Inflamația bronșică, simptomele respiratorii și funcția pulmonară în sindromul Sjögren primar | Archivos de Bronconeumología
Introducere
Sindromul Sjögren primar (pSS) este o boală sistemică caracterizată de un proces inflamator autoimunitar cronic. Cea mai relevantă constatare anatomopatologică care îl caracterizează este prezența unei infiltrații limfocitare focale a glandelor exocrine, fiind unul dintre principalele criterii de diagnostic. Inflamația duce la distrugere și atrofie glandulară care evoluează spre uscăciunea mucoaselor, în principal oculară (keratoconjunctivită sicca), orală (xerostomie), traheală (xerotrahee) și vaginală (xeroză vaginală).1,2 Plămânii împărtășesc cu glandele exocrine o structură similară; prin urmare, afectarea lor poate deveni evidentă pe parcursul evoluției sindromului. Cele mai frecvente simptome respiratorii sunt tusea cronică și dispneea,3,4 care pot reflecta o afectare a arborelui bronșic sau a parenchimului pulmonar.5-7 În literatura de specialitate, seriile de cazuri care au studiat fiziopatologia tusei și dispneei în pSS implică un pattern inflamator al interstițiului pulmonar și/sau o afectare concomitentă a căilor respiratorii periferice, în principal,3,8,9 deși a fost raportată o corelație slabă între simptome, histopatologie, funcție pulmonară și radiologie în pSS.9-11 Pe de altă parte, nu se știe dacă inflamația prezentă în lumenul bronșic, care nu a fost studiată pe deplin, poate reflecta fie un stadiu timpuriu, fie un stadiu tardiv în istoria naturală a sindromului la acei pacienți care îndeplinesc criteriile de diagnostic consensual din 200212 și, prin urmare, dacă histopatologia ar trebui, în schimb, să fie considerată modelul standard de aur al bolii.2 Obiectivele acestui studiu sunt de a descrie caracteristicile clinice ale funcției pulmonare și ale inflamației prezente în lumenul bronșic al pacienților diagnosticați cu pSS și de a analiza dacă profilul inflamator, obținut într-o manieră neinvazivă prin analiza sputei induse, este asociat cu prezența simptomelor respiratorii.
Pacienți și metodePopulația de studiu
Populația de studiu a fost recrutată din rândul pacienților care au fost consultați consecutiv în cadrul unui consult de reumatologie ambulatoriu și care au îndeplinit criteriile de consens pentru pSS (criteriile de consens ale Colegiului American de Reumatologie)12 folosind date subiective și obiective pentru xerostomie și keratoconjunctivită sicca și unul dintre criteriile pentru autoimunitate. Acestea includ constatarea unuia sau mai multor focare de infiltrate inflamatorii detectate în biopsia glandelor salivare minore (gradele 3-4 Chisholm-Mason: cel puțin un infiltrat limfocitar focal de ≥50 limfocite/4mm2) și/sau prezența autoanticorpilor Ro/La+, împreună cu prezența simptomelor de keratoconjunctivită sicca sau xeroftalmie și pozitivitatea la unul dintre următoarele teste: Schirmer’s, Rose bengal, sialometrie, sialografie, gammagrafie, ecografie sau RMN al glandelor salivare. Am exclus acei pacienți care au prezentat unul dintre următoarele criterii: SS secundar unei boli a țesutului conjunctiv, fumător activ, medicație producătoare de tuse (de exemplu, inhibitori ECA), chimioterapie, rinosinuzită, diagnostic de reflux gastroesofagian, pneumopatii cronice (în special astm, ocupațional sau indus de radioterapie).
Protocolul de cercetare al studiului a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Santa Creu i Sant Pau. După ce a fost informat și a acceptat participarea voluntară la studiu, s-a obținut consimțământul informat de la fiecare pacient și s-a procedat la colectarea datelor detaliate în protocol dacă pacientul îndeplinea criteriile de includere.
