparație cu homozigoții APOE3 (31,6%) și purtătorii APOE4 (32,5%). În schimb, la pacienții fără statine, dar sub tratament cu alte medicamente hipolipemiante (n = 35), nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește incidența T2DM în funcție de diferitele genotipuri APOE (APOE2: 44,4% vs. APOE3: 35,7% vs. APOE4: 58,3%, p=0,58). Purtătorii APOE2 tratați cu statine au prezentat o incidență mai mare a T2DM comparativ cu APOE3 (OR ajustat în funcție de vârstă, sex și trigliceride 2,1, 95%CI 1,1-4,0, p=0,03). În schimb, purtătorii APOE4 tratați cu statine nu au fost diferiți de homozigoții APOE3 (OR ajustat în funcție de vârstă, sex și trigliceride 1,3, 95%CI 0,7-2,4, p=0,42). În cele din urmă, nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește incidența T2DM la purtătorii APOE2 tratați cu statine în comparație cu cei netratați (OR ajustat în funcție de vârstă, sex și trigliceride 1,9, 95%CI 0,6-5,7, p=0,27).

4. Discuție

În acest studiu, am constatat că, deși genotipul APOE nu a fost un factor de predicție a evenimentelor CV pe termen lung, a existat o interacțiune semnificativă între genotipurile APOE și incidența T2DM pe termen lung, cu o incidență mai mare a T2DM pe termen lung la purtătorii APOE2.

Deși efectul genotipurilor APOE asupra rezultatelor CV este inconsecvent în literatura de specialitate, alela E4 pare să fie asociată cu o ușoară creștere a CHD . În cohorta noastră, după ajustarea pentru factorii de risc CV bine-cunoscuți, această asociere a rămas nesemnificativă. Rata evenimentelor din studiul nostru a fost similară cu cea observată într-o cohortă de 730 de pacienți din cadrul Baltimore Longitudinal Study of Aging cu o durată medie de urmărire de 20 de ani pentru bărbați și 13 ani pentru femei: 4,9% dintre pacienți au avut un IM și 1,0% au avut deces CV . Cu toate acestea, spre deosebire de constatările noastre, acest studiu a observat că alela APOE4 a crescut riscul de evenimente coronariene la bărbați (RR 2,9, 95%CI 1,8-4,5, p<0,001), dar nu și la femei (RR 0,9, 95%CI 0,4-1,9, p=0,62) . În rândul studiilor cu perioade mai scurte de urmărire, rămâne controversat dacă genotipul APOE este asociat sau nu cu riscul coronarian. O meta-analiză care a inclus 17 studii a observat un risc ușor mai mare de boală coronariană pentru purtătorii APOE4 (OR 1,06, 95%CI, 0,99-1,13) și un risc cu 20% mai mic la purtătorii APOE2 (OR 0,80, 95%CI, 0,70-0,90) . În mod similar, o altă meta-analiză care a inclus 22 de studii a raportat un risc mai mare de infarct miocardic pentru purtătorii APOE4 (OR 1,20, IC 95%, 1,08-1,34) și un risc mai mic pentru purtătorii APOE2 (OR 0,79, IC 95%, 0,70-0,91) în comparație cu purtătorii APOE3 de tip sălbatic . În schimb, în cea mai mare cohortă prospectivă de până acum (n = 22.169), genotipul APOE nu a fost asociat cu riscul de boli coronariene după controlul unei varietăți de factori de risc CV, și anume, profilul lipidic . APOE4 poate fi asociat, de asemenea, cu un risc crescut de evenimente ischemice cerebrovasculare .

