Partea întunecată a terapiei de chelatare cu Al(III): A New Computational Hope

Autor: Gabriele Dalla Torre este doctorand (ITN-EJD-TCCM) la UPV/EHU

Aluminiul este al treilea cel mai abundent element din scoarța terestră, după oxigen și siliciu. În consecință, în ultimul secol, intervenția umană a făcut ca aluminiul să fie atât de puternic biodisponibil încât C. Exley, unul dintre cei mai importanți cercetători în domeniul biochimiei Al(III), a declarat că trăim în „Epoca aluminiului „1

Cu toate acestea, în ciuda abundenței sale naturale, proprietățile chimice ale Al(III) au împiedicat prezența sa în ciclul biologic al organismelor vii; mai mult, există tot mai multe dovezi că aluminiul ar putea fi la originea unei varietăți de efecte toxice în sistemele biologice, cu riscuri semnificative pentru sănătatea umană.

De fapt, s-a demonstrat că Al(III) concurează eficient cu Mg(II) și inhibă activitățile enzimatice dependente de Mg(II), interferând cu utilizarea ATP. De asemenea, interferează cu activitățile enzimatice și cu secreția de neurotransmițători. Al(III) favorizează hiperfosforilarea neurofilamentelor normale și, astfel, promovează degenerarea neurofibrilară. Interacționează cu β-amiloizii, contribuind la formarea oligomerilor amiloizi și apoi a agregatelor proteice insolubile. Aceste ultime procese indică faptul că ionul metalic este neurotoxic și a fost asociat cu bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer 2

În acest context destul de controversat, scopul terapiei prin chelatare este eliminarea ionului metalic toxic din corpul uman sau atenuarea toxicității sale prin transformarea acestuia în compuși mai puțin toxici.

O astfel de situație a determinat mai multe grupuri să își concentreze atenția și să depună eforturi în vederea identificării unor agenți chelați adecvați specifici aluminiului. Principalele provocări în acest sens decurg din faptul că toți chelatorii dezvoltați până în prezent nu prezintă specificitate doar pentru aluminiu, ci și pentru alți cationi fundamentali din punct de vedere biologic, cum ar fi Mg(II), Zn(II) și, mai ales, Fe(III). Această situație conduce în mod clar la un grad de toxicitate pentru acești agenți chelatori, care depinde de afinitatea lor față de metale, condiție subliniată de utilizarea medicală a EDTA (acid etilendiaminotetraacetic), unul dintre cei mai puternici chelatori de metale3

În plus, datorită proprietăților specifice ale ionului, sistemele care conțin aluminiu sunt complexe de investigat din punct de vedere experimental, iar informațiile complete privind caracteristicile de legare a Al(III)-ligandului sau efectul diferiților substituenți față de modularea afinității de legare lipsesc încă.

Reflectând asupra acestor perspective obscure, ne întrebam:

Cum putem identifica o strategie nouă, potrivită, care să învingă partea întunecată a terapiei prin chelație cu Al(III) și să ofere astfel un viitor mai luminos pentru omenire?

Am simțit Forța și am primit răspunsul: este vorba de chimia computațională!

De fapt, în ultimele două decenii, îmbunătățirile hardware și tehnologice au ajuns la un asemenea nivel încât au schimbat perspectivele științelor teoretice, permițând simulări in silico foarte precise și fiabile în cadrul domeniilor biologiei, fizicii și chimiei. Acest lucru este valabil în special pentru acele metode teoretice bazate pe chimia cuantică (cum ar fi cele semiempirice, ab initio și teoria funcțională a densității); în prezent, este posibil să se efectueze în mod curent calcule cuantice la niveluri medii/înalte de teorie cu un timp de calcul acceptabil, crescând enorm calitatea rezultatelor și, în consecință, oferind informații foarte valoroase care nu pot fi întotdeauna deduse pe cale experimentală.

În funcție de aceste oportunități stimulative, am decis să investigăm, prin intermediul calculelor DFT de ultimă generație și al analizelor Bader’s Quantum Theory of Atoms In Molecules, două familii de agenți chelați (catecholi și acizi salicilici cu substituenți diferiți, Fig.1 și Fig.2) despre care se știe că prezintă o afinitate ridicată față de Al(III)4

Obiectivul a fost de a stabili o abordare teoretică care să se potrivească bine cu datele experimentale disponibile și apoi de a o aplica împotriva unor chelatori metalici promițători, pentru a caracteriza natura interacțiunii lor cu Al(III) și pentru a dezvălui efectul diferiților substituenți asupra modulației afinității de legare.

În mod specific, teoria cuantică a atomilor în molecule (QTAIM) a lui Bader calculează proprietățile unui sistem având în vedere funcția de undă a acestuia; ea poate fi utilizată pentru a prezice natura interacțiunilor care apar în cadrul sistemului, adică dacă acestea sunt ionice/electrostatice sau covalente. În cazul nostru, am fost interesați de natura interacțiunilor Al-O (Fig.1).

Rezultatele pe care le-am obținut în urma analizei QTIAM au fost surprinzătoare: deși ne așteptam la interacțiuni ionice puternice între aluminiu și liganzi, datorită faptului că Al(III) este un cation încărcat plus trei, am constatat că există un mic grad de covalență în aceste interacțiuni, prezent în ambele familii de chelatori.

În plus, și mai interesant, am constatat că acest grad de covalență este modulat de efectul opus al substituenților; într-adevăr, s-a constatat că grupurile donatoare de electroni (EDG), cum ar fi CH3 și OCH3, cresc acest grad de covalență, în timp ce grupurile retragătoare de electroni (EWG), cum ar fi NO2, reduc caracterul covalent al interacțiunilor.

Aceste constatări au fost confirmate de analiza indicilor de Delocalizare (D.I., Fig.2), care măsoară numărul mediu de perechi de electroni delocalizați (partajați) între doi atomi.

Când Indicii de Delocalizare Al-O sunt comparați cu energiile de legătură DFT calculate anterior (ΔG), putem observa că există o corelație liniară clară între cele două cantități (Fig2): EDG-urile cresc indicii de delocalizare ai complexului și, în același mod, cresc afinitatea de legare a sistemului aluminiu-chelator. Invers, EWG-urile scad atât indicii de delocalizare cât și afinitatea de legare a complexului.

Potem interpreta aceste rezultate interesante după cum urmează: Grupurile donatoare de electroni, prin „împingerea” electronilor prin inelul aromatic, cresc caracterul covalent al interacțiunii Al-O, ceea ce se traduce prin afinități de legătură mai puternice. Pe de altă parte, Grupurile Retrăgătoare de Electroni, prin „prinderea” electronilor din inelul aromatic al moleculelor, scad caracterul covalent al interacțiunii Al-O, ceea ce duce la afinități de legare mai mici.

În concluzie, lucrarea noastră ne-a permis să caracterizăm natura interacțiunii Al-ligand și rolul diferiților substituenți asupra modulării afinității de legare. Acesta este un exemplu clar al modului în care abordările computaționale de ultimă generație permit obținerea unor informații valoroase care pot spori cunoștințele în cadrul acelor puncte întunecate în care procedurile experimentale eșuează.

În prezent, protocolul nostru teoretic validat urmează să fie aplicat la alți agenți chelați Al(III) importanți, cum ar fi EDTA și HPC (Fig.1).

Simțim că vom putea oferi un ajutor puternic în vederea identificării și punerii la punct a unor noi chelatori Al(III) puternici, care ar învinge odată pentru totdeauna tirania crudă a aluminiului.

.