Variabile
Am identificat variabile pentru date demografice (vârstă și sex), simptome de afectare sistemică (afectare oculară, orală, otorinolaringiană, alte afecțiuni) și simptome respiratorii specifice (dispnee, tuse și wheezing). Au fost definite următoarele variabile: simptomul inițial (primul simptom apărut al sindromului), simptomul dominant (raportat ca fiind cel mai deranjant sau constant), timpul scurs de la apariția primului simptom al sindromului până la prelevarea probei de spută și timpul scurs de la diagnostic până la prelevarea probei de spută. Au fost studiate modelele radiologice și funcțiile pulmonare: spirometrie (FVC, FEV1), volume pulmonare (TLC, RV) și difuzie (DLCO și KCO), cu provocare bronșică cu metacolină (PC20). Modelul inflamator bronșic a fost obținut prin numărarea celulară diferențială a sputei induse. Sputa a fost considerată ca având un profil normal atunci când a prezentat o celularitate sub percentila 90 a valorilor de referință și patologic dacă a prezentat niveluri mai ridicate.13
TehniciFuncția pulmonară
În conformitate cu recomandările Societății Spaniole de Pneumologie și Chirurgie Toracică (SEPAR),14 următoarele teste au fost efectuate în zile diferite.
Pentru spirometria forțată cu test bronhodilatator cu inhalarea a 200μg de salbutamol, s-a folosit un spirometru Datospir 500 (Sibelmed® S.A., Barcelona).
Volumele au fost măsurate prin pletismografie corporală cu ajutorul echipamentului SensorMédics® (Danemarca) după efectuarea a între 4 și 8 manevre ITGV corecte și determinarea ulterioară a volumului rezidual prin spirometrie.
Transferul de monoxid de carbon a fost studiat cu echipamentul SensorMédics® 2450 (Danemarca), analizând între 2 și 4 manevre corecte.
Testul de provocare bronșică nespecifică cu metacolină (mg/ml) a fost efectuat cu doze crescânde de concentrație, urmând metoda Parker.15 Testele cu concentrații cumulate inhalate care au determinat o scădere de 20% a VEMS (PC20) au fost considerate pozitive.
Testele radiologice
Am evaluat radiografia toracică convențională și tomografia computerizată efectuate în cele trei luni anterioare consultului. În cazul în care aceste teste nu au fost efectuate, au fost comandate.
Test neinvaziv pentru inflamația bronșică (spută indusă)
S-au obținut probe după inducție cu soluție salină hipertonică 3% cu un nebulizator cu ultrasunete (Omron NE U07). Am selectat dopurile de mucus din salivă și acestea au fost tratate cu ditiotreitol (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) la 1:10. Volumul de DTT adăugat a fost de 4 ori greutatea în mg a dopurilor selectate, la care s-a adăugat același volum de soluție salină tamponată cu fosfat (PBS). Cu ajutorul hemocitometrului și al colorației cu albastru trypan, am evaluat viabilitatea celulelor în suspensie, concentrația acestora (celule/g de spută) și procentul de celule scuamoase au fost considerate ca fiind contaminarea căilor respiratorii superioare. După centrifugare, s-a obținut un sediment celular care a fost utilizat pentru a determina procentul de limfocite, macrofage, neutrofile și eozinofile, cu ajutorul colorației May-Gründwald-Giemsa, conform procedurii descrise de Pizzichini et al.16 , de către un tehnician instruit care nu cunoștea originea probei. Valorile de referință utilizate au fost cele estimate pentru adulții sănătoși.13 În plus, lipofagii au fost determinați cu ajutorul colorației cu roșu de ulei O.17
Analiză statistică
Am utilizat valorile medii și deviația lor standard pentru a descrie variabilele analizate în eșantion și compararea lor între cele două grupuri de inflamație luate în considerare. Pentru compararea mediilor între grupuri, am folosit testul non-parametric Mann-Whitney pentru analiza a două eșantioane independente și testul χ2 pentru compararea variabilelor categorice. O valoare P
Rezultate
Treizeci și șase de pacienți au fost incluși în studiu, cu o vârstă medie de 63, 10,4 (SD), dintre care 92% au fost femei. 89% au prezentat biopsie labială cu infiltrație limfocitară, 31% autoanticorpi Ro/La și 50% autoanticorpi FR/ANA. Timpul mediu de la debutul primului simptom pSS a fost de 10, 5 (SD) ani, iar de la diagnostic 6, 5 (SD) ani. Tabelul 1 prezintă distribuția frecvențelor celor mai relevante simptome în prezentarea sindromului, a celor mai predominante simptome și a celor mai frecvent combinate cu simptome respiratorii (uscăciune în gât, dispnee sau tuse). Clătirea gâtului a fost prezentă la 58% dintre pacienți la un moment dat pe parcursul evoluției lor, tusea și dispneea ușoară (scara MRC=2) la 42% dintre pacienți. Timpul mediu cu tuse a fost de 24, 40 (SD) luni.
