Modele de tratament al anemiei aplastice pediatrice și răspunsuri; putere în cifre

BY admin
|

În această ediție a revistei Haematologica, Rogers et al.., reprezentând 25 de instituții individuale, raportează în mod colectiv concluziile lor privind abordările de diagnostic, terapiile aplicate și răspunsurile la o cohortă de 314 pacienți pediatrici (cu vârste cuprinse între 1 și 20 de ani) cu diagnostic de anemie aplastică (AA) colectată prin intermediul North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC).1 Acest studiu evidențiază o serie de mesaje importante; în special, puterea datelor de registru colaționate într-o boală rară, necesitatea de a retesta și de a rafina continuu criteriile de diagnosticare pentru a fi potrivite pentru scopuri din lumea reală, modelele de răspuns și recidivă la terapia imunosupresoare (TSI) într-un cadru pediatric, inclusiv diferențele substanțiale în ceea ce privește rezultatele TSI la copii în comparație cu cea la adulți și importanța transplantului de celule stem alogenice (HCT) în terapia bolii refractare sau recidivate.

Deși AA poate afecta persoane în orice stadiu al vieții, cu un vârf bimodal bine raportat al incidenței vârstei observat la copiii mai mari/adulții tineri și la cei de peste șaizeci de ani, este o afecțiune rară care pune adesea o dilemă de diagnostic, AA dobândită putând fi confundată cu un diferențial de sindroame ereditare de insuficiență medulară osoasă la pacienții mai tineri și mielodisplazie hipoplastică la pacienții mai în vârstă. Aceste variații în prezentarea clinică și potențialele diferențe de fiziopatologie între pacienții pediatrici și cei adulți cu AA subliniază importanța de a avea seturi de date dedicate cazurilor pediatrice pe baza cărora să se analizeze modelele de prezentare, diagnosticul și rezultatul tratamentului și, astfel, să se recomande algoritmi terapeutici orientați spre consens, în special într-un mediu în care au existat variații istorice substanțiale în practică.2

Cunoștințele furnizate în analiza Rogers et al. oferă o claritate substanțială în jurul mai multor probleme de management în AA pediatrică, dar, de asemenea, ridică și alte câteva întrebări, fie pentru o analiză în curs de desfășurare, pe măsură ce setul lor de date continuă să se extindă și să se maturizeze, fie ca ipoteze care urmează să fie testate în studii prospective.

Un rezultat practic al acestei analize a consorțiului este o evaluare în lumea reală a aplicabilității criteriilor Camitta modificate pentru diagnosticul AA descrise pentru prima dată în 1976.3 Aceste criterii de diagnostic sunt încă recomandate de ghidurile internaționale pentru evaluarea severității AA.4 În aceste criterii, pe lângă profunzimea hipocelularității măduvei și a citopeniilor din sângele periferic, este necesar un număr de reticulocite atât ca un criteriu de diagnostic pentru AA, cât și pentru a ajuta la clasificarea severității. Cu toate acestea, într-o analiză anterioară efectuată de NAPAAC, s-a stabilit că valorile reticulocitelor variază substanțial de la o instituție la alta, ceea ce face ca includerea lor în criteriile de diagnosticare să fie incertă.2 Pentru a aborda această enigmă, Rogers et al. oferă observația interesantă din setul lor de date privind lipsa de corelație între hemoglobină și numărul de reticulocite în cohorta lor pediatrică la momentul diagnosticului și sugerează că hemoglobina poate fi un parametru mai precis și mai relevant din punct de vedere clinic pe care să se bazeze deciziile de management. În timp ce criteriile Camitta au trecut testul timpului, iar utilizarea lor reprezintă o recomandare puternică, unele dintre elementele lor se bazează pe date sursă de nivel C de calitate relativ scăzută.4 Constatările prezentate în lucrarea lui Rogers et al. reiterează importanța revizuirii și modificării continue a criteriilor de diagnostic pe măsură ce noi seturi de date, cum ar fi cele colectate de NAPAAC, ajung la îndemână.

