Medicamente anticolinergice – Definiție și clasificare

Imagine: „Pills 3” de e-Magine Art. Licență: CC BY 2.0

Definiția medicamentelor anticolinergice

Medicamentele anticolinergice sau antagoniștii colinergici sunt medicamente care se leagă de receptorii colinergici (muscarinici și nicotinici) pentru a preveni efectul acetilcolinei și al altor agoniști colinergici. Aceste medicamente se mai numesc și parasimpatolitice. Medicamentele anticolinergice se clasifică în 3 grupe: medicamente antimuscarinice, medicamente antinicotinice (blocante neuromusculare și blocante ganglionare) și regeneratori ai colinesterazei.

Anticolinergicele se clasifică în funcție de receptorii care sunt afectați:

Agenții antimuscarinici

Agenții antimuscarinici acționează asupra receptorilor muscarinici ai acetilcolinei. Receptorii muscarinici ai acetilcolinei, sau mAChRs, sunt receptori ai acetilcolinei. Au fost determinate cinci subtipuri de receptori muscarinici, denumite de la M1 la M5. Receptorii M1, M3 și M5 sunt cuplați cu proteinele Gq, în timp ce receptorii M2 și M4 sunt cuplați cu proteinele Gi/o.

Receptorii formează complexe proteină G-receptor în membranele celulare ale anumitor neuroni și ale altor celule. Aceștia joacă mai multe roluri, inclusiv acela de a acționa ca principal receptor final stimulat de acetilcolina eliberată de fibrele postganglionare din sistemul nervos parasimpatic. Majoritatea medicamentelor anticolinergice sunt antimuscarinice.

Agenții antinicotinici

Agenții antinicotinici acționează asupra receptorilor nicotinici ai acetilcolinei. Majoritatea acestora sunt relaxanți ai mușchilor scheletici nedepolarizanți pentru uz chirurgical care sunt înrudiți structural cu curare. Câteva dintre aceste medicamente sunt agenți depolarizanți.

Medicamente antimuscarinice

• Atropină
• Benztropină
  

  Imagine: „Structura chimică a unui analog al benztropinei” de Ed (Edgar181) – Operă proprie. Licență: Public Domain

• Ciclopentolat
• Darifenacin
• Fesoterodină
• Ipratropium
• Oxibutinină
• Scopolamină

.

• Solifenacină
• Tiotropiu
• Tolterodină
• Trihexifenidil
• Tropicamidă
• Clorură de trospiu

Acestea sunt clasificate în continuare în:

Blocante selective M1: Pirenzepina și telenzepina

Blocante neselective: Atropina

Farmacocinetica medicamentelor antimuscarinice

• Atropina este un alcaloid Belladonna cu amină terțiară. Este relativ solubilă în lipide și traversează cu ușurință barierele membranare. Atropina are o afinitate mare pentru receptorii muscarinici.
• Eliminată parțial prin metabolizare în ficat și parțial neschimbată în urină.
• Via de înjumătățire este de 2-4 ore, iar durata de acțiune este de 4-8 ore. Cu toate acestea, retenția oculară este mai mare de 72 de ore.

Mecanismul de acțiune al medicamentelor antimuscarinice

Agenții blocanți muscarinici se leagă competitiv și împiedică acetilcolina să se lege la situsuri. Cu toate acestea, acțiunile lor antagoniste pot fi reduse prin creșterea concentrației de agoniști muscarinici.

Amintiți-vă întotdeauna: Acțiunea lor asupra sistemelor de organe va fi întotdeauna opusă acțiunii agoniștilor colinergici.

Efectul medicamentelor antimuscarinice asupra sistemelor de organe

Sistemul nervos central (SNC): Agenții antimuscarinici produc sedare, amnezie, delir, rău de mișcare și efecte antiparkinsoniene.

