Is Azithromycin is Azithromycin the First-Choice Macrolide for the Treatment of Community-Acquired Pneumonia?

Abstract

Tratamentul combinat cu o β-lactamă plus o macrolidă poate îmbunătăți rezultatul pentru pacienții vârstnici cu pneumonie dobândită în comunitate (PAC). Prognosticul și ratele de mortalitate pentru pacienții vârstnici cu PAC care primesc ceftriaxonă combinată cu o cură de 3 zile de azitromicină sau o cură de 10 zile de claritromicină au fost comparate într-un studiu deschis, prospectiv. Din 896 de pacienți evaluabili, 220 au primit claritromicină și 383 au primit azitromicină. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește scorul de severitate definit de grupul de studiu Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT); incidența bacteriemiei nu a fost, de asemenea, semnificativ diferită. Cu toate acestea, în cazul pacienților tratați cu azitromicină, durata spitalizării a fost mai scurtă (medie ± SD, 7,4 ± 5 vs. 9,4 ± 7 zile; P < 0,01), iar rata mortalității a fost mai mică (3,6% vs. 7,2%; P < 0,05), comparativ cu cei tratați cu claritromicină. Ar putea exista o diferență în ceea ce privește rezultatul pentru pacienții cu PAC în funcție de macrolida utilizată. O durată mai scurtă a tratamentului cu azitromicină ar putea duce la o mai bună complianță la terapie.

Pneumonia dobândită în comunitate (PAC) este cea mai frecventă boală infecțioasă care provoacă spitalizare și mortalitatea aferentă, în special în rândul persoanelor în vârstă din țările dezvoltate . În unele publicații medicale , s-a raportat că rezultatul pentru pacienții vârstnici (vârstă,>65 de ani) cu PAC se poate îmbunătăți atunci când o macrolidă este combinată cu o cefalosporină de generația a doua sau a treia. Succesul macrolidelor s-ar putea datora unei frecvențe ridicate a agenților patogeni atipici care provoacă pneumonii mixte , dar un efect antiinflamator intrinsec al acestor agenți antimicrobieni ar putea fi, de asemenea, cauza . Un efect benefic a fost observat atunci când pacienții cu boli pulmonare care cauzează inflamații cronice, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică, panbronșiolita și bronșiectazia, au fost tratați cu macrolide .

Eritromicina și claritromicina sunt antibiotice macrolide bine cunoscute, utilizate pe scară largă, pentru care principalele efecte secundare, în funcție de calea de administrare, sunt iritația tractului digestiv și a venelor. Azitromicina, o macrolidă aprobată pentru tratamentul pneumoniei ușoare, oferă avantajele potențiale ale administrării pe termen scurt și ale unei tolerabilități mai bune, în comparație cu alte macrolide . Aici, analizăm dacă administrarea de claritromicină sau azitromicină poate face o diferență în ceea ce privește durata șederii (LOS) și mortalitatea într-o cohortă de pacienți vârstnici cu PAC care au primit diagnosticul într-un singur centru.

Pacienți și metode

Situație. Spitalul Clínic din Barcelona, Spania, este un centru de îngrijire a sănătății cu 900 de paturi, afiliat la universitate, care oferă îngrijire medicală și chirurgicală specializată și este dotat cu unități de terapie intensivă (ICU) și unități postchirurgicale.

Descrierea pacienților. Prezentul studiu se concentrează asupra pacienților care au avut PAC diagnosticată în perioada 1 ianuarie 1997 – 31 ianuarie 2000 și care au fost tratați cu ceftriaxonă plus azitromicină sau cu claritromicină. Durata de viață a fost calculată pentru acei pacienți care au necesitat spitalizare. Criteriile de excludere au fost următoarele: dificultăți de ingestie, primirea anterioară a unui tratament antibiotic împotriva PAC timp de ⩾3 zile, externarea din spital sau decesul în ziua 1 de la internare și insuficiență respiratorie acută care a necesitat ventilație mecanică.

Definiția termenilor. Pacienții au fost considerați ca având PAC dacă pe radiografia toracică a fost observat un infiltrat nou și persistent și dacă ⩾3 dintre celelalte 5 criterii standard ale Societății Americane de Pneumologie Toracică erau prezente : (1) constatări clinice tipice, (2) leucocitoză (număr de leucocite,>10.000 celule/μL) sau leucopenie (număr de leucocite, <4000 celule/μL), (3) spută purulentă (>20 de granulocite pe câmp de putere mică), (4) febră (temperatură, >38°C), și (5) izolarea unui agent patogen tipic pentru pneumonie.