Caracteristicile clinice ale pacienților cu sindrom Sjögren primar (n=36).
| Porcentaj, % | Simptome inițiale | Simptom predominant | Simptome respiratorii (usturime în gât, tuse, dispnee) | ||
| Keratită sicca | |||||
| Xeroftalmie | 58 | 44 | 58 | 44 | 53 |
| Xerostomie | 20 | 36 | 33 | ||
| Desfundarea gâtului | 0 | 3 | – | ||
| Tusea | 8 | 6 | – | ||
| . Othera | 14 | 11 | 14 | ||
În principal oboseală, artralgie, parotită sau xeroză vaginală.
-: nu se aplică deoarece toți pacienții din această coloană au prezentat simptome respiratorii.
La 10 (28%) dintre pacienți, s-a detectat un anumit tip de alterare radiologică a toracelui cu afectare locală sau difuză (interstițială sau atenuare a densității radiologice pulmonare), iar la jumătate (n=5) s-a confirmat o alterare asociată a volumelor și/sau a difuziei. La 7, sputa a prezentat o limfocitoză mai mare de 2,6%.
Testele funcționale pulmonare efectuate și profilul inflamator constatat în lumenul bronșic, atât la nivelul întregului eșantion, cât și la cele două grupe de pacienți luate în considerare, în funcție de faptul că sputa a fost considerată normală sau patologică, sunt prezentate în tabelul 2. Nu au existat modificări relevante ale funcției pulmonare în întregul eșantion de studiu, cu excepția volumului rezidual care a fost mai mare în grupul de subiecți cu spută patologică.
Funcția pulmonară și profilul inflamator al lumenului bronșic la pacienții cu sindrom Sjögren primar.
| Spute | |||||
| Toate | Normale | Patologice | P | ||
| Funcția pulmonarăa | n=36 | n=11 | n=25 | ||
| FEV1, ml | 2143 (501) | 2142 (611) | 2114 (445) | NS | |
| FEV1, % prezis | 99 (14) | 102 (13) | 97 (14) | NS | |
| FVC, ml | 2793 (620) | 2763 (622) | 2.774 (622) | NS | |
| FVC, % prezis | 94 (12) | 96 (13) | 92 (12) | NS | |
| FEV1/FVC, % | 77 (6) | 77 (6) | 77 (5.1) | NS | |
| TLC, % prezis | 96 (13) | 92 (9) | 97 (14) | NS | |
| RV, % prezis | 107 (22) | 97 (18) | 113 (23) | .05 | |
| DLCO, % prezis | 98 (22) | 107 (31) | 95 (16) | NS | |
| KCO, % prezis | 95 (18) | 100 (21) | 93 (18) | NS | |
| Sputuma | n=35 | n=11 | n=24 | ||
| Viabilitatea celulară, % | 69 (20) | 70 (20) | 68 (21) | NS | |
| Concentrație, celule/g, ×106 | 9.3 (10,4) | 12,2 (14,7) | 7,9 (7,7) | NS | |
| Limfocite, % | 3,7 (1,9) | 1,8 (0,7) | 4,6 (1,7) | .001 | |
| Macrofage, % | 40 (21) | 34 (18) | 43 (22) | NS | |
| Neutrofile, % | 55 (21) | 61 (20) | 52 (22) | NS | |
| Eozinofile, % | 0.5 (0.8) | 0.8 (1) | 0.5 (0.8) | NS | |
DLCO: difuzia alveolară a monoxidului de carbon; FEV1: volumul expirator forțat într-o secundă, în mililitri sau în procente prezise; FEV1/FVC: raportul dintre volumul expirator forțat într-o secundă și capacitatea vitală forțată; FVC: capacitatea vitală forțată, în mililitri sau în procente din valoarea prognozată; KCO: difuzie corectată cu volumul alveolar; NS: nesemnificativ pentru nivelul statistic avut în vedere; TLC: capacitate pulmonară totală; VR: volum rezidual.
Datele sunt exprimate ca medii (deviație standard).
Din totalul sputei analizate (n=35), 69% (n=24) au fost considerate patologice, în timp ce restul de 31% (n=11) au fost normale. Pacienții care au prezentat profil inflamator patologic au făcut-o exclusiv pe seama limfocitelor (>2,6%). Nu au existat diferențe statistice între cele două grupuri în ceea ce privește timpul scurs de la apariția primului simptom: 11, 6 (SD) la cei care au prezentat spută patologică față de 9, 3 (SD) ani la cei cu spută normală. Același lucru a fost valabil și în ceea ce privește timpul scurs de la diagnostic: 7, 5 (DS) la cei care au prezentat spută patologică comparativ cu 6, 4 (DS) ani la pacienții cu spută normală.