Scopolamina are o acțiune mai mare și de durată mai lungă asupra SNC comparativ cu atropina. Este cel mai eficient medicament disponibil împotriva răului de mișcare. De asemenea, are un efect neobișnuit de blocare a memoriei pe termen scurt. Produce sedare la o doză mică și excitare la o doză mare. Produce euforie și este susceptibil la abuz.

Pentru răul de mișcare, este disponibil sub formă de plasture topic care este eficient timp de 3 zile și poate fi utilizat ca medicament profilactic. Se utilizează, de asemenea, pentru greața și vărsăturile postoperatorii.

Benztropina, biperidenul și trihexifenidilul sunt utilizate în parkinsonism ca adjuvanți atunci când pacienții nu mai răspund la levodopa.

Ochi: Mecanismul de acțiune este prin blocarea receptorilor M3.

Medicamentele antimuscarinice administrate local la nivelul ochiului determină midriază, cicloplegie și pierderea capacității de acomodare. Medicamentele sunt absorbite din sacul conjunctival în ochi.

Durata de acțiune variază pentru fiecare medicament: atropină (> 72 de ore), homatropină (24 de ore), ciclopentolat (2-12 ore) și tropicamidă (0,5-4 ore).

Important: Dintre blocantele receptorilor muscarinici, tropicamida are o durată de acțiune mai scurtă.

Bronchi: Mecanismul de acțiune este prin blocarea receptorilor M3, promovând astfel bronhodilatația.

Atropina este utilizată pe cale parenterală pentru a reduce secrețiile în timpul anesteziei generale.

Ipratropium este utilizat prin inhalare pentru a promova bronhodilatația în astm și BPOC. Deoarece este slab absorbit și rapid metabolizat, efectele antimuscarinice în afara plămânilor, cum ar fi tahicardia și aritmiile, sunt mai puțin probabile. Se administrează de 4 ori pe zi.

Tiotropium, un medicament mai nou, se administrează o dată pe zi.

Gut: Mecanismul de acțiune este prin blocarea receptorilor M1 și M3.

Atropina și scopolamina acționează ca cei mai puternici agenți antispastici prin scăderea motilității gastrice. Doza de atropină utilizată pentru acțiunea antispastică scade, de asemenea, secreția de salivă, acomodarea oculară și urinarea. Din cauza acestor efecte, complianța la administrarea atropinei este diminuată.

Medicamentele antimuscarinice precum atropina, metacopolamina și propantelina pot fi utilizate în ulcerul gastroduodenal datorită efectului lor de blocare a secreției acide; cu toate acestea, ele nu sunt utilizate în prezent deoarece sunt inferioare blocantelor H2 și inhibitorilor pompei de protoni pentru această indicație.

Bacilă: oxibutinina și tolterodina sunt utilizate pentru reducerea urgenței în cistita ușoară și pentru reducerea spasmelor vezicale după intervenția chirurgicală urologică.

Tolterodina, darifenacina, solifenacina și fesoterodina sunt utilizate pentru tratamentul incontinenței de efort.

Oxibutinina este disponibilă sub formă de plasture transdermic, care este mai bine tolerat datorită efectelor secundare mai puține.

Cardiovascular: O doză mică de atropină blochează receptorii M1 de pe neuronii presinaptici și scade frecvența cardiacă. O doză mare de atropină blochează receptorii M2 la nivelul nodulului sinoatrial (SA) și crește frecvența cardiacă.

Secreții: Atropina blochează receptorii muscarinici din glandele salivare producând uscăciunea gurii (xerostomie). Glandele sudoripare și glandele lacrimale sunt afectate în mod similar, rezultând o scădere a secrețiilor.

Utilizări terapeutice ale medicamentelor antimuscarinice

Atropina este utilizată ca agent antispastic; pentru tratarea bradicardiei; ca agent antisecretor pentru a bloca secrețiile din tractul respirator superior și inferior înainte de o intervenție chirurgicală și pentru a trata otrăvirea cu organofosforice și supradozajul de anticolinesteraze, cum ar fi fizostigmina.