Starea clinică sau comorbiditatea se referă la bolile sau terapiile care ar putea predispune pacienții la infecție, să modifice mecanismele de apărare sau să cauzeze afectare funcțională. Rezultatele de laborator la admiterea în spital au fost evaluate și punctate pentru a evalua gravitatea prin utilizarea regulii de predicție din studiul de cohortă Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) . Severitatea PAC a fost separată în 5 categorii sau grupuri de risc diferite pe baza principalelor variabile identificate în etapa 1 a regulii PORT dezvoltată de Fine et al. . Pacienții cu bacteriemie au fost identificați pentru a evalua dacă distribuția rezultatelor pozitive ale hemoculturilor a fost echilibrată în ambele grupuri de tratament.

Suspendare. Toți pacienții au fost inițial asistați și evaluați în departamentul de urgență, unde în mod obișnuit nu au stat mai mult de 24 h. Pacienții au fost internați sau externați pe baza stării lor fizice, a rezultatelor radiografiilor și a rezultatelor preliminare ale testelor de laborator . Pacienții au fost observați din momentul diagnosticării PAC până la finalizarea controalelor de convalescență (4-6 săptămâni de la externare) sau până când a survenit decesul în spital sau decesul legat de PAC. Decesul a fost considerat ca fiind legat de PAC dacă a survenit înainte de dispariția simptomelor sau semnelor sau în perioada de convalescență, dacă nu a existat nicio altă explicație.

Designul studiului. Studiul a fost deschis, prospectiv și non-randomizat. Începând cu ianuarie 1997, toți pacienții cu vârsta de ⩾18 ani care au avut PAC diagnosticată în departamentul de urgență al centrului nostru de 900 de paturi de îngrijire terțiară, afiliat la o universitate, sunt supuși unui protocol de studiu standard și anchetați prospectiv. Conform acestui protocol, pacienții primesc secvențial ceftriaxonă intravenoasă și amoxicilină-clavulanat oral, cu sau fără o macrolidă. Pacienții cu PAC pentru care a fost indicată o macrolidă ar putea primi claritromicină sau azitromicină, la discreția medicului curant. Tratamentul antipseudomonal empiric (cefepime-amikacină sau levofloxacină) a fost inițiat pentru pacienții care au primit o cură de ⩾3 zile din oricare dintre terapiile presupuse a fi active împotriva florei respiratorii comune. Pacienții au primit cure de tratament timp de 10-14 zile.

Procedura de administrare a antibioticelor, fie în grupul cu claritromicină, fie în grupul cu azitromicină, a fost de 1000 mg de ceftriaxonă (după o doză inițială de 2000 mg) în 50 ml de soluție salină 0,9% sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 15 min, o dată pe zi. După un minim de 72 h, pacienții puteau fi trecuți de la forma intravenoasă la cea orală de tratament, dacă au demonstrat o ameliorare clinică. După trecerea la terapia administrată pe cale orală, s-a administrat amoxicilină-clavulanat (875/125 mg) de 3 ori pe zi. Claritromicina a fost furnizată sub formă de 500 mg de pulbere sterilă pentru reconstituire în 10 ml de apă sterilă și a fost perfuzată în 250 ml de diluant adecvat timp de 60 min de două ori pe zi. Claritromicina orală a fost administrată sub formă de comprimat de 500 mg de două ori pe zi timp de ⩾10 zile. Azitromicina a fost furnizată sub formă de comprimat de 500-mg o dată pe zi și a fost administrată timp de 3 zile. Terapiile orale au fost anchetate în timpul spitalizării, dar au fost autoadministrate după externare.

