Lecanemab
Constatări
Un studiu multicentric de fază 1 a testat siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica unor doze intravenoase unice și multiple de BAN2401 la 80 de persoane cu DA ușoară până la moderată. S-au măsurat, de asemenea, modificările nivelurilor de Aβ. BAN2401 a fost bine tolerat la toate dozele testate, până la 10mg/kg la fiecare două săptămâni timp de patru luni, cu anomalii imagistice legate de amiloid (ARIA-E, ARIA-H) care au apărut în aceeași rată atât la placebo, cât și la BAN2401. Anticorpul a pătruns în LCR și a prezentat o expunere dependentă de doză, deși cu un timp de înjumătățire prin eliminare serică scurt, de șapte zile, și fără un efect clar asupra biomarkerilor LCR. Rezultatele au fost publicate în mod oficial (Logovinsky et al., 2016).
Ulterior, un studiu de fază 2, cu durata de 18 luni, desfășurat în SUA, a testat cinci doze intravenoase diferite de BAN2401 într-un design adaptiv bayesian. Alocarea persoanelor înscrise ulterior în diferite grupuri a fost ajustată ca răspuns la analize intermediare frecvente, prima fiind efectuată la sfârșitul anului 2015, după ce primii 196 de pacienți au intrat în studiu, și din nou de fiecare dată când s-au înscris încă 50 de persoane (pentru o descriere detaliată a acestui design inovator al studiului, a se vedea Satlin et al., 2016). În acest studiu au fost înrolate 856 de persoane care fie prezentau AD în stadiu incipient, așa cum este definit de criteriile de diagnostic propuse de NIA-AA, fie prezentau tulburări cognitive ușoare datorate AD, fie îndeplineau criteriile NIA-AA pentru AD probabilă și al căror diagnostic a fost confirmat de o scanare PET amiloidă pozitivă. Ca rezultate primare, studiul a măsurat modificarea la 12 luni de la momentul inițial în noul compozit ADCOMS de teste cognitive (Wang et al., 2016), precum și siguranța.
În 2017, sponsorii au anunțat că BAN2401 nu a arătat niciun beneficiu cognitiv la acest moment de 12 luni. Cu toate acestea, condițiile de futilitate nu fuseseră îndeplinite nici la cele 17 analize intermediare efectuate până atunci. Prin urmare, studiul a continuat până la înscrierea completă a 856 de participanți și până la perioada completă de tratament de 18 luni (știre din decembrie 2017). În februarie 2018, protocolul studiului a fost modificat pentru a oferi până la cinci ani de tratament suplimentar într-o fază de prelungire cu etichetare deschisă, în cadrul căreia se va măsura schimbarea pe ADCOMS la fiecare vizită. Rezultatele fazei de tratament în orb de 18 luni erau așteptate până la sfârșitul anului 2018.
Sponsorii au anunțat rezultatele de top-line ale fazei de tratament în orb de 18 luni în iulie 2018 (vezi știri). Cea mai mare doză de anticorp, de 10 mg/kg de două ori pe lună, a încetinit progresia pe ADCOMS și a redus acumularea de amiloid în creier, potrivit unui comunicat de presă al BioArctic.
Rezultatele complete ale acestui studiu de fază 2b au fost prezentate la AAIC (știrea din iulie 2018). Anticorpul a redus amiloidul din creier cu până la 93% în grupul cu cea mai mare doză. Această doză a încetinit declinul cognitiv cu 47 la sută la ADAS-Cog și cu 30 la sută la ADCOMS. Următoarea doză mai mică, 10 mg/kg lunar, a arătat o tendință de încetinire a declinului cognitiv care nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Într-o analiză a LCR de la un subgrup de pacienți, tratamentul a provocat o creștere dependentă de doză a Aβ42 din LCR. Scanările RMN au detectat ARIA la puțin sub 10 la sută dintre participanți în general, și la mai puțin de 15 la sută dintre cei cu ApoE4 din grupul cu cea mai mare doză. Majoritatea aparițiilor ARIA au fost asimptomatice.
Rezultatele au fost complicate de distribuția inegală a purtătorilor de ApoE4 între grupurile placebo și de tratament, care a fost cauzată de o solicitare a EMA în timpul studiului. O analiză a subgrupurilor, prezentată la conferința Clinical Trials on Alzheimer Disease, a sugerat că beneficiul tratamentului nu s-a datorat acestui dezechilibru (știre din noiembrie 2018).
