Neuronal Antibodies and Associated Syndromes

Abstract

Introducere. Multiple afecțiuni bine recunoscute, cum ar fi sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS) și miastenia gravis (MG), au fost asociate cu anticorpi neuronali. Materiale și metode. S-a efectuat o căutare utilizând Embase, PubMed și CINAHL. O căutare inițială a fiecărei baze de date a fost efectuată utilizând cuvinte-cheie și termeni legați de scopul prezentei analize. Articole suplimentare au fost obținute prin examinarea listelor de referințe și a citatelor din înregistrările selectate. Rezultate. Studiile identificate prin procesul de căutare au folosit diferite modele și metode pentru a explora anticorpii neuronali și sindroamele asociate. Studiile anterioare au arătat că tulburările neurologice și psihiatrice pot fi mediate și influențate de diverși anticorpi. Identificarea autoanticorpilor poate contribui la diagnosticarea exactă a afecțiunilor și la începerea unui tratament precoce. Discuții. O trecere în revistă a studiilor selectate identificate în literatura de specialitate a implicat faptul că anticorpii antineuronali clasici, cum ar fi anti-Ri și anti-Hu, joacă un rol în dezvoltarea bolilor neurologice. Studii mai recente au indicat faptul că alți anticorpi noi acționează asupra antigenelor de la suprafața celulelor neuronale pentru a contribui la dezvoltarea tulburărilor neurologice. Concluzii. Cercetările existente oferă dovezi care relevă un spectru de anticorpi legați de dezvoltarea și progresia bolilor neurologice. Cu toate acestea, ar trebui efectuate teste și studii suplimentare privind anticorpii pentru a valida relația dintre afecțiuni și anticorpi.

1. Introducere

Studii experimentale și pe animale riguroase au arătat că afecțiunile, cum ar fi encefalita limbică autoimună și sindromul persoanei rigide, sunt mediate și influențate de anticorpi . În cele mai multe cazuri, acești anticorpi sunt direcționați către canalele ionice și receptorii membranari critici care afectează transmiterea în joncțiunile neuromusculare . Acești anticorpi se leagă de epitopi extracelulari și provoacă disfuncții neurologice , iar cercetătorii au raportat că diferiți anticorpi afectează bunăstarea pacienților cu sindroame neurologice. Acești anticorpi vizează mai degrabă proteinele intracelulare decât agenții patogeni și pot duce la dezvoltarea bolii ; în plus, acești anticorpi pot contribui la progresia bolii prin faptul că provoacă disfuncții sinaptice . Se crede pe scară largă că citotoxicitatea celulelor T explică pierderea semnificativă de celule neuronale la pacienți . În plus, celulele T pot facilita producerea enzimei acid glutamic decarboxilază (GAD) , care poate fi țintită de autoanticorpi la pacienții cu boli autoimune . Se pare că acest proces critic contribuie la dezvoltarea diferitelor sindroame neurologice. Acest studiu a urmărit să examineze modul în care anticorpii neuronali contribuie la dezvoltarea și progresia diferitelor afecțiuni clinice.