În mod similar, colectarea și descrierea de către grupuri cooperative a modelelor actuale de practică clinică și a gradului de aderență a acesteia la ghidul de consens este un element important pentru îmbunătățirea continuă a practicii, în special pentru afecțiunile rare în care experiența instituțională individuală poate fi limitată. În prezent, una dintre cele mai larg acceptate decizii de management în tratamentul pacienților tineri cu AA este de a oferi HCT la pacienții cu vârsta sub 40 de ani cu un donator de frați și surori compatibil HLA (MSD).74 Pentru cei care nu au un MSD, IST cu globulină antitimocitară (ATG), cel mai frecvent derivată din cal, în combinație cu ciclosporină, este utilizată ca terapie inițială, HCT de la donatori neînrudiți (UD) fiind rezervată pentru cei care nu răspund sau care recidivează după IST. Din cohorta descrisă în analiza lui Rogers et al., majoritatea HCT efectuate ca terapie de linia a doua au utilizat UD, ceea ce indică lipsa unui MSD pentru utilizarea inițială, iar în cazul celor care au primit în cele din urmă HSCT de linia a doua de la un MSD, nu este clar de ce acest donator nu a fost utilizat în cadrul terapiei inițiale. Această întrebare particulară ar putea primi răspuns în analizele viitoare ale NAPAAC.

Analiza lui Rogers et al. a demonstrat o diferență izbitoare în ceea ce privește rezultatul în urma TSI la pacienții pediatrici în comparație cu cel al unei cohorte istorice de pacienți adulți. În timp ce răspunsul complet (RC) a fost observat doar la 10% dintre adulții tratați cu TSI8, cohorta pediatrică a prezentat rate de RC de aproape 60%. În ciuda acestei rate excelente de răspuns, un model de evenimente continue, inclusiv decesul, recidiva sau transformarea în malignitate hematologică după TSI, a dus la o supraviețuire fără evenimente (EFS) dezamăgitoare la 5 ani de 62%, similară cu constatările arătate de Yoshida et al.6. Constatarea unui model continuu de evenimente chiar și după o terapie aparent reușită cu TSI întărește și mai mult opinia conform căreia normalizarea parametrilor sângelui periferic și a celularității măduvei după imunosupresie nu implică normalizarea clonalității hematopoietice și/sau a repertoriului imunologic și, în consecință, măduva odată aplazată rămâne la un risc continuu de aplasie recurentă, evoluție clonală și/sau transformare malignă (Figura 1).

Figura 1.Atacul mediat imunitar asupra celulelor stem hematopoietice (HSC) și răspunsurile potențiale la terapie. TSI: terapie imunosupresoare; HCT: transplant de celule stem hematopoietice.

Această descriere a modelelor de răspuns și recidivă ulterioară (sau alt eveniment) în AA pediatric ridică cel puțin trei întrebări importante. În primul rând, care este cea mai potrivită terapie de salvare pentru acei pacienți care recidivează după TSI inițial? În al doilea rând, având în vedere rata ridicată de recidivă/evente, ar trebui să se ia în considerare HCT de la orice donator compatibil ca terapie de primă linie la copii? În al treilea rând, există biomarkeri mai buni în curs de dezvoltare care ar putea oferi o mai bună orientare în alegerea între aceste opțiuni de tratament? În ceea ce privește prima întrebare, lucrarea lui Rogers et al. oferă o orientare clară. Un nou tratament a fost necesar în proporție de 35 %, iar terapia de a doua linie cu un HCT alogenic a oferit o EFS superioară celei de a urma un al doilea ciclu de TSI. Aceste constatări combinate ale răspunsurilor instabile la TSI și rata ridicată a răspunsurilor durabile la HCT contribuie la dezbaterea în evoluție cu privire la faptul dacă HCT de la orice donator compatibil (înrudit sau neînrudit) este de preferat față de TSI ca terapie inițială pentru pacienții pediatrici cu AA dovedită. Cel mai bun răspuns la această întrebare este, în mod clar, un studiu clinic randomizat, deși o astfel de întreprindere ar necesita un angajament pe termen lung pentru o creștere fezabilă a numărului de pacienți și este posibil să reușească doar prin intermediul unor consorții precum NAPAAC. În cele din urmă, dezvoltarea biomarkerilor este absolut necesară pentru a determina cu mai multă acuratețe gradul de restricție clonală (și, prin urmare, riscul de progresie clonală) și/sau potențialul continuu de atac imunologic (și, prin urmare, recidiva post-IST) pentru a ajuta la determinarea dacă IST sau HCT ar trebui să fie oferite ca terapie inițială. În mod clar, în studiile în care clonalitatea restrânsă este evidentă prin analiză genomică sau citogenetică, se observă rezultate mai slabe la TSI, ceea ce indică faptul că, cu ajutorul unor tehnici mai sensibile orientate spre evaluarea rezervei de celule stem, ar trebui să se ia decizii terapeutice mai bine informate.9 Din nou, este probabil ca numai prin eforturile coordonate ale consorțiilor să se acumuleze suficiente eșantioane de biomarker pentru a începe să se răspundă la această nevoie nesatisfăcută.