Metode microbiologice. O pereche de probe de sânge au fost obținute pentru cultură imediat înainte de începerea terapiei antimicrobiene atât de la pacienții febrile, cât și de la cei nonfebrile. Probele de spută și lichid pleural au fost obținute de rutină atunci când pacientul expectora sau, respectiv, când radiografia a evidențiat un revărsat pleural accesibil. Două probe de sânge au fost obținute pentru teste serologice în paralel la admiterea în spital și în decursul celei de-a patra până la a șasea săptămâni de urmărire. Etiologia a fost stabilită prin hemoculturi sau culturi de probe respiratorii reprezentative, teste serologice și teste antigenice urinare pozitive pentru Legionella pneumophila serogrupul 1. Pe parcursul celor 2 ani de studiu, hemoculturile și probele de lichid pleural au fost procesate de un sistem automat non-radiometric. Probele respiratorii invazive au fost întotdeauna procesate pentru a descoperi infecții convenționale, oportuniste și Legionella. Probele de spută au fost procesate printr-o procedură stabilită de Murray și Washington . Prin urmare, au fost cultivate numai probele colorate Gram cu <10 celule epiteliale pe câmp de mare putere (G4 și G5). Izolații au fost identificați în conformitate cu tehnicile standard. Susceptibilitatea microbiologică a fost evaluată prin determinarea CMI (prin metoda microdiluției), în conformitate cu metodologia NCCLS .

Analiză statistică. Variabilele categoriale au fost comparate folosind testul χ2 sau testul exact Fisher, atunci când a fost necesar; variabilele continue au fost comparate folosind testul t al lui Student. Analiza de regresie logistică a fost efectuată pentru a evalua asocierea independentă dintre tratamentul cu claritromicină sau azitromicină și variabilele de rezultat (durata de viață și mortalitatea) după controlul variabilelor potențial confuze (vârsta, sexul sau prezența bacteriemiei). LOS a fost dihotomizată cu o limită de 7 zile, deoarece aceasta a fost valoarea mediană pentru toți pacienții. Toate calculele au fost efectuate cu programele 2D și LR ale pachetului statistic BMDP, versiunea 7.0 (BMDP/DYNAMIC).

Rezultate

În timpul perioadei de studiu, 1278 de pacienți au fost tratați pentru PAC în departamentul de urgență. Un total de 382 de pacienți (30%) care nu au fost considerați ca având pneumonie severă (clasele de risc Fine 1 și 2) au fost externați din departamentul de urgență și au fost tratați ca pacienți ambulatoriali; niciunul dintre ei nu a necesitat o internare ulterioară în spital pentru agravarea PAC sau eșecul terapiei. Un total de 896 de pacienți (70%) au fost internați în spital. Toți au avut un scor PORT de până la 70 de puncte la prima evaluare (clasa de risc Fine de ⩾3).

Un total de 683 (76%) dintre cei 896 de pacienți evaluabili au primit ceftriaxonă plus o macrolidă. Optzeci (12%) din 683 de pacienți au fost excluși din analiza finală din cauza dificultăților de ingestie (5 pacienți ), a primirii anterioare de terapie antimicrobiană (18 pacienți ), a necesității de ventilație mecanică (10 pacienți ) și a decesului în primele 24 h de la internare (4 pacienți ). Restul de 42 de pacienți (6,1 % ) au fost excluși deoarece primiseră o macrolidă, alta decât claritromicina sau azitromicina. Au fost studiați șase sute trei pacienți (67% din cei 896 evaluați); 220 (36,5%) dintre aceștia au primit claritromicină, iar 383 (63,5%) au primit azitromicină (figura 1).

Au existat 32 de hemoculturi pozitive (14,5%) la 220 de pacienți care au primit claritromicină și au existat 41 de hemoculturi pozitive (10,7%) la 383 de pacienți care au primit azitromicină (P = 0,6). Proporția de cazuri de bacteriemie în rândul pacienților care au decedat a fost semnificativ mai mare decât în seria globală (P = 0,04), dar a fost observată o distribuție similară între grupuri: 5 (36%) din 14 în grupul azitromicină și 6 (38%) din 16 în grupul claritromicină (P = 0,7). Examinarea probelor de spută a ajutat la stabilirea etiologiei pentru ∼65% dintre pacienți, dar izolatele cu flora colonizatoare obișnuită au fost frecvente în ambele grupuri (medie, 58,6%), chiar și după cultivarea doar a petelor de spută adecvate . Rezultatele testelor serologice pozitive pentru orice agent „atipic” sau virus respirator au crescut de 4 ori pentru determinarea bazală la 56 de cazuri (25%) din grupul cu claritromicină și la 115 cazuri (30%) din grupul cu azitromicină (P = 0,6). Etiologiile mixte, legate atât de rezultatele pozitive ale testelor serologice, cât și de rezultatele pozitive ale hemoculturilor sau ale probelor respiratorii, au fost găsite în 18% din cazuri. Nu s-a constatat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în distribuția etiologiei, fie ea piogenă sau atipică, între grupuri (tabelul 4).