2. Materiale și metode

Acest studiu sistematic a avut ca scop examinarea sindroamelor legate de anticorpii neuronali. Acest studiu a implicat efectuarea unei căutări extinse și sistematice în literatura de specialitate pentru a localiza articole și studii care au examinat anticorpii neuronali și sindroamele asociate. În plus, căutarea s-a concentrat pe identificarea studiilor care oferă informații cu privire la mecanismul care stă la baza dezvoltării acestor afecțiuni. Căutarea sistematică a literaturii de specialitate a fost efectuată în 2018, iar obiectivul principal a fost de a identifica și de a analiza articolele revizuite de colegi care au legătură cu subiectul studiului. Bazele de date Embase, PubMed și CINAHL au fost căutate pentru a identifica sursele de date relevante. În fiecare bază de date, căutarea inițială a fost efectuată utilizând cuvinte-cheie precise și termeni legați de scopul și obiectivele prezentei analize, inclusiv anticorpi neuronali, sindroame asociate și neurologice, neuroimunologie, boli și fiziopatologie. În total, în urma căutării au fost identificate 122 de studii. După eliminarea cu succes a duplicatelor din lista inițială, au fost alese 85 de înregistrări care au fost supuse unui screening pentru a se stabili dacă sunt adecvate și relevante pentru studiul actual. La finalul procesului de screening, 20 de articole au îndeplinit criteriile de includere. Aceste studii recenzate de colegi au fost utilizate ca bază pentru investigația actuală. Pentru studiile incluse pentru investigarea autoanticorpilor asociați cu tulburările neurologice, a se vedea tabelul 1, pentru studiile care investighează anticorpii asociați cu tulburările psihiatrice, a se vedea tabelul 2, pentru un rezumat al țintelor autoanticorpilor și al bolilor asociate, a se vedea tabelul 3, iar pentru diagrama de flux PRISMA, a se vedea figura 1.

Figura 1

3. Rezultate

Neuroimunologia este un domeniu relevant și în evoluție rapidă. Schimbările mărturisite în acest domeniu particular sunt atribuite în primul rând descoperirii de noi sindroame și anticorpi. Sindroamele neurologice sunt proeminente și prevalente în literatura de neuroimunologie . În plus, rolul semnificativ al proceselor mediate de autoanticorpi în dezvoltarea acestor sindroame a atras atenția atât a cercetătorilor, cât și a practicienilor din întreaga lume . Scopul principal al acestei cercetări a fost de a înțelege spectrul de anticorpi care contribuie la dezvoltarea sindroamelor neurologice și de a dezvolta o abordare fenomenologică pentru clasificarea, diagnosticarea și gestionarea acestor boli . Majoritatea tulburărilor sunt clasificate ca fiind afecțiuni rare, dar dovezile de cercetare arată că acestea pot reprezenta o povară semnificativă pentru indivizi și pentru sectorul sănătății . Anticorpii pot fi detectați prin metoda imunofluorescenței indirecte , care este destul de complexă, deoarece caracterizează autoanticorpii nu numai ca fiind negativi sau pozitivi, ci și pe o scară de pozitivitate, inclusiv „semipozitivi” sau „slab pozitivi”. Cu toate acestea, există un consens în rândul cercetătorilor că recunoașterea, diagnosticarea și gestionarea timpurie a acestor tulburări sunt esențiale pentru o recuperare adecvată , protejarea pacienților de efectele adverse și reducerea timpului de tratament medical. Intervenția și terapia rapidă sunt necesare pentru gestionarea eficientă a tulburărilor .

3.1. Tulburări neurologice și autoanticorpii

Studiile analizate în această lucrare au examinat diferite sindroame neurologice care au fost legate de anticorpii neuronali. Una dintre afecțiunile prezentate în aceste studii este encefalita limbică autoimună. Encefalita limbică este o afecțiune care cuprinde un spectru larg de complicații care se manifestă de obicei prin crize epileptice, simptome neuropsihice și deficit de memorie . În mod tradițional, encefalita limbică autoimună a fost legată de anticorpii paraneoplazici clasici îndreptați împotriva proteinelor neuronale intracelulare; astfel de anticorpi includ anticorpul nuclear antineuronal de tip 1 (anti-Hu/ANNA-1), ANNA-2, anticorpul citoplasmatic al celulelor Purkinje de tip 1 (PCA-1), receptorul delta/notch-like legat de factorul de creștere epidermică (DNER), amfifizina și proteina mediatoare a răspunsului la colapsină 5 (CRMP5) . Studii recente au raportat o gamă largă de noi autoanticorpi care pot contribui la dezvoltarea encefalitei limbice autoimune . Acești noi anticorpi sunt diferiți de anticorpii clasici, deoarece sunt de obicei direcționați împotriva antigenelor de la suprafața celulelor neuronale și includ anticorpi împotriva receptorilor de glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA), a receptorilor de acid γ-aminobutiric (GABA) și a proteinei asociate canalelor de potasiu asociate canalului de potasiu bogat în leucină gliom inactivat 1 (LGI1) .

