Hepomegalie masivă secundară amiloidozei cu chimia hepatică normală

Abstract

Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL) este o boală a proteinelor fibroase, prost pliate, fie de subtip kappa, fie de subtip lambda, care se pot depozita în unul sau mai multe organe, cauzată de o proliferare a plasmocitelor. Ficatul este, în mod neobișnuit, principalul sistem de organe afectat și rareori singurul organ afectat de depunerea de amiloid. În cazul afectării hepatice, cele mai frecvente semne de prezentare sunt hepatomegalia și creșterea fosfatazei alcaline serice. Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 50 de ani care s-a prezentat la clinica noastră de gastroenterologie cu hepatomegalie marcată secundară amiloidozei hepatice, în concert cu afectarea măduvei osoase și sindrom nefrotic. Biopsiile coroborate cu colorarea cu roșu Congo au demonstrat înlocuirea structurii hepatice în proporție de 95% și înlocuirea măduvei osoase în proporție de 80% cu depunerea de amiloid. În ciuda acestor constatări, chimia hepatică, funcția renală și hemograma au fost normale. Cazul nostru prezintă nu numai constatarea rară a unei amiloidoze hepatice primare, ci și o prezentare atipică a acestei afecțiuni. Deși rară, amiloidoza AL ar trebui să se regăsească în diagnosticul diferențial al oricărui pacient care se prezintă cu hepatomegalie inexplicabilă, proteinurie de tip nefrotic, insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție conservată, oboseală, pierdere în greutate sau antecedente de gammopatie monoclonală de semnificație nedeterminată.

© 2020 Autorul (autorii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Introducere

Amiloidoza cuprinde un grup rar de afecțiuni care rezultă din depunerea extracelulară de proteine amiloide în unul sau mai multe organe. Depozitele amiloide constau în agregate de proteine insolubile, care formează fibrile . Acumularea progresivă de amiloid poate perturba arhitectura tisulară și poate duce la disfuncții de organ și, în cazuri severe, la insuficiență de organ care pune viața în pericol .

Amiloidoza cu lanț ușor (AL), denumită anterior amiloidoză primară, reprezintă cel mai frecvent tip de amiloidoză sistemică. Apare ca urmare a unei supraproducții de lanțuri ușoare clonale de imunoglobuline la pacienții cu proliferare monoclonală a plasmocitelor sau altă tulburare limfoproliferativă cu celule B . Majoritatea pacienților afectați de amiloidoza AL au vârsta de peste 50 de ani, iar prevalența și incidența sunt mai mari la bărbați decât la femei. Apare la aproximativ 10-15% din toți pacienții cu mielom multiplu . Inima este organul cel mai frecvent implicat în amiloidoza AL (71% dintre pacienți) . Alte organe și sisteme frecvent afectate includ rinichiul, sistemul nervos periferic și tractul gastrointestinal .

Aplicarea hepatică în amiloidoza AL este frecventă, deși rareori este singurul organ afectat de depunerea de amiloid. Atunci când ficatul este implicat, amiloidul se depune în spațiul lui Disse de-a lungul sinusoidelor hepatice sau în pereții vaselor sanguine hepatice . Manifestările clinice ale amiloidozei hepatice sunt, de obicei, ușoare și includ frecvent hepatomegalie și fosfatază alcalină serică ridicată și alte analize chimice hepatice . În cazuri rare, se observă hipertensiune portală, ruptură hepatică sau insuficiență hepato-renală . Aici, prezentăm un caz neobișnuit de amiloidoză hepatică primară care implică un pacient cu hepatomegalie și sindrom nefrotic, dar cu chimia hepatică și funcția renală normale.

Prezentarea cazului

Un bărbat caucazian în vârstă de 50 de ani, cu antecedente de obezitate, diabet zaharat de tip 2 controlat cu metformină și insulină, și esofagită de reflux tratată cu omeprazol, a fost trimis la clinica noastră cu un disconfort constant de plenitudine în cadranul superior drept, cu o pierdere în greutate de 18 kg în ultimii 4 ani, inclusiv o pierdere în greutate de 4,5 kg în ultima lună. Transaminazele fluctuaseră de până la 2 ori față de normal în ultimii 20 de ani. O biopsie hepatică efectuată cu 15 ani înainte a evidențiat steatoză hepatică cu infiltrat inflamator moderat, focare de necroză fragmentară și fibroză fără punți. La prezentare, pacientul a descris sațietate precoce, greață, amețeli ortostatice, tuse cronică și atrofie musculară. El a negat dureri toracice, dispnee, palpitații sau simptome urinare. Anamneza familială a fost pozitivă pentru diabet zaharat și cancer colorectal, fără boală hepatică sau amiloidoză. Pacientul a negat antecedente de consum de alcool sau factori de risc de expunere pentru hepatită virală. La o tomografie computerizată s-a observat o hepatomegalie marcată, predominant a lobului stâng, fără alte anomalii (Fig. 1). Colonoscopia recentă a demonstrat un polip hiperplastic diminutiv.