Scopolamina este utilizată pentru răul de mișcare.

Efecte adverse ale medicamentelor antimuscarinice

Efectele adverse sau toxicitatea agenților antimuscarinici pot fi descrise cu ajutorul formulelor mnemonice „uscat ca un os, roșu ca o sfeclă, nebun ca un pălmaș.”

Atropina determină inhibarea secreției glandelor sudoripare, provocând hipertermie la copii și la vârstnici, ceea ce se numește febră atropinică. Din cauza inhibării transpirației, salivației și a lăcrimării, este denumită „uscată ca un os.”

Dozele mari de atropină provoacă tahicardie și aritmii și, de asemenea, un blocaj în conducerea intraventriculară, care este dificil de tratat.

La pacienții vârstnici, atropina provoacă glaucom cu închidere de unghi; de asemenea, poate provoca retenție urinară la bărbații cu hiperplazie prostatică.

Constipația și vederea încețoșată sunt efecte adverse frecvente ale agenților antimuscarinici la toate grupele de vârstă.

Toxicitatea SNC a agenților antimuscarinici include sedare, amnezie, delir, halucinații („nebun de legat”) și convulsii.

Dilatația vaselor cutanate ale brațelor, capului, gâtului și trunchiului este observată în cazul supradozelor de atropină, ceea ce se numește spălătură de atropină („roșu ca o sfeclă”).

Atropina la o doză de 0,5 mg determină bradicardie, uscăciunea gurii și inhibarea transpirației. La 5 mg, determină tahicardie, palpitații, uscăciune marcată a gurii, midriază și încețoșarea vederii. La o doză > de 10 mg, determină halucinații, delir și comă.

Tratamentul toxicității

Tratamentul toxicității este de obicei simptomatic.

Important: Tahicardia severă necesită administrarea cutanată de doze mici de fizioztigmină.

Hipertermia este gestionată cu pături de răcire sau răcire prin evaporare.

Contraindicații ale medicamentelor antimuscarinice

Agenții antimuscarinici trebuie utilizați cu prudență la sugari din cauza pericolului de hipertermie.

Medicamentele antimuscarinice sunt contraindicate la persoanele cu glaucom cu unghi închis și la bărbații cu hiperplazie prostatică.

Medicamente antinicotinice

Medicamentele antinicotinice sunt clasificate în două tipuri:

1. Blocante neuromusculare
2. Blocante ganglionare

Blocante neuromusculare

Acestea sunt clasificate la rândul lor în două clase:

1. Blocanți nedepolarizanți: Pancuronium, cisatracurium, rocuronium, vecuronium
3. Blocanți depolarizanți: Succinilcolina

Aceste clase de medicamente acționează ca antagoniști (de tip nedepolarizant) și agoniști (de tip depolarizant) la receptorii plăcii terminale a joncțiunii neuromusculare.

La doze mai mici, acestea produc o relaxare musculară completă, facilitând utilizarea lor în intubația traheală în timpul intervențiilor chirurgicale. De asemenea, permit o recuperare rapidă după anestezie și diminuează depresia respiratorie postoperatorie.

Mecanismul de acțiune al blocantelor nedepolarizante

Acești agenți se mai numesc și blocante competitive. La doze mici, aceste medicamente concurează cu ACh la nivelul receptorului fără să-l stimuleze, împiedicând astfel depolarizarea membranei celulelor musculare și inhibând contracția musculară.

Acest efect poate fi inversat prin administrarea de inhibitori ai colinesterazei, cum ar fi neostigmina și edrophonium, care cresc concentrația de ACh la nivelul joncțiunilor neuromusculare, precum și prin stimulare electrică directă.

La doze mari, aceste medicamente blochează canalul ionic de la nivelul plăcii terminale motorii, reducând transmisia neuromusculară. Acest efect nu poate fi inversat de inhibitori ai colinesterazei și de stimularea electrică.