Encefalita anti-receptor NMDAR (NMDAR) este un alt sindrom neurologic major legat de anticorpii neuronali. Encefalita NMDAR este considerată o tulburare autoimună encefalopatică inflamatorie asociată cu autoanticorpi specifici care vizează receptorii de glutamat NMDA . Această boală este în prezent subdiagnosticată din cauza cercetărilor relativ limitate dedicate acestei afecțiuni . Cu toate acestea, detectarea autoanticorpilor anti-receptor de glutamat (tip NMDA) la pacienți este un criteriu principal utilizat în diagnosticul encefalitei anti-NMDAR . Există mai multe subtipuri ale acestei boli cu simptome variate, inclusiv convulsii, dezorientare, deficite de memorie și halucinații , care pot afecta negativ sănătatea și bunăstarea pacienților.

Cercetarea recentă a arătat că degenerescența cerebeloasă este o țintă majoră a autoimunității în sistemul nervos central (SNC) și poate avea un debut fie insidios, fie subacut. În unele cazuri, degenerescența cerebeloasă este asociată cu simptome neurologice tranzitorii legate de degenerescența spinocerebeloasă. Diagnosticul acestei afecțiuni presupune efectuarea de teste pentru a identifica autoanticorpii împotriva unor ținte, cum ar fi gliadina, GAD și TG6 . În plus, degenerescența cerebeloasă a fost legată de anticorpii antineuronali legați de atrofia corticală cerebeloasă, cum ar fi anticorpii împotriva receptorului metabotropic de glutamat 1 (mGluR1). Identificarea autoanticorpilor oferă căi de gestionare a factorilor declanșatori, cum ar fi glutenul și neoplasmele, care contribuie la degenerescența cerebeloasă.

Neuropatia este o afecțiune caracterizată de nervi afectați. Semnele de neuropatie includ amorțeală și slăbiciune la nivelul mâinilor și picioarelor. Cercetările au evidențiat anticorpi serici împotriva antigenelor neuronale în probele obținute de la pacienți cu neuropatie de diferite tipuri, inclusiv neuropatii paraneoplazice, gammopatie monoclonală și polineuropatii inflamatorii. Acești autoanticorpi comuni, inclusiv anticorpii anti-MAG, anticorpii anti-GM1 ganglioside și anticorpii împotriva antigenelor nucleare neuronale Hu, au fost asociați cu neuropatii, cum ar fi neuropatia ataxică senzorială (SAN), neuropatia axonală motorie acută (AMAN) și neuropatia ataxică cronică (CANOMAD) . Corelația dintre neuropatie și anticorpii de mai sus sugerează o posibilă cale de înțelegere a patogenezei fiecărei afecțiuni. În plus, aceste constatări au implicații terapeutice, deoarece acești autoanticorpi ar putea fi țintiți pentru a ajuta la gestionarea neuropatiei .

Alți cercetători s-au concentrat asupra autoanticorpilor legați de apariția și progresia retinopatiei. Degenerarea retinei se manifestă ca o pierdere bruscă sau treptată a vederii și o electroretinografie (ERG) anormală, potențial cauzată de direcționarea proteinelor retiniene de către autoanticorpi . Sunt disponibile informații limitate în ceea ce privește specificitatea autoanticorpilor care duc la degradarea retinei . Cu toate acestea, cercetările indică faptul că, la pacienții cu cancer, retinopatia poate fi asociată cu tumora prin autoanticorpi induși de tumoră; de exemplu, astfel de autoanticorpi în melanom conduc la retinopatie asociată melanomului (MAR) și, în alte forme de cancer, la retinopatie asociată cancerului (CAR) .