La examenul fizic, tensiunea arterială era de 110/66, greutatea de 79,8 kg și IMC de 27,4. Capilare proeminente au fost observate în partea superioară anterioară a toracelui, iar examenul cardiac a fost neremarcabil. Lobul hepatic stâng era palpabil la 7 cm sub xifoid, fără splenomegalie, ascită perceptibilă sau edem pedalier. Valorile de laborator au inclus albumină 3,6 gm/dl, fosfatază alcalină 85 UI/L, ALT 14 UI/L, AST 24 UI/L, bilirubină totală 0,57 mg/dl, proteine totale 6,8 gm/dl, BUN 9,8 mg/dl, creatinină 0,73 mg/dl, glucoză 96 mg/dl, număr de trombocite 371.000, MCV 89 și HbA1C 5.7.

Urina de douăzeci și patru de ore a arătat proteine totale 6,3 g; imunofixarea urinei a demonstrat o cantitate slabă de lanț ușor lambda liber monoclonal, iar electroforeza proteinelor serice a demonstrat un model inflamator acut. Imunofixarea serică nu a detectat proteine monoclonale. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA și IgA totală au fost normale sau negative. Studiile de conducere nervoasă la nivelul extremităților superioare au fost normale. Ecocardiograma a fost nespecifică. Biopsia hepatică a evidențiat parenchimul infiltrat cu depozite amorfe, eozinofile, globulare, care au implicat 95% din specimen, în principal în sinusoide, cu rare hepatocite intacte, și fibroză portală (Fig. 2). O colorație cu roșu Congo a evidențiat un material congofilic cu birefringență verde în lumină polarizată, confirmând amiloidul format din lanțuri ușoare de imunoglobuline lambda (Fig. 2). Nu a fost identificată steatoză, iar parenchimul a fost negativ pentru fier. Raportul kappa/lambda a fost ridicat la 34 mg/L (normal la 26,3). Beta 2 microglobulina serică, IgA și IgG au fost normale, cu o ușoară scădere a IgM. Biopsia ulterioară a măduvei osoase a evidențiat 80% din spațiul ocupat de amiloid, confirmat prin colorație cu roșu Congo (Fig. 3). Blastele nu au fost crescute, iar fierul de stocare a fost scăzut. Populația de plasmocite restrânsă la lanțul ușor Lambda a fost detectată prin imunohistochimie și citometrie de flux, reprezentând 10-20% din celularitatea totală. Plasmocitele monoclonale au exprimat CD 138, CD 38, CD 10 și CD 56. O hemoleucogramă completă concomitentă a fost normală, cu absența formării de rouleaux. Analiza citogenetică a arătat un cariotip masculin normal în toate celulele analizate.

Pacientul a fost tratat cu chimioterapie constând în bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă timp de 6 luni și a dezvoltat neuropatie periferică. O biopsie repetată a măduvei osoase efectuată la 7 luni de la încetarea tratamentului a demonstrat o scădere a numărului de plasmocite limitate la lanțul ușor lambda la 3-5% din celularitate. În acest moment, depozitele de amiloid reprezentau 20-40% din spațiul medular. O a treia biopsie de măduvă osoasă efectuată 6 luni mai târziu a evidențiat o încărcătură de plasmocite de aproximativ 5-10%, cu <1% de lanțuri ușoare lambda restricționate; cu toate acestea, materialul amiloid a ocupat 60-80% din spațiul medular.

Discuție

Amiloidoza AL este rară, cu o incidență de 10-15 pacienți la un milion pe an în Statele Unite . Manifestările clinice variază foarte mult în funcție de afectarea organelor, ceea ce poate face dificil un diagnostic rapid. Insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție conservată este o manifestare frecventă, apărând în aproximativ 70-80% din cazuri; cu toate acestea, constatările nespecifice la ecocardiogramă fac dificilă utilizarea acesteia ca element de diagnostic . Afectarea hepatică se prezintă frecvent cu hepatomegalie și chimii anormale ale funcției hepatice și este adesea însoțită de sindrom nefrotic (definit ca proteinurie >3,5 g/24 h și hipoalbuminemie), hipotensiune ortostatică sau neuropatie periferică la momentul diagnosticului .