Un factor determinant clar al rezultatului clinic, indiferent de terapia aleasă, este certitudinea cu care se face diagnosticul. Din ce în ce mai mult, se apreciază că sindroame constituționale oculte de insuficiență medulară osoasă pot sta la baza a ceea ce se crede a fi o prezentare de AA idiopatică, cu implicații semnificative pentru managementul pacienților. Prin intermediul tehnicilor din ce în ce mai ușor disponibile pentru evaluarea lungimii telomerilor10 și a secvențierii de generație următoare pentru evaluarea leziunilor germinale subiacente11 , este probabilă reclasificarea multor cazuri de AA, atât în timpul analizei prospective a cazurilor noi, cât și retrospectiv, din eșantioanele de diagnostic din arhive, ceea ce va informa și mai mult viitorii algoritmi de tratament. Pe măsură ce o mai mare apreciere clinică a importanței diagnosticului sigur a fost însoțită de o mai mare capacitate tehnică de diagnosticare, recomandările de consens încorporează din ce în ce mai mult evaluarea sindroamelor constituționale prin testarea fragilității cromozomiale la toți pacienții cu AA care se prezintă la o vârstă mai mică de 50 de ani. Este probabil ca evaluarea lungimii telomerilor să fie adăugată în viitorul apropiat la panoul de lucru de rutină.4 Reflectând aceste orientări, Rogers et al. descriu că, în timp ce evaluarea fragilității cromozomiale a fost efectuată la majoritatea copiilor, evaluarea lungimii telomerilor a fost efectuată la diagnostic doar la o treime dintre ei.

Registrele sunt instrumente cruciale în eforturile de îmbunătățire a rezultatelor pentru pacienții cu boli rare și familiile acestora. Ele servesc ca mijloc de punere în comun a datelor rare într-un format standardizat pentru a obține dimensiuni semnificative ale eșantioanelor pentru analize ulterioare și permit compararea cu cohorte istorice sau internaționale, facilitează colaborarea, generează ipoteze pentru testări viitoare și oferă un cadru pentru colectarea de eșantioane adnotate și cercetare translațională. În plus, participarea la raportarea registrelor contribuie la realizarea unei prelucrări consecvente și complete a cazurilor noi și oferă un mijloc de formulare și distribuire a oportunităților educaționale, inclusiv a discuțiilor multidisciplinare, care sunt atât de des necesare în gestionarea afecțiunilor rare. Registrele permit identificarea pacienților, informarea evaluărilor epidemiologice și a domeniilor de necesitate și pot contribui la alocarea de resurse limitate. Registrele pot facilita evaluările de fezabilitate și planificarea studiilor clinice. Importanța registrelor axate în special pe AA se reflectă în numărul tot mai mare de publicații care descriu date naționale privind rezultatele în AA14122. În această ediție a revistei Haematologica, Rogers et al. au adus o contribuție importantă la acest fond de date, informând abordările diagnostice și terapeutice optime și, la fel de important, evidențiind oportunitățile de cercetare și discuții ulterioare în AA pediatrică.

Notele de subsol

  • FinanțareLF este susținută de o bursă de grad superior în insuficiența măduvei osoase de la Maddie Riewoldt’s Vision.
  1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Terapia imunosupresoare pentru anemia aplastică pediatrică: un studiu al North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
  3. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnosticul și tratamentul anemiei aplastice dobândite pediatrice (AAA): un studiu inițial al Consorțiului nord-american de anemie aplastică pediatrică (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
  4. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Anemia aplastică severă: un studiu prospectiv al efectului transplantului precoce de măduvă asupra mortalității acute. Sânge. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
  5. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Orientări pentru diagnosticul și managementul anemiei aplastice la adulți. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
  6. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
  7. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. Tratamentul de primă linie pentru anemia aplastică severă la copii: transplantul de măduvă osoasă de la un donator de familie compatibil versus terapia imunosupresoare. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
  8. Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia. Sânge. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
  10. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag adăugat la imunosupresia standard pentru anemia aplastică. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
  11. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
  12. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Compararea metodelor de măsurare a lungimii telomerilor. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
  13. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Îmbunătățirea preciziei diagnosticului, a îngrijirii și a definițiilor de sindrom folosind secvențierea cuprinzătoare de generație următoare pentru sindroamele moștenite de insuficiență a măduvei osoase. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
  15. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastic anemia in the elderly: a nationwide survey on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
  16. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Incidența și rezultatul anemiei aplastice dobândite: date din lumea reală de la pacienții diagnosticați în Suedia în perioada 2000-2011. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
  17. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Modele actuale de tratament al anemiei aplastice în China: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar

.