Identificarea genelor țintă ale BATF, critice pentru funcția sa în răspunsurile imune

Abstract

BATF, un factor de transcripție AP-1 specific imunității, funcționează împreună cu IRF4 și JUNB pentru a regla genele importante pentru recombinarea comutatorului de clasă a anticorpilor (CSR) în celulele B și pentru diferențierea funcțională a subseturilor distincte de celule CD4+ T helper (Th), inclusiv Th2, Th9, Th17 și Tfh. Șoarecii BatfΔZ/ΔZ(KO) prezintă fenotipuri direct legate de deficiențe în tipurile de celule menționate mai sus. În încercarea de a defini modificările expresiei genice responsabile de aceste fenotipuri, s-a efectuat RNA-seq pentru a stabili profilul transcriptelor în celulele B de șoarece KO față de cele WT. Analizele bioinformatice au identificat 47 de gene ale căror transcripții au fost fie suprareprezentate, fie subreprezentate în absența BATF. Multe dintre transcriptele care s-au dovedit a fi reglate greșit în celulele B KO au fost reglate greșit și în celulele T KO, sugerând că aceste gene sunt ținte moleculare comune ale activității transcripționale a BATF. Reexprimarea mediată retroviral a BATF în celulele KO a dus la reglarea corectă a acestor gene țintă. Mai mult, celulele B KO reconstituite cu BATF au fost capabile să se supună CSR, iar celulele T CD4+ naive care reexprimă BATF au putut fi diferențiate în subseturile Th2 și Th17. Eforturile noastre actuale utilizează această strategie de salvare cu retrovirusuri care exprimă proteinele BATF modificate în ceea ce privește legarea ADN-ului, dimerizarea și proprietățile lor transcripționale pentru a înțelege mai bine parametrii moleculari care controlează modul în care BATF reglează seturile de gene în celulele B și celulele T. Obiectivul nostru pe termen lung este de a exploata reglarea BATF pentru strategii in vivo de gestionare a inflamației și a tulburărilor autoimune.

.