Discuție

Raportul de față arată un rezultat diferit pentru PAC ușoară la pacienții vârstnici atunci când tratamentul cu ceftriaxonă este combinat cu o cură de 3 zile de azitromicină și o cură de 10 zile de claritromicină. Ambele grupuri de studiu au avut scoruri de severitate și modele etiologice comparabile.

Specialiștii vor include adesea o macrolidă în tratamentul PAC ușoare și severe . Cu toate acestea, dacă este necesară o macrolidă rămâne controversată . Pentru a evalua valoarea acestor antibiotice, este important să se cunoască probabilitatea unei infecții bacteriene-pirogene față de o infecție atipică sau mixtă, dar trebuie luate în considerare și alte aspecte, cum ar fi efectul antiinflamator al macrolidelor. Deoarece diagnosticul etiologic al PAC la pacienții vârstnici este problematic, alegerea pentru un anumit tratament antibiotic este de obicei empirică. Un management eficient al PAC necesită luarea în considerare a aspectelor clinice și practice privind dozarea antibioticelor și complianța pacientului, susceptibilitatea și rezistența posibililor agenți patogeni cauzali, precum și baza farmacocinetică a tratamentului cu antibiotice macrolide.

Sunt disponibili mai mulți agenți macrolide pentru tratamentul PAC. Ținând cont de restricțiile din jurul statutului de infecție și colonizare a unui organism, precum și de limitarea examinării probelor de spută și a testelor serologice, s-a putut observa că posibilii agenți patogeni izolați au fost sensibili la azitromicină și claritromicină, cu excepția așteptată a izolatelor de L. pneumophila, care au avut un profil de sensibilitate in vitro mai bun pentru azitromicină . Incidența scăzută a L. pneumophila și a „agenților patogeni invazivi” (bacteriemie) detectată în ambele grupuri de tratament face ca relevanța clinică a acestor constatări să fie discutabilă. Cu toate acestea, scopul principal al studiului a fost de a investiga rezultatul în ceea ce privește durata de ședere și mortalitatea într-o populație de pacienți internați cu PAC pentru care, de obicei, ar fi disponibil un număr mic de rezultate microbiologice pozitive.

Un bias important al prezentului studiu este decizia medicului curant de a atribui tratamentul cu macrolide. Sunt disponibile puține date cu privire la utilitatea macrolidelor în combinație cu cefalosporine sau alte β-lactame la persoanele în vârstă cu PAC și nu este clar de ce proporția pacienților cu rezultate mai bune care au primit azitromicină a fost mai mare în studiul de față decât în studiile raportate în literatura de specialitate. Designul deschis al studiului face posibilă o prejudecată de selecție. Medicii ar putea fi înclinați să prescrie azitromicina pacienților cu o stare aparent bună mai des decât pacienților grav bolnavi. Rezultatele preliminare neașteptate în ceea ce privește durata de viață și mortalitatea între grupuri ne-au determinat să revizuim aceste rezultate. În primul rând, am verificat omogenitatea și comparabilitatea celor 2 brațe de tratament (ceftriaxonă-claritromicină și ceftriaxonă-azitromicină); am presupus, de asemenea, că am subestimat variabilele de gravitate la prezentare sau că am subestimat prezența bolilor cronice subiacente; toți pacienții au fost evaluați în funcție de grupul de studiu PORT. Atunci când au fost evaluați toți pacienții, s-a constatat o distribuție similară a scorurilor de severitate în ambele grupuri de tratament.

Pentru că studiul nostru sugerează că rezultatul pentru pacienții cu PAC care nu necesită internare la terapie intensivă poate depinde de macrolidul asociat cu cefalosporina, trebuie luate în considerare unele dovezi, după cum urmează. În primul rând, rata mortalității este semnificativ crescută la pacienții în vârstă cu PAC ușoară sau severă. Mai mult, aceasta poate fi cauzată de o serie de agenți patogeni diferiți , necunoscuți și nediferențiați la momentul prezentării, ceea ce face recomandabilă terapia combinată empiric. Pacienții cu pneumonie mixtă cauzată de Streptococcus pneumoniae și Chlamydia pneumoniae la care terapia antimicrobiană a fost direcționată numai împotriva S. pneumoniae au înregistrat o întârziere semnificativ mai mare a recuperării, în comparație cu pacienții care au primit în plus o macrolidă .