Tabelul 3 prezintă caracteristicile tusei și răspunsul bronșic la bronhodilatație sau metacolină, în funcție de profilul inflamator găsit în lumenul bronșic.
Caracteristicile tusei și ale răspunsului bronșic al pacienților cu pSS, în funcție de profilul inflamator găsit în lumenul bronșic.
| Toate | Spută | ||||
| Normal | Patologic | P | |||
| Tuse | n=35 | n=11 | n=24 | ||
| Nr. și procente, n (%) | 15 (43) | 8 (73) | 7 (29) | .02 | |
| Durata tusei, lunăa (X, SD) | 24 (40) | 51 (56) | 13 (23) | .02 | |
| Hiperreacție bronșică | |||||
| PC20, n (%) | 12 (33) | 2 (18) | 10 (42) | NS | |
| Test bronhodilatator, n (%) | 6 (17) | 1 (9) | 5 (21) | NS | |
| PC20 sau test BD | 16 (46) | 2 (18) | 14 (58) | .02 | |
Testul BD: test bronhodilatator după inhalarea a 200μg de salbutamol; PC20: concentrația acumulată de metacolină inhalată care a provocat o scădere de 20% a VEMS (volumul expirator forțat într-o secundă).
Datele sunt exprimate ca medii și deviație standard.
În toate probele de spută, cu excepția a trei, a fost analizat numărul de lipofage (macrofage cu prezența incluziunilor lipidice). 42% (n=14) au prezentat un indice patologic mai mare de 15 (interval de numărare de la 0 la 400), distribuit în 55% (n=12) din sputa patologică (n=22) comparativ cu 18% (n=2) din sputa normală (n=11), P=.05.
Discuție
Majoritatea pacienților cu pSS prezintă simptome respiratorii (limpezire a gâtului, tuse și dispnee) la un moment dat pe parcursul evoluției bolii lor, alături de alte simptome concomitente de afectare extraglandulară (oculară, orală etc.). Acestea sunt mai predominante decât simptomele respiratorii în cursul evolutiv al bolii, mai ales la început. Prevalența și timpul mediu de la debutul simptomelor sistemice și respiratorii descrise în această serie coincid cu cele raportate în literatura de specialitate, dispneea și tusea fiind cele mai relevante dintre simptomele respiratorii.1,3,5,18 În seria noastră, tusea cronică a fost simptomul respirator care a prezentat o durată mai îndelungată în timp și a fost combinată cu alte simptome de uscăciune oculară sau orală. Nu a fost simptomul inițial sau predominant în rândul celor detaliați, deși verificarea sa ar trebui să conducă la suspiciunea diagnosticului de pSS în managementul tusei cronice.19 Tusea a fost postulată ca simptom principal al afectării traheale deasupra altor simptome respiratorii în afectarea glandulară a pSS. Ea poate fi însoțită de dispnee în prezența afectării radiologice sau de alterarea funcției pulmonare în forma extraglandulară, rezultând afectarea parenchimatoasă și bronhiolară.9 De menționat că, la pacienții analizați de noi, la cei care tușeau mai mult și la cei a căror tuse dura mai mult, sputa era normală (tabelul 3).
Pe de altă parte, în întreaga serie studiată afectarea radiologică și a funcției pulmonare a fost ușoară la unii pacienți, deși depistarea ei implică o urmărire atentă a simptomatologiei. Aceste constatări sunt în concordanță cu descrierile din literatura de specialitate și cu asocierile limitate în timp ale afectării radiologice și funcției pulmonare raportate pentru pSS.8,10,11,20 De asemenea, trebuie remarcat faptul că în majoritatea acestui subgrup de pacienți cu afectare radiologică sau pulmonară, sputa a prezentat limfocitoză.