Deși nu există date privind incidența T2DM în funcție de diferitele polimorfisme APOE, există unele estimări ale prevalenței T2DM, deși inconsistente . Într-o meta-analiză care combină date din 30 de studii transversale independente (n = 13.620), purtătorii APOE2 au avut mai frecvent un istoric anterior de T2DM (OR 1,18, 95%CI 1,02-1,35, p=0,023) . În plus, studii recente de asociere la nivelul întregului genom au identificat APOE ca fiind un nou locus de susceptibilitate la T2DM . În studiul nostru, riscul de a dezvolta T2DM în timpul urmăririi a fost semnificativ mai mare la purtătorii APOE2 (42,2%) decât la purtătorii APOE3 de tip sălbatic (27,1%), după ajustarea pentru vârstă, sex, trigliceride și utilizarea de statine (OR 1,8, 95%CI 1,1-3,1, p=0,03). Deoarece prevalența T2DM în populația portugheză cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 de ani este de 23,8% , este de remarcat, de asemenea, incidența globală mai mare a T2DM în această cohortă de pacienți. Probabil că ne confruntăm cu o populație cu un risc ridicat până la foarte ridicat de T2DM la 10 ani conform FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) .

Relația dintre polimorfismele APOE și T2DM nu este clară. În trecut, APOE4 a fost asociat cu o creștere progresivă a glicemiei la post și cu T2DM, probabil din cauza depunerii de amiloid în interiorul insulelor pancreasului . Legătura dintre APOE2 și T2DM este, de asemenea, speculativă. Deși majoritatea homozigoților APOE2 au niveluri plasmatice de colesterol normale sau chiar mai scăzute, aproape toți purtătorii APOE2 au niveluri ridicate de trigliceride din cauza eliminării hepatice deficitare a lipoproteinelor bogate în trigliceride . Un studiu care a utilizat șoareci de înlocuire a genelor umane APOE2 și APOE3 a arătat că șoarecii APOE2 au avut niveluri plasmatice ridicate de trigliceride și insulină la jeun și au prezentat hiperlipidemie postprandială prelungită . Este important de menționat faptul că eliminarea deficitară din circulație a lipoproteinelor bogate în trigliceride care conțin APOE2 duce la creșterea absorbției postprandiale a lipidelor de către leucocite, favorizând inflamația și depunerea cronică de lipide în țesuturile adipoase . Combinația dintre adipozitatea crescută și inflamația crește susceptibilitatea la obezitatea indusă de dietă la purtătorii de APOE2 și accelerează dezvoltarea hiperinsulinemiei și, în cele din urmă, a diabetului de tip T2 . În mod interesant, s-a raportat că pacienții cu HeFH heterozigotă sunt mai puțin vulnerabili la T2DM . În plus, s-a constatat o asociere invers dependentă de doză la subiecții HeFH cu mutații negative ale receptorului LDL (LDLR), care au avut o prevalență mai mică a T2DM decât purtătorii de LDLR defectuos sau de mutații ale apolipoproteinei B . O cale comună în HeFH și terapia cu statine – absorbția colesterolului celular – poate juca un rol în dezvoltarea T2DM, poate pentru că nivelurile crescute de colesterol intracelular sunt dăunătoare pentru funcția celulelor beta pancreatice . Cu toate acestea, dacă absorbția intracelulară a colesterolului prin intermediul LDLR este exclusiv implicată, atunci aceasta ar explica doar ipotetica protecție împotriva diabetului la pacienții cu HeFH cu defecte genetice care afectează absorbția LDLR . O ipoteză diferită este că protecția ar fi dependentă de concentrațiile plasmatice ridicate de LDL colesterol observate în HeFH , dezvăluind posibilul efect dăunător al unor niveluri normale sau chiar mai scăzute de LDL colesterol la purtătorii APOE2.