Sensibilitatea la aceste medicamente urmează în această ordine: mușchii mici contractori ai feței și ochilor sunt paralizați mai întâi, urmați de mușchii degetelor, ai membrelor, ai gâtului și ai trunchiului și, în cele din urmă, de diafragmă. Recuperarea are loc în ordine inversă.

Rocuroniul are cel mai rapid debut de acțiune la 60-120 sec.

Farmacocinetica blocantelor nedepolarizante

Aceste medicamente se administrează pe cale intravenoasă sau intramusculară. Acești agenți nu sunt eficienți atunci când sunt administrați pe cale orală.

Din cauza prezenței unei amine cuaternare în structura lor, aceștia nu sunt absorbiți prin intestin. De asemenea, nu traversează membranele celulare și barierele hemato-encefalice.

Aceste medicamente nu sunt metabolizate și sunt redistribuite. Pancuroniul, metocurina, pipecuroniul și tubocurarina sunt excretate neschimbate în urină și au o durată de acțiune mai mică de 30 min.

Vecuroniul și rocuroniul sunt excretate neschimbate în bilă și au o durată de acțiune de 10-20 min.

În plus față de metabolismul hepatic, atracuriul este eliminat printr-o altă metodă numită eliminare Hoffman, care este o degradare spontană rapidă având ca rezultat formarea de laudanosină. Laudanosina în concentrații mari determină convulsii.

Cisatracuriul (un stereoisomer al atracuriului) este degradat în plasmă prin hidroliză esterică. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul insuficienței renale deoarece eliminarea sa nu depinde de funcția hepatică sau renală. Este unul dintre cele mai frecvent utilizate relaxante musculare în practica clinică.

Interacțiuni medicamentoase ale blocantelor nedepolarizante

Inhibitorii de colinesterază precum edrofoniul, neostigmina, piridostigmina și fiziostigmina interacționează cu blocantele neuromusculare și depășesc acțiunea acestora.

Anestezicele cu hidrocarburi halogenate, cum ar fi desfluranul, sensibilizează joncțiunea neuromusculară la aceste medicamente și cresc efectul de blocare.

Aminoglicozidele antibiotice precum gentamicina și tobramicina concurează cu ionii de calciu și inhibă eliberarea de ACh și, astfel, efectul de blocare este sinergizat cu pancuroniul.

Blocantele canalelor de calciu cresc, de asemenea, efectul de blocare neuromusculară.

Pacienții vârstnici și pacienții cu miastenia gravis sunt sensibili la medicamentele nedepolarizante, iar doza trebuie diminuată.

Mecanismul de acțiune al agenților depolarizatori

Aceste medicamente acționează prin depolarizarea membranei plasmatice a fibrelor musculare. Dar acțiunea lor nu este inversată de anticolinesterazele și, astfel, depolarizarea fibrei musculare crește în mod persistent. Succinilcolina este un relaxant muscular depolarizant. Procesul de depolarizare are loc în 2 faze.

Faza 1 începe cu deschiderea canalelor de sodiu atașate cu receptorii nicotinici, ceea ce duce la depolarizarea receptorului. Aceasta determină contracția tranzitorie a mușchiului.

Faza 2 include legarea continuă a agentului depolarizant la receptor, ceea ce îl face incapabil să transmită impulsuri. Când acest lucru continuă, are loc repolarizarea treptată a canalului de sodiu, blocându-l astfel și ducând la rezistență la depolarizare și paralizie flască.

Administrarea unui blocant neuromuscular nedepolarizant înainte de succinilcolină reduce durerea musculară provocată de succinilcolină. Durata de acțiune a succinilcolinei este scurtă din cauza hidrolizei de către pseudocolinesterază.

Utilizări terapeutice ale agenților depolarizanți

În timpul inducerii anesteziei în intubația endotraheală pentru a preveni aspirarea conținutului gastric, succinilcolina este utilizată datorită debutului său rapid de acțiune.