33% dintre cazuri au prezentat provocare bronșică pozitivă cu metacolină, iar 17% au prezentat test bronhodilatator pozitiv. Împreună, aceste procente ar trebui să fie considerate ca fiind ridicate în ansamblu și reflectă, posibil, o afectare imunologică traheobronșică cu hiperrăspuns, așa cum a fost deja sugerat de seriile lui La Corte și colab.21 și Gudbjörnsson și colab.22 Deși atunci când sunt analizate separat aceste teste de hiperrăspuns nu demonstrează un profil diferit în spută, atunci când se confirmă prezența unuia sau altuia și sunt grupate pentru analiză, profilul predominant în spută este limfocitoza (tabelul 3). Prin urmare, această hiperreacție ar fi cea a unui răspuns nespecific al disfuncției căilor respiratorii, cu o traducere fiziopatologică dificilă, dar care ar implica afectarea glandelor mucoasei traheobronșice,23 a submucoasei sau a patului alveolar.3,7
Dintre toate rezultatele studiului nostru, ceea ce este deosebit de relevant este profilul inflamator constatat în probele neinvazive recoltate din sputa indusă, care au fost în proporție de două treimi patologice. Prezența limfocitozei la majoritatea subiecților din seria noastră este în concordanță cu afectarea celulară inflamatorie alveolară predominantă la nivel parenchimatos și bronhioloalveolar publicată pentru acest sindrom.3-5,7 Astfel, putem afirma că prezența acesteia în lumenul bronșic indică o afectare imunologică foarte bine definită a căilor respiratorii. Această alterare anatomopatologică, în opinia noastră, garantează prezentarea unei afectări persistente a fiziologiei glandulare traheobronșice și a căilor respiratorii. Afirmă, de asemenea, că localizarea bronșică este încă unul dintre focarele anatomice care trebuie luate în considerare în abordarea diagnostică a pSS, având în vedere buna sa accesibilitate cu sputa indusă și corelația probabilă cu limfocitoza prezentă în lavajul bronhoalveolar.3,6 Poate fi o alternativă diagnostică valabilă la așteptarea confirmării pSS cu o biopsie compatibilă a mucoasei labiale sau, mai degrabă, la verificarea unui sindrom mai extins sau mai sever. Mai mult decât atât, prezența sa în căile respiratorii se îndreaptă pe aceeași linie critică cu definiția SS postulată de Ramos-Casals et al.2 Având în vedere contemplarea, acest lucru ar putea contribui la schimbarea denumirii de sindrom Sjögren în cea de boală sistemică Sjögren, dacă se demonstrează limfocitoza persistentă la nivel bronșic la pacienții cu sindrom uscat.2 Din acest motiv, considerăm că limfocitoza este o constatare relevantă pe care este important să o verificăm la pacienții cu pSS și că ar putea contribui, eventual, la îmbunătățirea clasificării severității imunologice a bolii. Astfel, analiza sputei induse poate fi considerată un instrument util, cu un rol semnificativ în evaluarea pacienților cu pSS.
Pe de altă parte, trebuie remarcat și faptul că majoritatea sputei cu limfocitoză analizate au fost însoțite de lipofagi. Acest fapt poate fi explicat prin afectarea fiziologică a mucoasei gastrointestinale de către boala însăși, care ar favoriza microaspirația conținutului gastric către arborele bronșic6, sau mai degrabă reflectă pur și simplu o degradare mai mare a distrugerii celulelor glandulare locale. În studiul nostru, prezența refluxului gastroesofagian nu a putut fi confirmată de pH-ul esofagian, deși acest fapt a fost deja publicat în pSS.6
În acest studiu, pot fi luate în considerare următoarele limitări. În primul rând, deși s-ar putea argumenta că a existat o apariție sistematică a limfocitozei în proba bronșică după nebulizare în funcție de timpul de inducție, acest lucru i-ar fi afectat în mod egal pe toți subiecții care au fost supuși aceluiași protocol de inducție și ar fi trebuit să fie constatat la toți subiecții și nu doar la unii dintre ei. Cu toate acestea, deși foarte improbabil, nu este posibil să se excludă complet o recrutare parțială a limfocitelor în funcție de timp și ca efect al inducției.24
În studiul nostru, nu am putut controla efectul medicației sistemice sau inhalate pe care o primeau pacienții, aceasta fiind foarte eterogenă, de aceea nu a fost evaluată influența acesteia asupra interpretării duratei tusei, a limfocitozei în spută și a metacolinei.
În concluzie, simptomele respiratorii (uscăciunea gâtului, tusea și dispneea) sunt frecvente în pSS, deși relația lor cu hiperreactivitatea bronșică și inflamația căilor respiratorii este variabilă. Limfocitoza căilor respiratorii este cea mai constantă constatare inflamatorie patologică, care definește probabil, mai mult decât un sindrom, afectarea respiratorie a bolii sistemice Sjögren. Sputa indusă este un instrument util în evaluarea afectării bronșice a pSS.
Conflict de interese
Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.
.