Deși afectarea hepatică nu este neobișnuită în amiloidoza AL, este deosebit de rară ca principal organ afectat . Cazul nostru de amiloidoză hepatică este demn de remarcat din mai multe puncte de vedere. În ciuda înlocuirii în proporție de 95% a structurii hepatice cu depuneri de amiloid, chimia funcției hepatice a pacientului nostru a fost complet normală la momentul diagnosticului. Aceasta a inclus o fosfatază alcalină normală, care de obicei este semnificativ crescută în amiloidoza AL . Nivelurile factorilor de coagulare au fost, de asemenea, normale, împreună cu nivelurile de albumină, creatinină și azot uree din sânge, în ciuda sindromului nefrotic concomitent. În cele din urmă, hemoleucograma a fost normală în ciuda prezenței unei cantități semnificative de amiloid în măduva osoasă.

Cel mai frecvent test inițial de diagnostic pentru amiloidoza AL este imunofixarea serului sau a urinei pentru a detecta o imunoglobulină monoclonală cu lanț ușor. Cu toate acestea, diagnosticul definitiv necesită demonstrarea histologică a amiloidului. Aspirația tamponului adipos sau biopsia glandei salivare sunt metode utile, deși este posibil ca sensibilitatea acestor metode să nu reușească să demonstreze depozitele de amiloid, caz în care ar putea fi necesare biopsii specifice de organ. La pacientul nostru, imunofixarea urinei a demonstrat o slabă lanț ușor liber lambda. Proteinuria, o altă constatare caracteristică în amiloidoza AL, a fost, de asemenea, prezentă. Deoarece alte afecțiuni decât amiloidoza AL pot determina, de asemenea, proteinurie de tip nefrotic cu lanț ușor liber lambda în urină , a fost efectuată o biopsie hepatică pentru a confirma diagnosticul. Metoda preferată de biopsie hepatică în cazurile de suspiciune de amiloidoză AL este o abordare transjugulară . Au fost raportate complicații hemoragice în urma biopsiei hepatice pentru suspiciunea de amiloidoză; cu toate acestea, rata globală de incidență este raportată a fi de aproximativ 5% .

Strategia primară de tratament pentru amiloidoza AL utilizează chimioterapia cu scopul de a ținti plasmocitele subiacente sau clona de celule B. Tratamentul actual utilizează un inhibitor al proteazomului, de obicei bortezomib, în combinație cu agenți alchilanți (melfalan sau ciclofosfamidă) și dexametazonă . Aproximativ 25% dintre pacienții cu amiloidoză AL îndeplinesc condițiile de eligibilitate pentru transplantul autolog de celule stem, care este adesea combinat cu chimioterapia . Pacientul nostru a fost tratat cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă fără transplant autolog de celule stem, un regim despre care s-a raportat că produce o rată de răspuns de 40% atunci când ficatul este organul primar implicat . În prezent, eforturile de a inhiba formarea amiloidului sau de a promova întreruperea acestuia au avut un succes limitat .

Prognosticul amiloidozei AL depinde de sistemele de organe afectate, dar este adesea slab atunci când este implicată inima. Supraviețuirea mediană a amiloidozei AL complicată cu miopatie cardiacă severă este de <1 an . Factori precum hiperbilirubinemia și numărul crescut de plasmocite sunt asociate cu o supraviețuire generală mai scurtă. La pacienții cu amiloidoză hepatică primară, supraviețuirea mediană este raportată la <1 an . Aceste rezultate slabe pot fi atribuite în parte diagnosticului și terapiei întârziate. Datele colectate de Amyloid Research Consortium indică faptul că 37% dintre pacienți sunt diagnosticați la 1 an de la debutul simptomelor inițiale și, de obicei, cu boală avansată . Dacă amiloidoza AL este lăsată netratată, aceasta poate culmina cu o insuficiență hepato-renală rapidă. Atunci când amiloidoza AL este tratată, cantitatea de plasmocite reziduale clonal anormale este considerată principalul indicator al răspunsului la tratament, mai degrabă decât amiloidul rezidual, care poate varia de la o probă la alta .