Se utilizează, de asemenea, în timpul tratamentului cu șoc electroconvulsivant.

Farmacocinetica agenților depolarizanți

IV Injectarea succinilcolinei are ca rezultat redistribuirea medicamentului și hidroliza de către pseudocolinesterază în ficat și plasmă, rezultând o durată scurtă de acțiune. Infuzia continuă de succinilcolină va produce o durată de acțiune mai lungă.

Efecte adverse ale agenților depolarizatori

La interacțiunea cu anestezicele inhalate, succinilcolina poate determina hipertermie malignă. Creșterea CO2 end-tidal este primul semn observat în această afecțiune. Oprirea imediată a anesteziei și inversarea paraliziei, împreună cu răcirea și doze mari de dantrolen, pot salva viața pacientului.

Durerile musculare sunt cea mai frecventă plângere postoperatorie atunci când se administrează succinilcolină.

La pacienții cu deficit de pseudocolinesterază, va exista o apnee prelungită datorită paraliziei diafragmei. Acești pacienți nu se pot mișca sau respira, dar sunt complet alerți. Este important să îi faceți conștienți de problemă și de măsurile luate pentru a o rezolva. Aceștia trebuie frecvent ținuți pe un ventilator mecanic peste noapte, moment în care colinesteraza tisulară va fi degradat definitiv succinilcolina.

La pacienții cu dezechilibru electrolitic, succinilcolina determină eliberarea de potasiu, ceea ce duce la apnee prelungită.

Succinilcolina determină ieșirea potasiului din celule, ceea ce poate fi un efect periculos la pacienții cu arsuri și la pacienții cu leziuni tisulare masive, leziuni ale măduvei spinării, disfuncții ale nervilor periferici și distrofie musculară.

Blocante ganglionare

Blocantele ganglionare acționează în mod specific asupra receptorilor nicotinici prezenți în sistemul nervos simpatic și parasimpatic. Deoarece aceste medicamente nu prezintă selectivitate față de sistemele nervoase simpatic și parasimpatic, ele sunt utilizate în farmacologia experimentală.

Efectele medicamentelor blocante ganglionare

Ochi: Blocantele ganglionare determină midriază și cicloplegie.

Tractul gastrointestinal: Reducerea motilității și constipație severă.

Tractul genito-urinar: Afectarea ejaculării și reducerea contractilității vezicii urinare.

Ceafă: Tahicardie moderată și reducerea debitului cardiac în repaus.

Glande: Reducerea salivației, a lăcrimării, a transpirației și a secreției gastrice.

Vase sanguine: Reducerea tonusului arterial și venos, determinând reducerea dependentă de doză a tensiunii arteriale. Hipotensiunea ortostatică este de obicei marcată.

Hexametoniul și mecamilamina au fost utilizate în trecut pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dar au fost interzise ulterior din cauza efectelor adverse.

Trimetafanul este un alt blocant ganglionar care anterior a fost utilizat intravenos pentru tratarea hipertensiunii arteriale refractare și pentru a produce hipertensiune arterială controlată. Cu toate acestea, din cauza solubilității lipidice slabe, a timpului de înjumătățire scurt și a caracterului inactiv pe cale orală, a fost interzis.

Vareniclina, mecamilamina și nicotina sub formă de plasturi sunt blocantele ganglionare care intră în SNC și sunt utilizate în renunțarea la fumat.

Efectele adverse ale blocantelor ganglionare includ hipotensiunea posturală, uscăciunea gurii, vedere încețoșată, constipație și disfuncție sexuală severă.

Regeneratori ai colinesterazei

Pralidoxima este un regenerator al colinesterazei. Este utilizată pentru tratarea intoxicațiilor cu organofosfați (paration și malation).

Important: Este eficientă numai înainte de îmbătrânirea complexului de ACh și a compusului organofosforat.

.