Aceste constatări pot avea implicații clinice importante. Recunoașterea riscului mai mare de apariție a T2DM nou-înființat la purtătorii APOE2 poate conduce la strategii de diagnosticare mai precoce a intoleranței la glucoză cu teste regulate de încărcare cu glucoză orală și, în consecință, la intervenții dietetice și terapeutice mai timpurii . Tratamentul dislipidemiei la acești pacienți ar trebui, de asemenea, să fie reconsiderat . Polimorfismele APOE nu influențează doar nivelul lipidelor plasmatice, ci și răspunsul acestora la terapia cu statine . În plus, terapia cu statine este asociată cu un risc mic, dar semnificativ crescut de apariție a diabetului de tip T2 . Pitavastatina pare să aibă un efect nul asupra metabolismului glucozei, atât după un tratament pe termen scurt, cât și pe termen lung, și probabil că ar trebui să fie preferată față de celelalte în cazul pacienților cu un risc mai mare de a dezvolta T2DM . Pentru a echilibra creșterea nivelului de trigliceride plasmatice și efectele sale dăunătoare în inflamație, poate fi luată în considerare și o țintă mai mică a nivelului trigliceridelor, urmând recomandările disponibile privind pacienții cu T2DM cu hipertrigliceridemie .

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, nu putem exclude faptul că asociațiile slabe ar fi putut să nu fi fost detectate din cauza lipsei de putere statistică din cauza dimensiunii limitate a eșantionului și a designului studiului (observațional). Cu toate acestea, avem o urmărire îndelungată cu un număr mare de evenimente. În al doilea rând, potențiala prejudecată de selecție este o altă limitare inerentă a acestui studiu. Populația noastră a fost selectată de către medicii de îngrijire primară pentru urmărire la o clinică specializată în lipide și nu reprezintă o secțiune transversală a populației în ansamblu. În plus, majoritatea pacienților primeau tratament hipolipemiant la momentul includerii, ceea ce poate contribui la absența unei asocieri între APOE și riscul CV, deoarece statinele pot estompa diferitele straturi de risc. Statinele sunt, de asemenea, asociate cu o creștere mică, dar semnificativă a riscului de a dezvolta T2DM; cu toate acestea, modelul de regresie a fost ajustat la această variabilă. În cele din urmă, nu am putut, de asemenea, să ajustăm în analiza noastră pentru o nouă prescriere de statine sau durata tratamentului cu statine în timpul urmăririi.

5. Concluzie

În concluzie, într-o cohortă mare, prospectivă, sud-europeană de pacienți cu o urmărire pe termen lung, nu a fost găsită nicio interacțiune între genotipurile APOE și rezultatele CV. Cu toate acestea, am constatat o incidență de 2 ori mai mare a T2DM ajustată în funcție de vârstă, sex, trigliceride și utilizarea de statine la purtătorii APOE2. Acest lucru ar putea determina strategii pentru un diagnostic mai precoce cu teste regulate de încărcare cu glucoză pe cale orală, o mai bună selecție a statinelor folosind statine mai puțin diabetogene și, în cele din urmă, să se urmărească niveluri mai scăzute ale lipidelor în acest grup selectat.

Disponibilitatea datelor

Datele folosite pentru a susține concluziile acestui studiu sunt incluse în cadrul articolului.

Conflicte de interese

Autorii nu raportează nicio relație care ar putea fi interpretată ca un conflict de interese.

Contribuțiile autorilor

Cátia Santos-Ferreira a conceput studiul, a participat la conceperea studiului, a achiziționat datele și a efectuat analiza statistică. Rui Baptista a conceput studiul, a participat la conceperea studiului, a achiziționat datele și a revizuit manuscrisul pentru conținut intelectual important. Manuel Oliveira-Santos a participat la conceperea studiului și a achiziționat datele. Regina Costa a participat la conceperea studiului și a obținut date. José Pereira Moura a conceput studiul, a participat la conceperea studiului și a revizuit manuscrisul pentru conținut intelectual important. Lino Gonçalves a conceput studiul, a participat la conceperea studiului și a revizuit manuscrisul pentru conținut intelectual important. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul final.

Recunoștințe

Acest studiu a fost susținut de grantul POCI-01-0145-FEDER-032414.

.