O prelungire deschisă a acestui studiu își reînscrie participanții pentru a le administra cea mai mare doză de anticorpi timp de până la doi ani în total. După cum s-a raportat la AD/PD 2019 din Lisabona, Portugalia, Eisai/Biogen intenționează să trateze până la 250 de persoane în această prelungire, care va dura până în august 2021 (știre din mai 2019). Datele de bază de la 35 de participanți au sugerat că încărcătura de amiloid din creier a rămas constantă în timpul unei pauze de doi ani în dozarea anticorpilor, dar că cogniția a scăzut atunci când BAN2401 a fost întrerupt (știre din decembrie 2019). Datele de imagistică cerebrală la un an de la 76 de participanți, prezentate la conferința CTAD 2020, au indicat că persoanele tratate anterior cu placebo au avut scăderi mari ale amiloidului cerebral de la intrarea în OLE, în timp ce cei tratați anterior cu anticorpi au menținut un nivel scăzut de amiloid cerebral. Incidența ARIA-E a fost comparabilă cu cea din studiul de bază. Majoritatea ARIA-E a fost asimptomatică și s-a rezolvat în decurs de patru până la 12 săptămâni. Continuarea dozării persoanelor cu ARIA-E ușoară până la moderată nu a părut să prezinte probleme suplimentare de siguranță (știre din noiembrie 2020).
În martie 2019, Eisai a început un studiu de fază 3 numit Clarity AD, care se va desfășura în 250 de locații din întreaga lume. Acesta își propune să înroleze 1.566 de persoane cu AD simptomatic timpuriu, care vor primi 10 mg/kg de medicament sau placebo la fiecare două săptămâni timp de 18 luni, urmate de o prelungire deschisă de doi ani. Rezultatul principal în cadrul studiului principal este modificarea CDR-sb la 18 luni, cu rezultate secundare privind amiloidul cerebral, ADCOMS și subscala ADAS-Cog14. În faza de prelungire, rezultatele primare vor fi modificarea CDR-sb, precum și siguranța. Modificarea biomarkerilor CSF neurogranin, lanțul ușor neurofilament, Aβ(1-42), tau total și fosfo-tau de la momentul inițial până la 45 de luni a fost inițial listată ca rezultat primar în înregistrarea studiului, dar aceasta a fost abandonată în iulie 2019. Biomarkerii din plasmă și LCR, precum și PET amiloid și tau, vor fi evaluați în cadrul unor studii secundare longitudinale opționale. Până în octombrie 2020, studiul a randomizat 1.222 de participanți, cu scoruri demografice și cognitive similare celor din studiul de fază 2 (știre din noiembrie 2020). Studiul este programat să se desfășoare până în 2024.
În februarie 2020, Institutul de Cercetare Terapeutică Alzheimer a anunțat că Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) va efectua un studiu BAN2401 de mari dimensiuni, cofinanțat de NIH și Eisai (comunicat de presă). Denumit AHEAD 3-45, acest studiu de fază 3 a început în iulie 2020. Este un studiu de patru ani care cuprinde două sub-studii la un număr combinat de 1.400 de persoane care sunt normale din punct de vedere cognitiv, dar care au un nivel ridicat de amiloid cerebral. A3 va înrola 400 de persoane cu amiloid sub pragul de pozitivitate la nivelul creierului; acestea vor primi 5 mg/kg cu titrare până la 10 mg/kg de BAN2401 sau placebo la fiecare patru săptămâni timp de 216 săptămâni, iar rezultatul principal va fi schimbarea amiloidului cerebral PET în acel moment. A45 va înrola 1.000 de participanți care au o scanare PET amiloid pozitivă. Aceștia vor primi BAN2401 titrat la 10 mg/kg la fiecare două săptămâni timp de 96 de săptămâni, urmat de 10 mg/kg la fiecare patru săptămâni până în săptămâna 216. Rezultatul lor principal este modificarea față de valoarea inițială a scorului PACC5 (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5), tot la săptămâna 216. Rezultatele secundare pentru A45 includ modificarea PET-ului de amiloid din creier și funcția cognitivă. Ambele studii vor măsura schimbarea în Tau PET ca rezultat secundar.
Pentru toate studiile clinice cu BAN2401, consultați clinicaltrials.gov.
.