Sindromul persoanei rigide este o altă boală neurologică rară investigată în articolele selectate. Această afecțiune are origini atât neparaneoplazice, cât și paraneoplazice și se manifestă la pacienți prin rigiditate musculară progresivă severă la nivelul extremităților inferioare și al coloanei vertebrale . În cazurile paraneoplazice, această afecțiune este legată de anticorpii împotriva amfifizinei. În cazurile neparaneoplazice, această afecțiune a fost asociată cu anticorpi împotriva GAD, dar cazurile de sindrom al persoanei rigide asociate cu GAD sunt mai frecvente decât cazurile paraneoplazice . Cu toate acestea, în special, anticorpii anti-GAD nu sunt considerați ca fiind markeri specifici și definitivi ai sindromului persoanei rigide, deoarece sunt prezenți în alte boli neuronale și complicații, cum ar fi diabetul zaharat de tip I . Medicii trebuie să evalueze cu atenție pacienții pentru a diagnostica diferențiat sindromul de persoană rigidă paraneoplazic sau neparaneoplazic.

Câțiva cercetători au raportat că autoanticorpii pot fi, de asemenea, implicați în dezvoltarea dermatomiozitei. De exemplu, anticorpii anti-Mi-2 și anticorpii anti-SRP au fost găsiți la pacienții recent diagnosticați cu dermatomiozită . Alți autoanticorpi asociați cu această afecțiune includ anticorpi împotriva proteinei matricei nucleare 2 (NXP2), a histidil-ARNt sintetazei (Jo1), a treonil-ARNt sintetazei (PL7), a alanil-ARNt sintetazei (PL12) și a izoleucil-ARNt sintetazei (OJ) . Detectarea acestor autoanticorpi în probele de ser de la pacienți indică un posibil rol patogenic al acestora în dezvoltarea dermatomiozitei . Mai mult, aceste informații pot contribui la dezvoltarea de protocoale pentru diagnosticul și tratamentul dermatomiozitei .

Un alt grup de afecțiuni care a fost studiat este reprezentat de tulburările neurologice paraneoplazice (PND) , care afectează atât sistemul nervos periferic, cât și cel central și sunt direct legate de dezvoltarea tumorilor . Simptomele PND includ inflamarea creierului, slăbiciune a mâinilor și picioarelor, amorțeală progresivă și mioclonii . Cercetările sugerează că PND nu sunt cauzate direct de umflarea tumorii ; în schimb, celulele canceroase exprimă adesea antigeni care pot induce formarea de anticorpi specifici asociați cu sindromul neurologic paraneoplazic (PNS). În cele mai multe cazuri, anticorpii onconeurali găsiți la pacienții cu PNS sunt direcționați împotriva diferitelor antigene neuronale, cum ar fi SRY-box 1 (SOX1), Ma2/Ta, PCA-2, CV2 și antigenul paraneoplazic MA1 (PNMA1) . Detectarea anticorpilor antineuronali este considerată suficientă pentru diagnosticul de PNS . Detectarea timpurie a acestor anticorpi poate ajuta îngrijitorii să recunoască PNS în stadii incipiente și să dezvolte planuri care ar putea ajuta la gestionarea impactului său asupra sănătății și bunăstării pacientului .

Boala celiacă (DC) este o altă afecțiune care a fost legată de anticorpii neuronali. Această tulburare autoimună este adesea declanșată de ingestia de gluten și poate afecta o gamă largă de organe și țesuturi, inclusiv mușchii, sistemul nervos, articulațiile și pielea. Natura multisistemică a CD a fost legată de locațiile diverse ale antigenelor asociate . Autoantigenele primare ale CD sunt transglutaminaza tisulară de tip 2 (TG2), TG3 și TG6. În unele cazuri, pacienții cu CD pot suferi, de asemenea, de complicații neurologice, cum ar fi demența, migrenele și scleroza multiplă. Mai mult, aproximativ 8 la sută dintre pacienții cu CD pot dezvolta autoanticorpi neurologici . Datele indică faptul că CD afectează mai puțini pacienți decât alte complicații neurologice, cum ar fi encefalita limbică autoimună .