Astăzi, pacientul nostru este stabil la 2 ani după încetarea chimioterapiei, cu o încărcătură reziduală de plasmocite lambda de <1% din celule, comparativ cu 10-20% din celulele observate în biopsia inițială de măduvă osoasă. Printre factorii care ar fi putut contribui la un prognostic mai bun în acest caz se numără ficatul ca principal organ afectat, lipsa afectării cardiace și funcția hepatică și renală normală.

În concluzie, amiloidoza AL se poate manifesta într-un spectru larg de prezentări, inclusiv boala specifică de organ, cum ar fi amiloidoza hepatică primară descrisă la acest pacient. Deși amiloidoza AL este rară, iar semnele și simptomele sunt adesea nespecifice, ar trebui să fie pe diagnosticul diferențial al oricărui pacient care se prezintă cu hepatomegalie inexplicabilă, proteinurie de tip nefrotic, insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție conservată, oboseală, pierdere în greutate sau antecedente de gammopatie monoclonală de semnificație nedeterminată.

Declarație de etică

Consimțământul informat pentru publicarea acestei lucrări a fost obținut de la pacient. Numele pacientului nu este menționat în acest raport și nici alte informații de sănătate protejate (PHI). University of Idaho Institutional Review Board (IRB) a revizuit acest raport de caz și a stabilit că nu este necesară aprobarea IRB pentru publicare.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Surse de finanțare

Nu există surse de finanțare de raportat.

Contribuții ale autorilor

L.J.H. a fost medicul curant al pacientului. Toți autorii au avut contribuții substanțiale la analiza și interpretarea datelor și la redactarea și revizuirea manuscrisului. Toți autorii au aprobat proiectul final care urmează să fie prezentat.

Sonthalia N, Jain S, Pawar S, Zanwar V, Surude R, Rathi PM. Amiloidoza hepatică primară: A case report and review of literature. World J Hepatol. 2016 Feb;8(6):340-4.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Park MA, Mueller PS, Kyle RA, Larson DR, Plevak MF, Gertz MA. Amiloidoza hepatică primară (AL): caracteristici clinice și istorie naturală la 98 de pacienți. Medicină (Baltimore). 2003 Sep;82(5):291-8.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bujanda L, Beguiristain A, Alberdi F, Cosme A, Ruíz de la Hermosa J, Gutiérrez-Stampa, et al. Spontaneous rupture of the liver in amyloidosis. Am J Gastroenterol. 1997 Aug;92(8):1385-6.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)

Norero B, Pérez-Ayuso RM, Duarte I, Ramirez P, Soza A, Arrese M, et al. Portal hypertension and acute liver failure as uncommon manifestations of primary amyloidosis. Ann Hepatol. 2013 Jan;13(1):142-9.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Cardoso BA, Leal R, Sá H, Campos M. Acute liver failure due to primary amyloidosis in a nephrotic syndrome: a swiftly progressive course. BMJ Case Rep. 2016 Mar;2016:bcr201621414392.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gertz MA, Li CY, Shirahama T, Kyle RA. Utilitatea aspirației de grăsime subcutanată pentru diagnosticul amiloidozei sistemice (lanțul ușor al imunoglobulinei). Arch Intern Med. 1988 Apr;148(4):929-33.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Foli A, Palladini G, Caporali R, Verga L, Morbini P, Obici L, et al. Rolul biopsiei glandelor salivare minore în diagnosticul amiloidozei sistemice: rezultatele unui studiu prospectiv la 62 de pacienți. Amiloid. 2011;18(Suppl 1):80-82.

Resurse externe

• Crossref (DOI)

Basnayake K, Stringer SJ, Hutchison CA, Cockwell P. The biology of immunoglobulin free light chains and kidney injury. Kidney Int. 2011 Jun;79(12):1289-301.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lousada I, Comenzo RL, Landau H, Guthrie S, Merlini G. Light chain amyloidosis: Patient experience survey from the amyloidosis research consortium. Adv Ther. 2015 oct;32(10):920-8.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, Kumar S, Wechalekar A, Hawkins PN, et al. Noi criterii de răspuns la tratament în amiloidoza cu lanțuri ușoare de imunoglobulină bazate pe măsurarea lanțului ușor liber și a biomarkerilor cardiaci: impact asupra rezultatelor supraviețuirii. J Clin Oncol. 2012 Dec;30(36):4541-9.

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Contactele autorului

Article / Publication Details