În al doilea rând, este posibil să existe un efect antiinflamator dincolo de profilul antimicrobian al medicamentului care ar putea afecta rezultatul precoce al PAC, ar putea juca un rol în determinarea duratei de viață sau ar putea, în cele din urmă, cauza decesului. S-a demonstrat că macrolidele afectează o serie de procese implicate în inflamație, inclusiv migrația neutrofilelor, explozia oxidativă a fagocitelor și producția de diverse citokine, deși mecanismele precise nu sunt clare. Aceste efecte au fost legate de capacitatea macrolidelor de a se acumula în celulele mamiferelor, iar literatura de specialitate descrie numeroase exemple . Observațiile noastre nu ne pot permite să tragem concluzii suplimentare cu privire la efectul antiinflamator al azitromicinei în comparație cu cel al claritromicinei, deoarece studiul nu a fost conceput în acest sens. Cu toate acestea, rezultatul favorabil observat la 383 de pacienți tratați cu azitromicină în asociere cu ceftriaxonă este suficient de încurajator pentru a presupune că aceasta este o alegere excelentă pentru tratamentul pacienților cu PAC ușoară.

În al treilea rând, azitromicina pătrunde bine în tractul respirator inferior . Caracteristicile farmacocinetice ale azitromicinei determină o administrare mai puțin frecventă și un tratament mai scurt, în comparație cu regimurile care conțin eritromicină sau claritromicină, permițând un tratament mai scurt . Respectarea tratamentului este influențată nu numai de durata tratamentului, ci și de administrarea relativ simplă, o singură dată pe zi, a azitromicinei. O cură de 3 zile de tratament include perioada obișnuită de spitalizare pentru pacienții cu PAC și asigură aderența, precum și completarea dozei complete de azitromicină. În plus, se presupune că aderența la un regim de claritromicină, care se administrează de două ori pe zi timp de aproape 10 zile, variază, deoarece pacienții cu PAC sunt frecvent externați în a cincea zi de spitalizare (mediana de 7 zile de spitalizare în seria noastră), astfel încât pacienții termină cursul de claritromicină ca pacienți ambulatoriali. În schimb, este probabil ca tratamentul de 3 zile cu azitromicină să fie finalizat; în practica noastră, externarea pacienților înainte de 72 h este excepțională (pacienții externați de la serviciul de urgență nu au fost incluși). Această prezumție nu infirmă ipoteza noastră că azitromicina este o alegere mai bună.

În al patrulea rând, vârsta medie a pacienților tratați cu azitromicină a fost surprinzător de mare decât vârsta medie a pacienților tratați cu claritromicină (71,5 vs. 65,8 ani; P < 0,01). Conform observațiilor publicate de Fine și colab. , la persoanele în vârstă, vârsta crește scorul de severitate, deoarece se presupune că pacienții în vârstă sunt mai susceptibili de a dezvolta complicații grave sau insuficiență multiorganică. Studiul de față arată indirect că, atunci când nu sunt implicate alte criterii de severitate sau comorbidități, rezultatul pentru pacienții vârstnici cu PAC ușoară este favorabil. Cu toate acestea, recuperarea este întârziată în rândul acestor pacienți, după cum ilustrează durata mediană de ședere de 7 zile.

Studiul de față nu a fost randomizat sau orbit, dar protocolul său de studiu prospectiv oferă o abordare interesantă a strategiilor empirice, al căror principal avantaj este aplicabilitatea sa la pacienții vârstnici cu PAC . Chiar dacă acest studiu a fost randomizat, evaluarea scorului PORT ilustrează faptul că distribuția severității între grupuri a fost echilibrată și comparabilă. Având în vedere că datele din studiile prospective și randomizate reprezintă principala sursă de informații pentru recomandările de tratament bazate pe dovezi, concluzionăm că rezultatele prezentate aici ar trebui să fie folosite ca o rampă de lansare pentru studii suplimentare, de preferință randomizate, precum și completate cu studiul citokinelor sau cu determinări suplimentare bazate pe proinflamare (proteina C reactivă, pro-calcitonina și interleukina). Astfel de studii ar trebui să evalueze cu mai multă precizie dacă utilizarea diferitelor macrolide la pacienții vârstnici care nu sunt grav bolnavi ar putea îmbunătăți rezultatul PAC și ar putea scădea expunerea la – și costul terapiilor antimicrobiene.