Opsoclonus-mioclonus, sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS), miastenia gravis (MG) și neuromiotonia (NMT) sunt, de asemenea, asociate cu anticorpi neuronali. Opsoclonus-mioclonus apare din cauza afectării cerebelului și este legat de expresia TG2, TG3 și TG6 . În schimb, LEMS este cauzată de întreruperea impulsurilor nervoase în joncțiunile neuromusculare, în timp ce MG este legată de alterarea receptorilor de acetilcolină . În cele din urmă, NMT apare atunci când funcția fibrelor musculare este compromisă din cauza anticorpilor legați de inflamație. Deși rare, aceste tulburări pot îngreuna viața normală a pacienților.

3.2. Tulburări psihiatrice și autoanticorpi

Cercetarea acumulată sugerează că autoanticorpii și receptorii care se găsesc pe suprafața neuronilor pot afecta dezvoltarea afecțiunilor psihiatrice . În plus, studii recente au sugerat că autoanticorpii sunt utili pentru recunoașterea simptomelor acestor boli și sugerează noi oportunități pentru dezvoltarea de strategii de tratament . Studiile de analiză genetică au dezvăluit o gamă largă de variante genetice care afectează riscul și evoluția bolilor psihiatrice, cum ar fi disfuncțiile cognitive și afective, encefalopatia Hashimoto și schizofrenia .

Investigațiile și analizele genomice recente au sugerat că autoanticorpii și receptorii, cum ar fi subunitatea alfa 1C a canalului de calciu voltaj-gatat (CACNA1C) și subunitatea auxiliară beta 2 a canalului de calciu voltaj-gatat (CACNB2), se numără printre principalii factori de risc pentru tulburările psihotice, tulburarea depresivă majoră (MDD), tulburarea de spectru autist (ASD), tulburarea de deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) și tulburarea obsesiv-compulsivă (OCD) . În alte studii, s-a demonstrat că variantele genetice în locațiile antigenului leucocitar uman (HLA) cresc riscul de boli autoimune, cum ar fi MDD și ADD. Deficiența în gena HLA complement component 4B (C4B) a fost asociată cu riscul de dislexie, ADHD și TSA . Concluzii similare au fost raportate pentru HLA DRB1, care a fost legat de riscul de TSA și schizofrenie . Aceste constatări sugerează că autoimunitatea și neuroinflamarea joacă un rol potențial în dezvoltarea și progresia diferitelor tipuri de afecțiuni psihiatrice.

Autoanticorpii legați de tulburările psihiatrice pot afecta procesele de neurodegenerare și neuroinflamare ; acești autoanticorpi vizează proteine, canale ionice și receptori care influențează dezvoltarea unor astfel de afecțiuni . În plus, acești anticorpi elimină sau suprimă răspunsurile autoimune legate de apariția și dezvoltarea tulburărilor psihiatrice.

4. Discuție

Revizuirea actuală relevă un spectru de anticorpi legați de dezvoltarea și progresia bolilor neurologice . Înțelegerea colectivă a asocierii dintre astfel de afecțiuni și anticorpii relevanți s-a extins în ultimii ani datorită progreselor în metodele și tehnologia de testare . Studiile au arătat că anticorpii antineuronali clasici, cum ar fi anti-Ri și anti-Hu, joacă un rol critic în dezvoltarea bolilor neurologice și în simptomele ulterioare experimentate de pacienți . Cercetările recente au indicat faptul că alți anticorpi noi acționează asupra antigenelor de la suprafața celulelor neuronale, contribuind astfel la dezvoltarea bolilor neurologice . Prin urmare, oamenii de știință susțin că identificarea anticorpilor, cum ar fi cei împotriva receptorilor de glutamat NMDA, este esențială pentru diagnosticarea bolilor neurologice . Identificarea cu succes a anticorpilor poate ajuta medicii să diagnosticheze tulburările autoimune și să inițieze un tratament în timp util.

Cercetarea existentă arată, de asemenea, că depistarea autoanticorpilor a evoluat pentru a deveni un instrument vital în diagnosticarea și gestionarea ulterioară a bolilor neurologice. Această metodă este rapidă și fiabilă și implică utilizarea sistemelor de imunofluorescență indirectă și a testului de imunofluorescență indirectă multiparametrică (IIFT) care implică substraturi de celule recombinante și mozaicuri de secțiuni de țesut pentru a asigura rezultate precise . Cu toate acestea, în unele cazuri, cercetătorii utilizează metode bazate pe imunoblot cu panouri de antigeni purificați pentru a confirma specificitatea anticorpilor . Aceste rezultate demonstrează în continuare legătura critică dintre bolile neurologice și anticorpii neuronali. În ceea ce privește fiabilitatea, lipsa de claritate a rezultatelor obținute prin metode de laborator reprezintă o problemă. De exemplu, imunofluorescența poate da rezultate pe o scară variabilă, inclusiv pozitivitate fără semnificație clinică semnificativă . În astfel de cazuri, poate fi necesară utilizarea unor teste diferite pentru a stabili prezența anumitor anticorpi.

Diverse abordări terapeutice au aplicat cunoștințele privind tulburările legate de autoanticorpi pentru a îmbunătăți bunăstarea pacienților. Cu toate acestea, succesul unor intervenții a fost limitat din cauza naturii complexe a acestor boli. Un spectru larg de terapii se concentrează pe semnificația autoimunității transmise de celulele T atunci când se gestionează boli dăunătoare, cum ar fi CD. Unele medicamente utilizate în gestionarea tulburărilor autoimune, cum ar fi interferonul-β, au fost dezvoltate pe baza înțelegerii rolului anticorpilor neuronali în apariția și progresia acestor afecțiuni . În special, distribuția și localizarea autoantigenilor pot afecta succesul abordărilor terapeutice. Observații recente au arătat că autoanticorpii care vizează antigene la nivel de suprafață par a fi mai sensibili la agenții terapeutici decât cei care vizează antigene intracelulare . Sunt necesare investigații suplimentare pentru a înțelege cum pot fi utilizați agenți specifici pentru a îmbunătăți bunăstarea pacienților care suferă de afecțiuni legate de anticorpi neuronali. În plus, practicienii ar trebui să examineze efectul fiecărei strategii implementate asupra stării de sănătate a pacienților lor.

5. Concluzie

Domeniul bolilor SNC mediate imunitar a atras atenția cercetătorilor în ultimii ani. Acest domeniu special nu este doar interesant, ci și provocator, deoarece necesită o cercetare intensă care să investigheze aceste afecțiuni sensibile la imunoterapie. Acest studiu a urmărit să examineze modul în care anticorpii neuronali contribuie la dezvoltarea și progresia diferitelor afecțiuni clinice. Această analiză arată că răspunsurile la imunoterapie la pacienții cu boli neurologice indică implicarea anticorpilor în dezvoltarea și progresia acestor boli. Cunoașterea acestor procese a fost utilizată ca bază pentru dezvoltarea de intervenții și medicamente care ar putea duce la rezultate optime pentru sănătate. Autoanticorpii sunt importanți și ar putea fi de mare folos în viitor. Ar trebui efectuate teste și studii suplimentare privind anticorpii pentru a valida legătura dintre afecțiuni și anticorpi și pentru a determina modul în care aceste conexiuni pot fi utilizate în scopuri de diagnosticare.

Listă de abrevieri

Conflicte de interese

Autorul declară că nu există conflicte de interese.

.